JPH068303B2 - メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents
メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合
物、その薬学的に許容し得る塩および容易に加水分解さ
れ得るエステル、前記新規化合物の製法、新規化合物含
有薬剤組成物、組成物の投与量単位、並びに前記組成物
および投与量単位を用いての患者の治療方法に関する。
物、その薬学的に許容し得る塩および容易に加水分解さ
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本発明の化合物は、一般式: [式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
−C4アルコシキ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
ナフチルまたはベンジルであり;R2は、水素、C1−C8ア
ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
R1が非置換n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシ
ルであれば、R2は水素ではない。] で示される。
り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
−C4アルコシキ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
ナフチルまたはベンジルであり;R2は、水素、C1−C8ア
ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
R1が非置換n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシ
ルであれば、R2は水素ではない。] で示される。
とりわけ、R1は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチル
またはハロゲンで置換した直鎖または分枝状C3−C6アル
キル、フェニルまたはベンジル、R2は水素、直鎖または
分枝状C1−C4アルキルまたはベンジル;好ましくは、R1
はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、
2,2,2−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、
並びにR2は水素、メチルまたはエチルである。
またはハロゲンで置換した直鎖または分枝状C3−C6アル
キル、フェニルまたはベンジル、R2は水素、直鎖または
分枝状C1−C4アルキルまたはベンジル;好ましくは、R1
はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、
2,2,2−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、
並びにR2は水素、メチルまたはエチルである。
前記のように、本発明は、一般式(I)で示される化合物
(四塩基性酸であり、それ故、塩基と一、二、三および
四塩基性塩を形成する)の塩にも関する。薬学的に許容
し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例としては、ア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンと
の塩、例えば低級アルキルアミン(例えばトリエチルア
ミン)、低級アルカノールアミン(例えばジエタノール
アミンまたはトリエタノールアミン)、プロカイン、シ
クロアルキルアミン(例えばジシクロヘキシルアミ
ン)、ベンジルアミン(例えばN−メチルベンジルアミ
ン、N−エチルベンジルアミン、N−ベンジル−β−フ
ェネチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ンまたはジベンジルアミン)および複素環式アミン(例
えばモルホリン、N−エチルピペリジン)などとの塩が
挙げられる。
(四塩基性酸であり、それ故、塩基と一、二、三および
四塩基性塩を形成する)の塩にも関する。薬学的に許容
し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例としては、ア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンと
の塩、例えば低級アルキルアミン(例えばトリエチルア
ミン)、低級アルカノールアミン(例えばジエタノール
アミンまたはトリエタノールアミン)、プロカイン、シ
クロアルキルアミン(例えばジシクロヘキシルアミ
ン)、ベンジルアミン(例えばN−メチルベンジルアミ
ン、N−エチルベンジルアミン、N−ベンジル−β−フ
ェネチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ンまたはジベンジルアミン)および複素環式アミン(例
えばモルホリン、N−エチルピペリジン)などとの塩が
挙げられる。
化合物(I)は四塩基性酸であるので、モノ、ジ、トリま
たはテトラエステルを形成し得る。本発明のエステル
は、インビボで容易に加水分解され得るC1−C4アルキル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびアセ
トキシメチルエステルである。
たはテトラエステルを形成し得る。本発明のエステル
は、インビボで容易に加水分解され得るC1−C4アルキル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびアセ
トキシメチルエステルである。
通常の骨は、一定の無機質平衡を維持するネット効果(n
et effect)を伴い、常にカルシウムの吸収(resorption)
および再沈着(redeposition)を行っている生きた組織で
ある。この二重の機構は、通例「骨交替」と呼ばれる。
通常の生長骨において、無機質沈着は無機質吸収を上回
るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈着を上回り、
例えば高カルシウム血症(例えば悪性または原発性上皮
小体機能亢進症による)またはオステオポローシスを起
こす。異常な部分および量でカルシウムが沈着し、他の
病態、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム
性動脈硬化症およびパジェット病(骨吸収が異常に高く
なった後、異常にカルシウムが沈着することを特徴とす
る)を誘発することもある。
et effect)を伴い、常にカルシウムの吸収(resorption)
および再沈着(redeposition)を行っている生きた組織で
ある。この二重の機構は、通例「骨交替」と呼ばれる。
通常の生長骨において、無機質沈着は無機質吸収を上回
るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈着を上回り、
例えば高カルシウム血症(例えば悪性または原発性上皮
小体機能亢進症による)またはオステオポローシスを起
こす。異常な部分および量でカルシウムが沈着し、他の
病態、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム
性動脈硬化症およびパジェット病(骨吸収が異常に高く
なった後、異常にカルシウムが沈着することを特徴とす
る)を誘発することもある。
カルシウムと共に錯体を形成する化合物を用いて、カル
シウムの沈着および/または吸収が関与する他の分野に
おける研究、例えば硬水中で使用する洗剤の開発、また
は酸分解によるカルシウム吸収または歯石としてのカル
シウム沈着に対する保護を供給する練り歯磨の開発が行
なわれてきた。このような錯体形成化合物の例として
は、ある種のビスホスホネートがある。このような化合
物が、結晶の成長を阻害し得るだけでなく、すでに形成
された結晶の溶解を遅らせ得ることは、長年知られてい
る。
シウムの沈着および/または吸収が関与する他の分野に
おける研究、例えば硬水中で使用する洗剤の開発、また
は酸分解によるカルシウム吸収または歯石としてのカル
シウム沈着に対する保護を供給する練り歯磨の開発が行
なわれてきた。このような錯体形成化合物の例として
は、ある種のビスホスホネートがある。このような化合
物が、結晶の成長を阻害し得るだけでなく、すでに形成
された結晶の溶解を遅らせ得ることは、長年知られてい
る。
多くのビスホスホン酸が知られているにもかかわらず、
少数しか臨床的に使用されていない。例えば、1−ヒド
ロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(エチドロネ
ート);etidronateは、この種の唯一の市販化合物であ
る。これはあまり活性が高くなく、骨の鉱化を阻害する
用量と、骨吸収のより有用な阻害に必要な用量とが接近
している。
少数しか臨床的に使用されていない。例えば、1−ヒド
ロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(エチドロネ
ート);etidronateは、この種の唯一の市販化合物であ
る。これはあまり活性が高くなく、骨の鉱化を阻害する
用量と、骨吸収のより有用な阻害に必要な用量とが接近
している。
ジクロロメチレンビスホスホン酸(クロドロネート);
clodronateは、骨鉱化に影響することなく骨吸収を阻害
することが示されているが、副作用を生じる。
clodronateは、骨鉱化に影響することなく骨吸収を阻害
することが示されているが、副作用を生じる。
3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ジホ
スホン酸(APD)は、前記の2種の化合物よりも単位重
量当たりの活性が高いが、望ましくない作用をも有す
る。
スホン酸(APD)は、前記の2種の化合物よりも単位重
量当たりの活性が高いが、望ましくない作用をも有す
る。
前記3種の化合物に共通の欠点は、経口吸収率が非常に
低い(約2〜6%)ことである。
低い(約2〜6%)ことである。
この目的に対して理想的な化合物は、選択的な化合物、
すなわち処置する病態に応じて、無機質平衡において吸
収または沈着のいずれか一方の機構にのみ影響する化合
物である。さらに、理想的な化合物は、経口投与による
吸収率が高く、副作用のないものであるべきである。
すなわち処置する病態に応じて、無機質平衡において吸
収または沈着のいずれか一方の機構にのみ影響する化合
物である。さらに、理想的な化合物は、経口投与による
吸収率が高く、副作用のないものであるべきである。
驚くべきことに、本発明の化合物が、これらの望ましい
性質を有することがわかった。系統的な活性を有するこ
とが知られている化合物と比較して、本発明の化合物は
高い選択性を示し、かつ経口吸収率が高く、毒性が低
い。
性質を有することがわかった。系統的な活性を有するこ
とが知られている化合物と比較して、本発明の化合物は
高い選択性を示し、かつ経口吸収率が高く、毒性が低
い。
骨吸収阻害活性を、以下のようにして測定した。雌ラッ
ト(140〜160g)を2日間飼育かごに入れ、尿を
集めた。試験化合物を2%重炭酸塩緩衝液に溶解し、1
6μmol/kgの用量で7日間毎日皮下投与した。毎日尿
を集め、尿中のヒドロキシプロリン含量(骨吸収の指標
となる;アール・エッチ・レイツマ(P.H.Reitsm
a)ら、カルシファイド・ティッシュ・インターナショ
ナル(Calcif.Tissue Int.)32、145〜157(1
980)参照)を、プロコプ(Prockop)およびウーデ
ンフリエント(Udenfriend)の方法によって測定した
(アナリティカル・バイオケミストリー(Anal.Bioche
m.)1、228〜239、1960)。骨吸収阻害を、
処置から7日後のヒドロキシプロリン排泄量の変化率%
として表した(各ラット自体を対照とした)。
ト(140〜160g)を2日間飼育かごに入れ、尿を
集めた。試験化合物を2%重炭酸塩緩衝液に溶解し、1
6μmol/kgの用量で7日間毎日皮下投与した。毎日尿
を集め、尿中のヒドロキシプロリン含量(骨吸収の指標
となる;アール・エッチ・レイツマ(P.H.Reitsm
a)ら、カルシファイド・ティッシュ・インターナショ
ナル(Calcif.Tissue Int.)32、145〜157(1
980)参照)を、プロコプ(Prockop)およびウーデ
ンフリエント(Udenfriend)の方法によって測定した
(アナリティカル・バイオケミストリー(Anal.Bioche
m.)1、228〜239、1960)。骨吸収阻害を、
処置から7日後のヒドロキシプロリン排泄量の変化率%
として表した(各ラット自体を対照とした)。
一般式(I)(n=0)示される4種の化合物と3種の比較化合
物を、用量16μmol/kg/日で5匹のラットの群に投
与して試験した結果を第1表に示す。
物を、用量16μmol/kg/日で5匹のラットの群に投
与して試験した結果を第1表に示す。
本発明の化合物は、一般式(II)で示されるジクロロメチ
ルエーテルから、以下の反応式に従って合成し得る。
ルエーテルから、以下の反応式に従って合成し得る。
Rは前記と同意義、およびAlkはC1−C6アルキルであ
る。
る。
一般式(II)で示されるいくつかのジクロロメチルエーテ
ルは知られている。未知のものも含めて、これらをヘミ
ッシュ・ベリヒテ(Chem.Ber.)94、548(196
1)またはルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ
(Recueil Des Travaux Chimiques Des Pay-Bas)9
0、556(1971)に記載されているように調製し
得る。
ルは知られている。未知のものも含めて、これらをヘミ
ッシュ・ベリヒテ(Chem.Ber.)94、548(196
1)またはルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ
(Recueil Des Travaux Chimiques Des Pay-Bas)9
0、556(1971)に記載されているように調製し
得る。
反応式に示すように、これらのジクロロメチルエーテル
を、直接にまたは中間体(III)を経てテトラアルキルエ
ステル(IV)に変換し得る。
を、直接にまたは中間体(III)を経てテトラアルキルエ
ステル(IV)に変換し得る。
一般式(III)および(IV)で示される中間体は未知であ
り、それ故本発明の一部である。
り、それ故本発明の一部である。
例えば沸騰塩酸を用いて、テトラアルキルエステルを分
解することにより、R2=Hである本発明の化合物が得ら
れる。
解することにより、R2=Hである本発明の化合物が得ら
れる。
ジャーナル・フュア・プラクティッシュ・ヘミー(Jou
r.f.prakt.Chemie)320、344(1978)に記載
の他の穏やかな方法によってテトラアルキルエステルを
分解してもよい。室温またはやや高温でブロモトリメチ
ルシランで処理することにより、テトラトリメチルシリ
ルエステルが得られ、これは水によって容易に分解され
て一般式(I)(R1=H)で示される遊離酸となる。
r.f.prakt.Chemie)320、344(1978)に記載
の他の穏やかな方法によってテトラアルキルエステルを
分解してもよい。室温またはやや高温でブロモトリメチ
ルシランで処理することにより、テトラトリメチルシリ
ルエステルが得られ、これは水によって容易に分解され
て一般式(I)(R1=H)で示される遊離酸となる。
R2がアルキルまたはアラルキル基である本発明の化合物
は、化合物(IV)のアルキル化、例えば水素化ナトリウム
で処理した後、ハロゲン化アルキルまたはアラルキルで
処理することによって合成し得る。この反応は、適当な
溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ
フラン中で行う。テトラアルキルエステルの分解によっ
て、R2がアルキルまたはアラルキルである本発明の化合
物が得られる。
は、化合物(IV)のアルキル化、例えば水素化ナトリウム
で処理した後、ハロゲン化アルキルまたはアラルキルで
処理することによって合成し得る。この反応は、適当な
溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ
フラン中で行う。テトラアルキルエステルの分解によっ
て、R2がアルキルまたはアラルキルである本発明の化合
物が得られる。
本発明の化合物は、前記のように、オステオポローシ
ス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテロー
ム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮小体機能亢進症
による高カルシウム血症、パジェット病、並びにカルシ
ウム平衡異常を伴う他の症状の処置に有用な薬剤組成物
に用いることが意図されている。
ス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテロー
ム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮小体機能亢進症
による高カルシウム血症、パジェット病、並びにカルシ
ウム平衡異常を伴う他の症状の処置に有用な薬剤組成物
に用いることが意図されている。
本発明の化合物を、例えば練り歯磨の成分として歯石の
防止に使用してもよい。
防止に使用してもよい。
一般式(I)で示される化合物(以下、活性成分と称す
る)の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、
投与方法および処置する動物によって様々である。例え
ば前記高カルシウム血症の哺乳動物を処置するのに適当
な化合物(I)の用量は、0.01〜25mg/kg体重、最
も好ましくは0.02〜10mg/kg体重、例えば0.0
5〜5mg/kg体重であり、1日に一回またはそれ以上投
与する。
る)の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、
投与方法および処置する動物によって様々である。例え
ば前記高カルシウム血症の哺乳動物を処置するのに適当
な化合物(I)の用量は、0.01〜25mg/kg体重、最
も好ましくは0.02〜10mg/kg体重、例えば0.0
5〜5mg/kg体重であり、1日に一回またはそれ以上投
与する。
例えば閉経期後のオステオポローシスの予防の場合、化
合物(I)の1日当たりの適当な用量は、0.01〜10m
g/kg体重、最も好ましくは0.02〜6mg/kg体重で
ある。
合物(I)の1日当たりの適当な用量は、0.01〜10m
g/kg体重、最も好ましくは0.02〜6mg/kg体重で
ある。
活性化合物をそのまま投与することが可能であるが、し
ばしば医薬製剤として用いることが好ましい。好ましく
は、活性成分は医薬製剤の0.1〜99.9重量%を占
める。好ましくは、製剤の投与量単位は活性成分1mg〜
1gを含む。外用には、好ましくは活性成分は製剤の1
〜2重量%を占めるが、10w/w%程度まで占めてもよ
い。
ばしば医薬製剤として用いることが好ましい。好ましく
は、活性成分は医薬製剤の0.1〜99.9重量%を占
める。好ましくは、製剤の投与量単位は活性成分1mg〜
1gを含む。外用には、好ましくは活性成分は製剤の1
〜2重量%を占めるが、10w/w%程度まで占めてもよ
い。
「投与量単位」とは、単位量、すなわち患者に投与し得
る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性
成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤
希釈剤または担体との混合物として存在する物理的に安
定な単位投与量を意味する。
る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性
成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤
希釈剤または担体との混合物として存在する物理的に安
定な単位投与量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性
成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他
の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適
合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。
成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他
の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適
合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、経口投与、経腸投与、非経口(皮下、筋肉内
および静脈内を含む)投与または外用に適当な製剤を含
む。
および静脈内を含む)投与または外用に適当な製剤を含
む。
製剤は、投与量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を1種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を1種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活
性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の剤形;散剤もしくは顆
粒剤;水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは
懸濁剤;または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤とし
て存在し得る。活性成分は、丸薬、舐剤または泥膏剤の
形態であってよい。
性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の剤形;散剤もしくは顆
粒剤;水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは
懸濁剤;または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤とし
て存在し得る。活性成分は、丸薬、舐剤または泥膏剤の
形態であってよい。
経腸投与用製剤は、活性成分および担体(例えばカカオ
脂)を含有する坐剤、または浣腸であってよい。
脂)を含有する坐剤、または浣腸であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌
水性製剤(好ましくは、被投与体の血液と等張である)
を含有する。
水性製剤(好ましくは、被投与体の血液と等張である)
を含有する。
関節内投与に適当な製剤は、活性成分(微結晶形であっ
てよい)の無菌水性製剤、例えば微結晶水性懸濁剤であ
ってよい。活性成分を関節内投与するために、リポソー
ム製剤または生体内分解性ポリマー系を用いてもよい。
てよい)の無菌水性製剤、例えば微結晶水性懸濁剤であ
ってよい。活性成分を関節内投与するために、リポソー
ム製剤または生体内分解性ポリマー系を用いてもよい。
外用に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤(例えば
リニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤);
水中油型もしくは油中水型乳剤(例えばクリーム、軟膏
剤、練り歯磨を含む泥膏剤);または溶液剤もしくは懸
濁剤(例えばドロップ剤)含む。
リニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤);
水中油型もしくは油中水型乳剤(例えばクリーム、軟膏
剤、練り歯磨を含む泥膏剤);または溶液剤もしくは懸
濁剤(例えばドロップ剤)含む。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、1種またはそれ以
上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤
などを含有し得る。
上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤(抗酸化剤を含む)、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他
の治療活性化合物、例えばビタミンD2、ビタミンD3およ
びそれらのヒドロキシル化誘導体(例えば1α−ヒドロ
キシ−ビタミンD3、1α−ヒドロキシ−ビタミンD2、1
α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3、1α,25−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD2)、カルシトニン(ヒト、ブタ
またはサケ)、ミトラマイシン、フッ化ナトリウム、エ
ストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症剤(例えばア
セチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロシンおよび
チメガジン)をさらに含有し得る。
の治療活性化合物、例えばビタミンD2、ビタミンD3およ
びそれらのヒドロキシル化誘導体(例えば1α−ヒドロ
キシ−ビタミンD3、1α−ヒドロキシ−ビタミンD2、1
α,25−ジヒドロキシ−ビタミンD3、1α,25−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD2)、カルシトニン(ヒト、ブタ
またはサケ)、ミトラマイシン、フッ化ナトリウム、エ
ストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症剤(例えばア
セチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロシンおよび
チメガジン)をさらに含有し得る。
本発明によると、本発明の化合物を、前記のいずれか1
種の病態の患者に、1日の投与量(大人)0.7〜17
50mg、好ましくは1.5〜100mgで投与する。同様
に動物の処置の場合には、1日の投与量は0.01〜2
5mg/kg体重である。
種の病態の患者に、1日の投与量(大人)0.7〜17
50mg、好ましくは1.5〜100mgで投与する。同様
に動物の処置の場合には、1日の投与量は0.01〜2
5mg/kg体重である。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施
例は本発明を制限するものではない。(特に指定が無い
限り、NMRスペクトルは、内部標準にテトラメチルシ
ランを使用して記録した。) 実施例1 ジエチルα−クロロ−α−(n−ブトキシ)−メチルホ
スホネート ジクロロメチルブチルエーテル(13.5g)、亜リン
酸トリエチル(16.1ml)および無水塩化亜鉛(70
mg)の混合物を、1時間100℃に加熱した。減圧蒸留
によって、無色の油状物として標題化合物を得た。
例は本発明を制限するものではない。(特に指定が無い
限り、NMRスペクトルは、内部標準にテトラメチルシ
ランを使用して記録した。) 実施例1 ジエチルα−クロロ−α−(n−ブトキシ)−メチルホ
スホネート ジクロロメチルブチルエーテル(13.5g)、亜リン
酸トリエチル(16.1ml)および無水塩化亜鉛(70
mg)の混合物を、1時間100℃に加熱した。減圧蒸留
によって、無色の油状物として標題化合物を得た。
沸点93〜95℃(0.15mmHg)。
NMR(CDC3):δ=0.93(t、3H)、
1.37(t、6H)、1.3〜1.8(m、4H)、
3.4〜3.6(m、1H)、3.8〜4.1(m、1
H)、4.1〜4.5(m、4H)および5.65
(d、1H)ppm。
1.37(t、6H)、1.3〜1.8(m、4H)、
3.4〜3.6(m、1H)、3.8〜4.1(m、1
H)、4.1〜4.5(m、4H)および5.65
(d、1H)ppm。
実施例2 適当なジクロロメチルアルキルエーテルを用いたことを
除いては、実施例1に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
除いては、実施例1に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
ジエチルα−クロロ−α−(n−プロポキシ)−メチル
ホスホネート 沸点95〜100℃(0.75mmHg)。
ホスホネート 沸点95〜100℃(0.75mmHg)。
NMR(CDC3):δ=0.96(t、3H)、
1.37(t、6H)、1.65(m、2H)、3.4
〜3.7(m、1H)、3.8〜4.1(m、1H)、
4.1〜4.5(m、4H)および5.66(d、1
H)ppm。
1.37(t、6H)、1.65(m、2H)、3.4
〜3.7(m、1H)、3.8〜4.1(m、1H)、
4.1〜4.5(m、4H)および5.66(d、1
H)ppm。
ジエチルα−クロロ−α−(n−ペンチルオキシ)−メ
チルホスホネート 沸点108〜117℃(0.1mmHg)。
チルホスホネート 沸点108〜117℃(0.1mmHg)。
NMR(CDC3):δ=0.90(t、3H)、
1.37(t、6H)、1.3〜1.8(m、6H)、
3.4〜3.6(m、1H)、3.8〜4.1(m、1
H)、4.2〜4.5(m、4H)および5.66
(d、1H)ppm。
1.37(t、6H)、1.3〜1.8(m、6H)、
3.4〜3.6(m、1H)、3.8〜4.1(m、1
H)、4.2〜4.5(m、4H)および5.66
(d、1H)ppm。
ジエチルα−クロロ−α−(n−イソブトキシ)−メチ
ルホスホネート 沸点100℃(0.5mmHg)。
ルホスホネート 沸点100℃(0.5mmHg)。
NMR(CDC3):δ=0.95(d、6H)、
1.37(t、6H)、1.96(m、1H)、3.2
〜3.4(m、1H)、3.7〜3.9(m、1H)、
4.1〜4.5(m、4H)および5.65(d、1
H)ppm。
1.37(t、6H)、1.96(m、1H)、3.2
〜3.4(m、1H)、3.7〜3.9(m、1H)、
4.1〜4.5(m、4H)および5.65(d、1
H)ppm。
ジエチルα−クロロ−α−(n−デシルオキシ)−メチ
ルホスホネート 沸点171〜175℃(0.8mmHg)。
ルホスホネート 沸点171〜175℃(0.8mmHg)。
NMR(CDC3):δ=0.88(t、3H)、
1.27(bs、14H)、1.37(t、6H)、
1.6(m、2H)、3.4〜3.7(m、1H)、
3.8〜4.1(m、1H)、4.1〜4.5(m、4
H)および5.65(d、1H)ppm。
1.27(bs、14H)、1.37(t、6H)、
1.6(m、2H)、3.4〜3.7(m、1H)、
3.8〜4.1(m、1H)、4.1〜4.5(m、4
H)および5.65(d、1H)ppm。
実施例3 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ート 亜リン酸ジエチル(11.61ml)を、乾燥テトラヒド
ロフラン(65ml)中の55%水素化ナトリウム(3.
45g)懸濁液に、20℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに15分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、ジエチル
α−クロロ−α−(n−ブトキシ)−メチルホスホネー
ト(16.5g)を10分間にわたって加えた。混合物
を室温で1時間攪拌し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し、蒸
発させて残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出剤:エーテル−アセトン1:1)によって精製し
た。純粋な標題化合物が、無色の油状物として単離され
た。
ート 亜リン酸ジエチル(11.61ml)を、乾燥テトラヒド
ロフラン(65ml)中の55%水素化ナトリウム(3.
45g)懸濁液に、20℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに15分間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、ジエチル
α−クロロ−α−(n−ブトキシ)−メチルホスホネー
ト(16.5g)を10分間にわたって加えた。混合物
を室温で1時間攪拌し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し、蒸
発させて残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出剤:エーテル−アセトン1:1)によって精製し
た。純粋な標題化合物が、無色の油状物として単離され
た。
NMR(CDC3):δ=0.92(t、3H)、
1.35(t、12H)、1.2〜1.8(m、4
H)、3.75(t、2H)、3.91(t、1H)お
よび4.0〜4.4(m、8H)ppm。
1.35(t、12H)、1.2〜1.8(m、4
H)、3.75(t、2H)、3.91(t、1H)お
よび4.0〜4.4(m、8H)ppm。
実施例4 ジエチルα−クロロ−α−(n−ブトキシ)−メチルホ
スホネートの代わりに実施例2に記載の化合物を用いた
ことを除いては、実施例3に記載の方法に従って以下の
化合物を合成した。
スホネートの代わりに実施例2に記載の化合物を用いた
ことを除いては、実施例3に記載の方法に従って以下の
化合物を合成した。
テトラエチル(n−プロポキシメチレン)−ビスホスホ
ネート NMR(CDC3):δ=0.94(t、3H)、
1.36(t、12H)、1.65(m、2H)、3.
72(t、2H)、3.92(t、1H)および4.1
〜4.5(m、8H)ppm。
ネート NMR(CDC3):δ=0.94(t、3H)、
1.36(t、12H)、1.65(m、2H)、3.
72(t、2H)、3.92(t、1H)および4.1
〜4.5(m、8H)ppm。
テトラエチル(n−ペンチルオキシメチレン)−ビスホ
スホネート NMR(CDC3):δ=0.89(t、3H)、
1.35(t、12H)、1.2〜1.8(m、6
H)、3.73(t、2H)、3.90(t、1H)お
よび4.0〜4.4(m、8H)ppm。
スホネート NMR(CDC3):δ=0.89(t、3H)、
1.35(t、12H)、1.2〜1.8(m、6
H)、3.73(t、2H)、3.90(t、1H)お
よび4.0〜4.4(m、8H)ppm。
テトラエチル(イソブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ート NMR(CDC3):δ=0.93(d、6H)、
1.35(t、12H)、1.90(m、1H)、3.
53(d、2H)、3.90(t、1H)および4.0
〜4.4(m、8H)ppm。
ート NMR(CDC3):δ=0.93(d、6H)、
1.35(t、12H)、1.90(m、1H)、3.
53(d、2H)、3.90(t、1H)および4.0
〜4.4(m、8H)ppm。
テトラエチル(n−デシルオキシメチレン)−ビスホス
ホネート 微量分析:計算値: C:51.34 H:9.53 実測値: C:51.47 H:9.64 実施例5 (n−ブトキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリスベ
ンジルアミン塩 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ート(10.0g)および6N塩酸(60ml)の混合物
を一晩還流させた。得られた溶液を、減圧下に蒸発乾固
させた。無水エタノールと共に蒸発を繰り返すことによ
って、残留する塩酸を除去した。粗生成物を無水エタノ
ール(100ml)に再溶解し、攪拌しながらベンジルア
ミン(12.2ml)を加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
ホネート 微量分析:計算値: C:51.34 H:9.53 実測値: C:51.47 H:9.64 実施例5 (n−ブトキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリスベ
ンジルアミン塩 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ート(10.0g)および6N塩酸(60ml)の混合物
を一晩還流させた。得られた溶液を、減圧下に蒸発乾固
させた。無水エタノールと共に蒸発を繰り返すことによ
って、残留する塩酸を除去した。粗生成物を無水エタノ
ール(100ml)に再溶解し、攪拌しながらベンジルア
ミン(12.2ml)を加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
NMR(CD3OD):δ=0.86(t、3H)、
1.1〜1.8(m、4H)、3.70(t、1H)、
3.80(t、2H)、4.04(s、6H)および
7.3〜7.7(m、15H)ppm。
1.1〜1.8(m、4H)、3.70(t、1H)、
3.80(t、2H)、4.04(s、6H)および
7.3〜7.7(m、15H)ppm。
実施例6 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ートの代わりに実施例4に記載の化合物を用いたことを
除いては、実施例5に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
ートの代わりに実施例4に記載の化合物を用いたことを
除いては、実施例5に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
(n−プロポキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリス
ベンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.88(t、3H)、
1.60(m、2H)、3.70(t、1H)、3.7
6(t、2H)、4.04(s、6H)および7.3〜
7.7(m、15H)ppm。
ベンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.88(t、3H)、
1.60(m、2H)、3.70(t、1H)、3.7
6(t、2H)、4.04(s、6H)および7.3〜
7.7(m、15H)ppm。
(n−ペンチルオキシメチレン)−ビスホスホン酸 この化合物は、結晶形で遊離酸として単離された。
NMR((CD3)2SO):δ=0.95(t、3
H)、1.1〜1.8(m、6H)、3.70(t、2
H)および3.71(t、1H)ppm。
H)、1.1〜1.8(m、6H)、3.70(t、2
H)および3.71(t、1H)ppm。
トリスベンジルアミン塩も合成された。
NMR(D2O):δ=0.70(t、3H)、1.0
〜1.7(m、6H)、3.47(t、1H)、3.5
6(t、2H)、4.01(s、6H)および7.31
(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=4.66p
pmを使用した。
〜1.7(m、6H)、3.47(t、1H)、3.5
6(t、2H)、4.01(s、6H)および7.31
(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=4.66p
pmを使用した。
(イソブトキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリスベ
ンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.90(d、6H)、
1.88(m、1H)、3.59(d、2H)、3.7
1(t、1H)、4.04(s、6H)および7.3〜
7.7(m、15H)ppm。
ンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.90(d、6H)、
1.88(m、1H)、3.59(d、2H)、3.7
1(t、1H)、4.04(s、6H)および7.3〜
7.7(m、15H)ppm。
(n−デシルオキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリ
スベンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.87(t、3H)、
1.23(s、14H)、1.4〜1.7(m、2
H)、3.70(t、1H)、3.79(t、2H)、
4.04(s、6H)および7.3〜7.6(m、15
H)ppm。
スベンジルアミン塩 NMR(CD3OD):δ=0.87(t、3H)、
1.23(s、14H)、1.4〜1.7(m、2
H)、3.70(t、1H)、3.79(t、2H)、
4.04(s、6H)および7.3〜7.6(m、15
H)ppm。
実施例7 実施例1のジクロロメチルブチルエーテルの代わりにジ
クロロメチル3−クロロプロピルエーテル、ジクロロメ
チル2−エトキシエチルエーテルまたはジクロロメチル
2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを用いたことを除
いては、実施例1、3および5に記載の方法に従って以
下の化合物を合成した。
クロロメチル3−クロロプロピルエーテル、ジクロロメ
チル2−エトキシエチルエーテルまたはジクロロメチル
2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを用いたことを除
いては、実施例1、3および5に記載の方法に従って以
下の化合物を合成した。
(3−クロロプロポキシメチレン)−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩。
トリスベンジルアミン塩。
[2−(エトキシ)−エトキシメチレン]−ビスホスホ
ン酸・トリスベンジルアミン塩。
ン酸・トリスベンジルアミン塩。
(2,2,2−トリフルオロエトキシメチレン)−ビスホス
ホン酸・トリスベンジルアミン塩。NMR(CD3O
D):δ=3.84(t、J=15Hz、1H)、4.0
4(s、6H)、4.31(q、J=9Hz、2H)およ
び7.4(m、15H)ppm。
ホン酸・トリスベンジルアミン塩。NMR(CD3O
D):δ=3.84(t、J=15Hz、1H)、4.0
4(s、6H)、4.31(q、J=9Hz、2H)およ
び7.4(m、15H)ppm。
実施例8 テトラエチル(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト ジメチルホルムアミド(90ml)中の55%水素化ナト
リウム(6.24g)懸濁液に、攪拌下、20℃で亜リ
ン酸ジエチル(20.6ml)を滴加した。さらに15分
間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、ジクロロメチルフェ
ニルエーテル(9.27g)を滴加した。混合物を45
℃で一晩攪拌し続け、氷中で冷却し、水で希釈し、中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で繰り返し洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発させて得た油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出剤:エーテル−アセトン8
5:15)によって精製した。純粋な標題化合物が、無
色の油状物として得られた。
ト ジメチルホルムアミド(90ml)中の55%水素化ナト
リウム(6.24g)懸濁液に、攪拌下、20℃で亜リ
ン酸ジエチル(20.6ml)を滴加した。さらに15分
間攪拌後、混合物を0℃に冷却し、ジクロロメチルフェ
ニルエーテル(9.27g)を滴加した。混合物を45
℃で一晩攪拌し続け、氷中で冷却し、水で希釈し、中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で繰り返し洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発させて得た油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出剤:エーテル−アセトン8
5:15)によって精製した。純粋な標題化合物が、無
色の油状物として得られた。
NMR(CDC3):δ=1.22(t、6H)、
1.25(t、6H)、4.1〜4.5(m、8H)、
4.87(t、1H)および6.9〜7.5(m、5
H)ppm。
1.25(t、6H)、4.1〜4.5(m、8H)、
4.87(t、1H)および6.9〜7.5(m、5
H)ppm。
実施例9 テトラエチル(m−クロロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりにジクロロメ
チルm−クロロフェニルエーテルを用いたことを除いて
は、実施例8に記載の方法に従って標題化合物を得た。
ホスホネート ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりにジクロロメ
チルm−クロロフェニルエーテルを用いたことを除いて
は、実施例8に記載の方法に従って標題化合物を得た。
NMR(CDC3):δ=1.25(t、6H)、
1.27(t、6H)、4.1〜4.4(m、8H)、
4.81(t、1H)および6.9〜7.3(m、4
H)ppm。
1.27(t、6H)、4.1〜4.4(m、8H)、
4.81(t、1H)および6.9〜7.3(m、4
H)ppm。
実施例10 (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリスベン
ジルアミン塩 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ートの代わりにテトラエチル(フェノキシメチレン)−
ビスホスホネートを用いたことを除いては、実施例5に
記載の方法に従って標題化合物を合成した。無色結晶
塩。
ジルアミン塩 テトラエチル(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホネ
ートの代わりにテトラエチル(フェノキシメチレン)−
ビスホスホネートを用いたことを除いては、実施例5に
記載の方法に従って標題化合物を合成した。無色結晶
塩。
NMR(D2O):δ=4.07(s、6H)、4.5
2(t、1H)、6.8〜7.4(m、5H)および
7.40(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=
4.66ppmを使用した。
2(t、1H)、6.8〜7.4(m、5H)および
7.40(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=
4.66ppmを使用した。
実施例11 (m−クロロフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 実施例5に記載の方法に従って、テトラエチル(m−ク
ロロフェノキシメチレン)−ビスホスホネートから標題
化合物を得た。
トリスベンジルアミン塩 実施例5に記載の方法に従って、テトラエチル(m−ク
ロロフェノキシメチレン)−ビスホスホネートから標題
化合物を得た。
NMR(D2O):δ=4.07(s、6H)、4.4
8(t、1H)、6.8〜7.3(m、4H)および
7.38(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=
4.66ppmを使用した。
8(t、1H)、6.8〜7.3(m、4H)および
7.38(s、15H)ppm。内部標準としてHDO=
4.66ppmを使用した。
実施例12 2−(p−クロロフェノキシ)−エチルホルメート 水酸化ナトリウム(40g)の水(100ml)溶液に、
p−クロロフェノール(112g)を加えた。混合物を
加熱して還流させ、攪拌しながら2−クロロエタノール
(80g)を滴加した。室温に冷却後、混合物をエーテ
ルで抽出した。有機相を乾燥および蒸発させて残った残
渣をギ酸(150ml)と共に1時間還流させた後、減圧
蒸留した。生成物の沸点は138〜40℃/1mmHgであ
った。
p−クロロフェノール(112g)を加えた。混合物を
加熱して還流させ、攪拌しながら2−クロロエタノール
(80g)を滴加した。室温に冷却後、混合物をエーテ
ルで抽出した。有機相を乾燥および蒸発させて残った残
渣をギ酸(150ml)と共に1時間還流させた後、減圧
蒸留した。生成物の沸点は138〜40℃/1mmHgであ
った。
実施例13 ジクロロメチル2−(p−クロロフェノキシ)−エチル
エーテル 五塩化リン(104g)を、2−(p−クロロフェノキ
シ)−エチルホルメート(94.2g)に、75℃で攪
拌しながら少しずつ加えた。混合物を室温で一晩放置
し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残渣の蒸留に
より、沸点130℃/1mmHgの標題化合物が得られた。
エーテル 五塩化リン(104g)を、2−(p−クロロフェノキ
シ)−エチルホルメート(94.2g)に、75℃で攪
拌しながら少しずつ加えた。混合物を室温で一晩放置
し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残渣の蒸留に
より、沸点130℃/1mmHgの標題化合物が得られた。
実施例14 テトラエチル[2−(p−クロロフェノキシ)−エトキ
シメチレン]−ビスホスホネート ジクロロメチル2−(p−クロロフェノキシ)−エチル
エーテル(5.1g)および亜リン酸トリエチル(6.
9ml)の混合物に、150℃で無水塩化亜鉛(10g)
を加えた。塩化エチルの発生が止んでから、混合物を冷
却し、エーテル(250ml)に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、蒸発させた。未反応の亜リ
ン酸トリエチルを減圧下に除去し、粗生成物をさらに精
製することなく次の工程に用いた。
シメチレン]−ビスホスホネート ジクロロメチル2−(p−クロロフェノキシ)−エチル
エーテル(5.1g)および亜リン酸トリエチル(6.
9ml)の混合物に、150℃で無水塩化亜鉛(10g)
を加えた。塩化エチルの発生が止んでから、混合物を冷
却し、エーテル(250ml)に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、蒸発させた。未反応の亜リ
ン酸トリエチルを減圧下に除去し、粗生成物をさらに精
製することなく次の工程に用いた。
実施例15 二ナトリウム[2−(p−クロロフェノキシ)−エトキ
シメチレン]ビスホスホ ネート テトラエチル[2−(p−クロロフェノキシ)−エトキ
シメチレン]ビスホスホネート(5g)を、濃塩酸(5
0ml)と共に3時間還流させた。減圧下に塩酸を完全に
除去し、残渣をエタノールに溶解した。エタノール中の
2−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることによって
二ナトリウム塩を沈澱させ、濾過によって結晶形で単離
した。
シメチレン]ビスホスホ ネート テトラエチル[2−(p−クロロフェノキシ)−エトキ
シメチレン]ビスホスホネート(5g)を、濃塩酸(5
0ml)と共に3時間還流させた。減圧下に塩酸を完全に
除去し、残渣をエタノールに溶解した。エタノール中の
2−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることによって
二ナトリウム塩を沈澱させ、濾過によって結晶形で単離
した。
NMR((CD3)2SO/D2O):δ=3.7
(t、1H)、4.0〜4.2(m、4H)、6.95
(d、2H)および7.35(d、2H)ppm。
(t、1H)、4.0〜4.2(m、4H)、6.95
(d、2H)および7.35(d、2H)ppm。
実施例16 二ナトリウム[2−(フェノキシ)−エトキシメチレ
ン]−ビスホスホネート 実施例12のp−クロロフェノールの代わりにフェノー
ルを用いたことを除いては、実施例12〜15に記載の
方法に従って標題化合物を合成した。
ン]−ビスホスホネート 実施例12のp−クロロフェノールの代わりにフェノー
ルを用いたことを除いては、実施例12〜15に記載の
方法に従って標題化合物を合成した。
実施例17 二ナトリウム[2−(フェニルチオ)−エトキシメチレ
ン]−ビスホスホネート フェノールの代わりにチオフェノールを用いたことを除
いては、実施例16に記載のように標題化合物を合成し
た。
ン]−ビスホスホネート フェノールの代わりにチオフェノールを用いたことを除
いては、実施例16に記載のように標題化合物を合成し
た。
実施例18 (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 テトラエチル(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト(20g)および6N塩酸(150ml)の混合物を一
晩還流させ、得られた溶液を減圧下に蒸発乾固した。無
水エタノールと共に繰り返し蒸発させて、残留する塩酸
を除去した。残渣をアセトン(7ml)に溶解し、エーテ
ル(200ml)を加えた。結晶生成物を濾過し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥した。
ト(20g)および6N塩酸(150ml)の混合物を一
晩還流させ、得られた溶液を減圧下に蒸発乾固した。無
水エタノールと共に繰り返し蒸発させて、残留する塩酸
を除去した。残渣をアセトン(7ml)に溶解し、エーテ
ル(200ml)を加えた。結晶生成物を濾過し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥した。
融点187〜188℃。
NMR((CD3)2SO):δ=4.66(t、J=
17Hz、1H))および6.8〜7.4(m、5H)pp
m。
17Hz、1H))および6.8〜7.4(m、5H)pp
m。
実施例19 二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸(53g)の
水(300ml)溶液を2N水酸化ナトリウムで滴定し、
pH5.5とした。アセトン(1500ml)を加えて標題
化合物を沈澱させた。結晶塩を濾過し、アセトンで洗っ
た。室温で、水酸化カリウムを用いて減圧乾燥し、四水
和物の形で標題化合物を得た。
ト (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸(53g)の
水(300ml)溶液を2N水酸化ナトリウムで滴定し、
pH5.5とした。アセトン(1500ml)を加えて標題
化合物を沈澱させた。結晶塩を濾過し、アセトンで洗っ
た。室温で、水酸化カリウムを用いて減圧乾燥し、四水
和物の形で標題化合物を得た。
微量分析: 計算値 C:21.89 H:4.20
H2O:18.7 実測値 C:21.80 H:4.09
H2O:18.3 60℃で減圧乾燥すると、一水和物が得られた。
H2O:18.7 実測値 C:21.80 H:4.09
H2O:18.3 60℃で減圧乾燥すると、一水和物が得られた。
微量分析: 計算値 C:25.47 H:3.05
H2O:5.4 実測値 C:25.54 H:3.15
H2O:5.1 実施例20 ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ、84、1
251(1965)に記載の方法に従って、以下のホル
メートを合成した。
H2O:5.4 実測値 C:25.54 H:3.15
H2O:5.1 実施例20 ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ、84、1
251(1965)に記載の方法に従って、以下のホル
メートを合成した。
4−クロロフェニルホルメート:沸点52℃/0.5mm
Hg 4−ブロモフェニルホルメート:沸点110℃/15mm
Hg 4−フルオロフェニルホルメート:沸点70℃/15mm
Hg 2,4−ジクロロフェニルホルメート:沸点60℃/
0.1mmHg 4−トリルホルメート:沸点80℃/15mmHg 4−t.−ブチルフェニルホルメート:沸点110℃/
15mmHg 1−ナフチルホルメート:沸点100℃/0.4mmHg 2−ナフチルホルメート:沸点110℃/0.1mmHg 4−ニトロフェニルホルメート:融点71〜72℃ 4−メトキシフェニルホルメート:沸点115℃/15
mmHg 3−(トリフルオロメチル)−フェニルホルメート:沸
点70℃/15mmHg 実施例21 ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイーバ、90、5
56〜561(1971)に記載の方法に従って、以下
のジクロロメチルエーテルを合成した。
Hg 4−ブロモフェニルホルメート:沸点110℃/15mm
Hg 4−フルオロフェニルホルメート:沸点70℃/15mm
Hg 2,4−ジクロロフェニルホルメート:沸点60℃/
0.1mmHg 4−トリルホルメート:沸点80℃/15mmHg 4−t.−ブチルフェニルホルメート:沸点110℃/
15mmHg 1−ナフチルホルメート:沸点100℃/0.4mmHg 2−ナフチルホルメート:沸点110℃/0.1mmHg 4−ニトロフェニルホルメート:融点71〜72℃ 4−メトキシフェニルホルメート:沸点115℃/15
mmHg 3−(トリフルオロメチル)−フェニルホルメート:沸
点70℃/15mmHg 実施例21 ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイーバ、90、5
56〜561(1971)に記載の方法に従って、以下
のジクロロメチルエーテルを合成した。
ジクロロメチル4−クロロフェニルエーテル:沸点68
℃/0.2mmHg ジクロロメチル4−ブロモフェニルエーテル:沸点13
5℃/15mmHg ジクロロメチル4−フルオロフェニルエーテル:沸点9
0℃/15mmHg ジクロロメチル2,4−ジクロロフェニルエーテル:沸
点82℃/0.15mmHg ジクロロメチル4−トリルエーテル:沸点48℃/0.
04mmHg ジクロロメチル4−t.−ブチルフェニルエーテル:沸
点140℃/15mmHg ジクロロメチル1−ナフチルエーテル:沸点125℃/
0.25mmHg ジクロロメチル2−ナフチルエーテル:沸点130℃/
0.35mmHg ジクロロメチル4−ニトロフェニルエーテル:沸点13
0℃/0.1mmHg ジクロロメチル4−メトキシフェニルエーテル:沸点8
0℃/0.1mmHg ジクロロメチル3−(トリフルオロメチル)−フェニル
エーテル:沸点90℃/15mmHg 実施例22 ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりに実施例21
のジクロロメチルエーテルを用いることを除いては、実
施例8に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。
℃/0.2mmHg ジクロロメチル4−ブロモフェニルエーテル:沸点13
5℃/15mmHg ジクロロメチル4−フルオロフェニルエーテル:沸点9
0℃/15mmHg ジクロロメチル2,4−ジクロロフェニルエーテル:沸
点82℃/0.15mmHg ジクロロメチル4−トリルエーテル:沸点48℃/0.
04mmHg ジクロロメチル4−t.−ブチルフェニルエーテル:沸
点140℃/15mmHg ジクロロメチル1−ナフチルエーテル:沸点125℃/
0.25mmHg ジクロロメチル2−ナフチルエーテル:沸点130℃/
0.35mmHg ジクロロメチル4−ニトロフェニルエーテル:沸点13
0℃/0.1mmHg ジクロロメチル4−メトキシフェニルエーテル:沸点8
0℃/0.1mmHg ジクロロメチル3−(トリフルオロメチル)−フェニル
エーテル:沸点90℃/15mmHg 実施例22 ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりに実施例21
のジクロロメチルエーテルを用いることを除いては、実
施例8に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。
テトラエチル(4−クロロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.6(m、12
H)、4.0〜4.5(m、8H)、4.75(t、J
=17Hz、1H)および6.95〜7.45(m、4
H)ppm。
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.6(m、12
H)、4.0〜4.5(m、8H)、4.75(t、J
=17Hz、1H)および6.95〜7.45(m、4
H)ppm。
テトラエチル(4−ブロモフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.31(t、6H)、
1.33(t、6H)、4.20(m、8H)、4.7
7(t、1H)、7.00(m、2H)および7.37
(m、2H)ppm。
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.31(t、6H)、
1.33(t、6H)、4.20(m、8H)、4.7
7(t、1H)、7.00(m、2H)および7.37
(m、2H)ppm。
テトラエチル(4−フルオロフェノキシメチレン)−ビ
スホスホネート NMR(CDC3):δ=1.32(t、6H)、
1.34(t、6H)、4.20(m、8H)、4.7
2(t、1H)および7.00(m、4H)ppm。
スホスホネート NMR(CDC3):δ=1.32(t、6H)、
1.34(t、6H)、4.20(m、8H)、4.7
2(t、1H)および7.00(m、4H)ppm。
テトラエチル(2,4−ジクロロフェノキシメチレン)
−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.4(m、12
H)、4.1〜4.5(m、8H)、4.88(t、J
=17Hz、1H)および7.0〜7.4(m、3H)pp
m。
−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.4(m、12
H)、4.1〜4.5(m、8H)、4.88(t、J
=17Hz、1H)および7.0〜7.4(m、3H)pp
m。
テトラエチル(4−トリルオキシメチレン)−ビスホス
ホネート NMR(CDC3):δ=1.15〜1.50(m、
12H)、2.28(s、3H)、3.9〜4.5
(m、8H)、4.77(t、J=17Hz、1H)およ
び7.00(m、4H)ppm。
ホネート NMR(CDC3):δ=1.15〜1.50(m、
12H)、2.28(s、3H)、3.9〜4.5
(m、8H)、4.77(t、J=17Hz、1H)およ
び7.00(m、4H)ppm。
テトラエチル(4−t.−ブチルフェノキシメチレン)
−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.28(s、9H)、
1.29(m、12H)、4.20(m、8H)、4.
85(t、1H)、7.00(m、2H)および7.3
0(m、2H)ppm。
−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.28(s、9H)、
1.29(m、12H)、4.20(m、8H)、4.
85(t、1H)、7.00(m、2H)および7.3
0(m、2H)ppm。
テトラエチル(1−ナフチルオキシメチレン)−ビスホ
スホネート NMR(CDC3):δ=1.05〜1.50(m、
12H)、3.9〜4.5(m、8H)、5.12
(t、J=17Hz、1H)、7.0〜8.0(m、6
H)および8.2〜8.5(m、1H)ppm。
スホネート NMR(CDC3):δ=1.05〜1.50(m、
12H)、3.9〜4.5(m、8H)、5.12
(t、J=17Hz、1H)、7.0〜8.0(m、6
H)および8.2〜8.5(m、1H)ppm。
テトラエチル(2−ナフチルオキシメチレン)−ビスホ
スホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.4(m、12
H)、4.0〜4.5(m、8H)、5.04(t、J
=17Hz、1H)、7.20〜7.55(m、4H)お
よび7.60〜7.85(m、3H)ppm。
スホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.4(m、12
H)、4.0〜4.5(m、8H)、5.04(t、J
=17Hz、1H)、7.20〜7.55(m、4H)お
よび7.60〜7.85(m、3H)ppm。
テトラエチル(4−ニトロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート この場合、反応混合物を45℃ではなく室温で一晩攪拌
した。
ホスホネート この場合、反応混合物を45℃ではなく室温で一晩攪拌
した。
NMR(CDC3):δ=1.2〜1.5(m、12
H)、4.0〜4.55(m、8H)、4.92(t、
J=16Hz、1H)、7.18(d、J=9Hz、2H)
および8.22(d、J=9Hz、2H)ppm。
H)、4.0〜4.55(m、8H)、4.92(t、
J=16Hz、1H)、7.18(d、J=9Hz、2H)
および8.22(d、J=9Hz、2H)ppm。
テトラエチル(4−メトキシフェノキシメチレン)−ビ
スホスホネート NMR(CDC3):δ=1.31(t、6H)、
1.34(t、6H)、3.76(s、3H)、4.2
0(m、8H)、4.71(t、1H)、6.80
(m、2H)および7.02(m、2H)ppm。
スホスホネート NMR(CDC3):δ=1.31(t、6H)、
1.34(t、6H)、3.76(s、3H)、4.2
0(m、8H)、4.71(t、1H)、6.80
(m、2H)および7.02(m、2H)ppm。
テトラエチル(3−(トリフルオロメチル)−フェノキ
シメチレン)−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.32(t、6H)、
1.33(t、6H)、4.25(m、8H)、4.8
5(t、1H)および7.33(m、4H)ppm。
シメチレン)−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.32(t、6H)、
1.33(t、6H)、4.25(m、8H)、4.8
5(t、1H)および7.33(m、4H)ppm。
実施例23 (4−トリルオキシメチレン)−ビスホスホン酸 実施例18に記載のように、テトラエチル(4−トリル
オキシメチレン)−ビスホスホネートを6N塩酸で加水
分解した。粗酸をアセトン−エーテルから結晶させ、融
点186〜189℃の無色の結晶化合物を得た。
オキシメチレン)−ビスホスホネートを6N塩酸で加水
分解した。粗酸をアセトン−エーテルから結晶させ、融
点186〜189℃の無色の結晶化合物を得た。
NMR((CD3)2SO):δ=2.22(s、3
H)、4.59(t、J=17Hz、1H)および7.0
(m、4H)ppm。
H)、4.59(t、J=17Hz、1H)および7.0
(m、4H)ppm。
実施例24 (2,4−ジクロロフェノキシメチレン)−ビスホスホ
ン酸 テトラエチル(2,4−ジクロロフェノキシメチレン)
−ビスホスホネート(5.0g)の塩化メチレン(18
ml)溶液に、攪拌下、トリメチルブロモシラン(17.
3ml)を加えた。室温で3時間放置後、混合物を減圧下
に蒸発させ、塩化メチレンと共に蒸発を繰り返すことに
よって、残留するトリメチルブロモシランを除去した。
残渣をエタノール中で一晩攪拌し、減圧下に蒸発させ
た。エーテルからの結晶化によって、無色結晶として標
題化合物を得た。
ン酸 テトラエチル(2,4−ジクロロフェノキシメチレン)
−ビスホスホネート(5.0g)の塩化メチレン(18
ml)溶液に、攪拌下、トリメチルブロモシラン(17.
3ml)を加えた。室温で3時間放置後、混合物を減圧下
に蒸発させ、塩化メチレンと共に蒸発を繰り返すことに
よって、残留するトリメチルブロモシランを除去した。
残渣をエタノール中で一晩攪拌し、減圧下に蒸発させ
た。エーテルからの結晶化によって、無色結晶として標
題化合物を得た。
NMR((CD3)2SO):δ=4.82(t、J=
17Hz、1H)、7.3(m、2H)および7.51
(bs、1H)ppm。
17Hz、1H)、7.3(m、2H)および7.51
(bs、1H)ppm。
実施例25 (1−ナフチルオキシメチレン)−ビスホスホン酸 実施例24に記載の方法に従って、テトラエチル(1−
ナフチルオキシメチレン)−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。融点244℃(分解)の無色結晶。
ナフチルオキシメチレン)−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。融点244℃(分解)の無色結晶。
NMR((CD3)2SO):δ=4.97(t、J=
17Hz、1H)、7.0〜7.6(m、5H)、7.8
(m、1H)および8.3(m、1H)ppm。
17Hz、1H)、7.0〜7.6(m、5H)、7.8
(m、1H)および8.3(m、1H)ppm。
実施例26 二ナトリウム(2−ナフチルオキシメチレン)−ビスホ
スホネート 実施例24に記載の方法に従って、テトラエチル(2−
ナフチルオキシメチレン)−ビスホスホネートを遊離酸
型の標題化合物に変換し、無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンで処理し、結晶トリスベンジルアミ
ン塩を生成した。そのトリスベンジルアミン塩を、水中
で過剰のダウエックス(Dowex)50W(H+型)で処理
することによって遊離酸とした。イオン交換樹脂を濾過
し、濾液を2N水酸化ナトリウムで滴定してpH5.5と
した。減圧下で濃縮し、アセトンを加えることによって
無色結晶二ナトリウム塩が得られ、これを濾過によって
単離し、減圧乾燥した。
スホネート 実施例24に記載の方法に従って、テトラエチル(2−
ナフチルオキシメチレン)−ビスホスホネートを遊離酸
型の標題化合物に変換し、無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンで処理し、結晶トリスベンジルアミ
ン塩を生成した。そのトリスベンジルアミン塩を、水中
で過剰のダウエックス(Dowex)50W(H+型)で処理
することによって遊離酸とした。イオン交換樹脂を濾過
し、濾液を2N水酸化ナトリウムで滴定してpH5.5と
した。減圧下で濃縮し、アセトンを加えることによって
無色結晶二ナトリウム塩が得られ、これを濾過によって
単離し、減圧乾燥した。
NMR(D2O):δ=4.78(t、J=16Hz、1
H)、7.2〜7.6(m、4H)および7.7〜7.
9(m、3H)ppm。内部標準としてHDO=4.66p
pmを使用した。
H)、7.2〜7.6(m、4H)および7.7〜7.
9(m、3H)ppm。内部標準としてHDO=4.66p
pmを使用した。
実施例27 テトラエチル(4−アミノフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート テトラエチル(4−ニトロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート(11g)のメタノール(120ml)溶液
を、窒素雰囲気中、氷中で冷却し、ヒドラジン水和物
(5.3ml)および10%パラジウム/炭素(2.4
g)で処理した。室温で3時間攪拌を続け、濾過によっ
て触媒を除いた。濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、
無色油状物を得た。
ホスホネート テトラエチル(4−ニトロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート(11g)のメタノール(120ml)溶液
を、窒素雰囲気中、氷中で冷却し、ヒドラジン水和物
(5.3ml)および10%パラジウム/炭素(2.4
g)で処理した。室温で3時間攪拌を続け、濾過によっ
て触媒を除いた。濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、
無色油状物を得た。
NMR(CDC3):δ=1.23〜1.40(m、
12H)、4.0〜4.4(m、8H)、4.66
(t、J=17Hz、1H)、6.59(d、J=9Hz、
2H)および6.94(d、J=9Hz、2H)ppm。
12H)、4.0〜4.4(m、8H)、4.66
(t、J=17Hz、1H)、6.59(d、J=9Hz、
2H)および6.94(d、J=9Hz、2H)ppm。
実施例28 (4−アミノフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 実施例18に記載の方法に従って、テトラエチル(4−
アミノフェノキシメチレン)−ビスホスホネートから標
題化合物を合成した。
アミノフェノキシメチレン)−ビスホスホネートから標
題化合物を合成した。
NMR(D2O+NaOD):δ=4.17(t、J=
15Hz、1H)、6.61(d、J=9Hz、2H)およ
び6.85(d、J=9Hz、2H)ppm。内部標準とし
て、HDO=4.66ppmを使用した。
15Hz、1H)、6.61(d、J=9Hz、2H)およ
び6.85(d、J=9Hz、2H)ppm。内部標準とし
て、HDO=4.66ppmを使用した。
実施例29 3−(フタルイミド)−プロピルホルメート 3−(フタルイミド)−プロパノール(20.5g)お
よびギ酸(33ml)の混合物を一晩還流させ、減圧下に
蒸発させて残った黄色の油状物を無水エタノールから結
晶させ、融点68〜70℃の無色結晶を得た。
よびギ酸(33ml)の混合物を一晩還流させ、減圧下に
蒸発させて残った黄色の油状物を無水エタノールから結
晶させ、融点68〜70℃の無色結晶を得た。
実施例30 ジクロロメチル3−(フタルイミド)−プロピルエーテ
ル 3−(フタルイミド)−プロピルホルメート(17
g)、五塩化リン(15.2g)、およびアルコールを
含有しないクロロホルムの混合物を蒸気浴上で1時間加
熱した。冷却し、エーテルを加えた後、濾過により結晶
生成物を単離した。融点101〜103℃。
ル 3−(フタルイミド)−プロピルホルメート(17
g)、五塩化リン(15.2g)、およびアルコールを
含有しないクロロホルムの混合物を蒸気浴上で1時間加
熱した。冷却し、エーテルを加えた後、濾過により結晶
生成物を単離した。融点101〜103℃。
実施例31 ジクロロメチル2−メトキシエチルエーテル ギ酸(22.6ml)および2−メトキシエタノール(2
3.8ml)の混合物を一晩還流させた。冷却後、水およ
び固体炭酸水素ナトリウムを過剰に加えた。混合物をエ
ーテルで2回抽出し、有機相を乾燥した。エーテルを常
圧で留去し、次いで2−メトキシエチルホルメートを減
圧蒸留した。沸点50℃/20mmHg。
3.8ml)の混合物を一晩還流させた。冷却後、水およ
び固体炭酸水素ナトリウムを過剰に加えた。混合物をエ
ーテルで2回抽出し、有機相を乾燥した。エーテルを常
圧で留去し、次いで2−メトキシエチルホルメートを減
圧蒸留した。沸点50℃/20mmHg。
2−メトキシエチルホルメート(10.4g)および五
塩化リン(20.8g)の混合物を攪拌し、透明な溶液
とした。減圧下に分別して、沸点62℃/20mmHg標題
化合物を得た。
塩化リン(20.8g)の混合物を攪拌し、透明な溶液
とした。減圧下に分別して、沸点62℃/20mmHg標題
化合物を得た。
実施例32 ジクロロメチルシクロヘキシルエーテル シクロヘキシルホルメート(12.8g)および五塩化
リン(20.8g)を攪拌し、透明な溶液とした。オキ
シ塩化リンを室温で減圧下に除去し、粗生成物を精製せ
ずに次の工程に使用した。
リン(20.8g)を攪拌し、透明な溶液とした。オキ
シ塩化リンを室温で減圧下に除去し、粗生成物を精製せ
ずに次の工程に使用した。
実施例33 ジクロロメチルベンジルエーテル 実施例32に記載の方法に従って、ベンジルホルメート
および五塩化リンから標題化合物を合成した。
および五塩化リンから標題化合物を合成した。
実施例34 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネート 乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中の55%水素化
ナトリウム(5.45g)の懸濁液に、亜リン酸ジエチ
ル(18.0ml)を20℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに15分間攪拌後、混合物を氷中で冷却し、ジクロロ
メチル2−メトキシエチルエーテル(7.15g)を1
5分間にわたって加えた。混合物を室温で1時間攪拌
し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムで
抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋
な標題化合物が、無色油状物として単離された。
ホスホネート 乾燥テトラヒドロフラン(100ml)中の55%水素化
ナトリウム(5.45g)の懸濁液に、亜リン酸ジエチ
ル(18.0ml)を20℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに15分間攪拌後、混合物を氷中で冷却し、ジクロロ
メチル2−メトキシエチルエーテル(7.15g)を1
5分間にわたって加えた。混合物を室温で1時間攪拌
し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムで
抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋
な標題化合物が、無色油状物として単離された。
NMR(CDC3):δ=1.25〜1.43(m、
12H)、3.36(s、3H)、3.6(m、2
H)、3.9(m、2H)および3.9〜4.4(m、
9H)ppm。
12H)、3.36(s、3H)、3.6(m、2
H)、3.9(m、2H)および3.9〜4.4(m、
9H)ppm。
実施例35 ジクロロメチル2−メトキシエチルエーテルの代わりに
実施例32、33および30のジクロロメチルエーテル
を使用したことを除いては、実施例34に記載の方法に
従って、以下の3化合物を無色油状物として合成した。
実施例32、33および30のジクロロメチルエーテル
を使用したことを除いては、実施例34に記載の方法に
従って、以下の3化合物を無色油状物として合成した。
テトラエチル(シクロヘキシルオキシメチレン)−ビス
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.28〜1.42(m、
12H)、1.0〜2.1(m、10H)、3.5〜
3.8(m、1H)、4.11(t、J=17Hz、1
H)および4.1〜4.4(m、8H)ppm。
ホスホネート NMR(CDC3):δ=1.28〜1.42(m、
12H)、1.0〜2.1(m、10H)、3.5〜
3.8(m、1H)、4.11(t、J=17Hz、1
H)および4.1〜4.4(m、8H)ppm。
テトラエチル(ベンジルオキシメチレン)−ビスホスホ
ネート NMR(CDC3):δ=1.25〜1.41(m、
12H)、4.06(t、J=17Hz、1H)、4.0
〜4.4(m、8H)、4.84(s、2H)および
7.35(m、5H)ppm。
ネート NMR(CDC3):δ=1.25〜1.41(m、
12H)、4.06(t、J=17Hz、1H)、4.0
〜4.4(m、8H)、4.84(s、2H)および
7.35(m、5H)ppm。
テトラエチル(3−(フタルイミド)−プロポキシメチ
レン)−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.6(m、12
H)、2.0(m、2H)、3.65〜4.5(m、1
3H)および7.6〜7.9(m、4H)ppm。
レン)−ビスホスホネート NMR(CDC3):δ=1.2〜1.6(m、12
H)、2.0(m、2H)、3.65〜4.5(m、1
3H)および7.6〜7.9(m、4H)ppm。
実施例36 (2−メトキシエトキシメチレン)−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネート(4.0g)の塩化メチレン(16ml)溶
液を氷中で冷却し、トリメチルブロモシラン(16.2
ml)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下
に蒸発させた。残渣を無水エタノールと共に室温で一晩
攪拌し、減圧下に蒸発させて、残った粗酸を無水エタノ
ール(30ml)の溶解し、ベンジルアミン(4.5ml)
で処理した。濾過によって、標題化合物が無色結晶とし
て単離させた。
トリスベンジルアミン塩 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネート(4.0g)の塩化メチレン(16ml)溶
液を氷中で冷却し、トリメチルブロモシラン(16.2
ml)で処理した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下
に蒸発させた。残渣を無水エタノールと共に室温で一晩
攪拌し、減圧下に蒸発させて、残った粗酸を無水エタノ
ール(30ml)の溶解し、ベンジルアミン(4.5ml)
で処理した。濾過によって、標題化合物が無色結晶とし
て単離させた。
NMR(D2O):δ=3.09(s、3H)、3.4
〜3.55(m、2H)、3.48(t、J=15Hz、
1H)、3.62〜3.75(m、2H)、3.99
(s、6H)および7.30(s、15H)ppm。内部
標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
〜3.55(m、2H)、3.48(t、J=15Hz、
1H)、3.62〜3.75(m、2H)、3.99
(s、6H)および7.30(s、15H)ppm。内部
標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
実施例37 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネートの代わりにテトラエチル(シクロヘキシル
オキシメチレン)−ビスホスホネートまたはテトラエチ
ル(ベンジルオキシメチレン)−ビスホスホネートを使
用したことを除いては、実施例36に記載の方法に従っ
て、以下の2化合物を合成した。
ホスホネートの代わりにテトラエチル(シクロヘキシル
オキシメチレン)−ビスホスホネートまたはテトラエチ
ル(ベンジルオキシメチレン)−ビスホスホネートを使
用したことを除いては、実施例36に記載の方法に従っ
て、以下の2化合物を合成した。
(シクロヘキシルオキシメチレン)−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 NMR(D2O):δ=0.8〜2.0(m、10
H)、3.3〜3.6(m、1H)、3.71(t、J
=16Hz、1H)、4.03(s、6H)および7.3
(s、15H)ppm。内部標準として、HDO=4.6
6ppmを使用した。
トリスベンジルアミン塩 NMR(D2O):δ=0.8〜2.0(m、10
H)、3.3〜3.6(m、1H)、3.71(t、J
=16Hz、1H)、4.03(s、6H)および7.3
(s、15H)ppm。内部標準として、HDO=4.6
6ppmを使用した。
(ベンジルオキシメチレン)−ビスホスホン酸・トリス
ベンジルアミン塩 NMR(D2O):δ=3.72(t、J=15Hz、1
H)、4.71(s、2H)および7.3(s、5H)
ppm。内部標準として、HDO=4.66ppmを使用し
た。
ベンジルアミン塩 NMR(D2O):δ=3.72(t、J=15Hz、1
H)、4.71(s、2H)および7.3(s、5H)
ppm。内部標準として、HDO=4.66ppmを使用し
た。
実施例38 (2−ヒドロキシエトキシメチレン)−ビスホスホン酸
・トリスベンジルアミン塩 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネート(2g)および6N塩酸(40ml)の混合
物を一晩還流させ、減圧下に蒸発乾固させた。無水エタ
ノールと共に蒸発を繰り返すことによって、残留する塩
酸を除去した。粗生成物を無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンを加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
・トリスベンジルアミン塩 テトラエチル(2−メトキシエトキシメチレン)−ビス
ホスホネート(2g)および6N塩酸(40ml)の混合
物を一晩還流させ、減圧下に蒸発乾固させた。無水エタ
ノールと共に蒸発を繰り返すことによって、残留する塩
酸を除去した。粗生成物を無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンを加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
NMR(D2O):δ=3.50(t、J=16Hz、1
H)、3.5〜3.75(m、4H)、4.03(s、
6H)および7.33(m、15H)ppm。内部標準と
して、HDO=4.66ppmを使用した。
H)、3.5〜3.75(m、4H)、4.03(s、
6H)および7.33(m、15H)ppm。内部標準と
して、HDO=4.66ppmを使用した。
実施例39 (3−アミノプロポキシメチレン)−ビスホスホン酸 テトラエチル(3−(フタルイミド)−プロポキシメチ
レン)−ビスホスホネート(4.4g)および6N塩酸
(25ml)の混合物を一晩還流させた。冷却後、混合物
を水で希釈し、エーテルで2回抽出した。水相を蒸発乾
固させ、残渣を無水エタノールと共に攪拌した。標題化
合物を濾過によって単離し、減圧乾燥した。
レン)−ビスホスホネート(4.4g)および6N塩酸
(25ml)の混合物を一晩還流させた。冷却後、混合物
を水で希釈し、エーテルで2回抽出した。水相を蒸発乾
固させ、残渣を無水エタノールと共に攪拌した。標題化
合物を濾過によって単離し、減圧乾燥した。
NMR(D2O+HaOD):δ=1.65〜2.0
(m、2H)、3.09(t、2H)、3.55(t、
J=16Hz、1H)および3.81(t、2H)ppm。
内部標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
(m、2H)、3.09(t、2H)、3.55(t、
J=16Hz、1H)および3.81(t、2H)ppm。
内部標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
実施例40 二ナトリウム(4−クロロフェノキシメチレン)−ビス
ホスホネート 実施例26に記載の方法に従って、テトラエチル(4−
クロロフェノキシメチレン−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。
ホスホネート 実施例26に記載の方法に従って、テトラエチル(4−
クロロフェノキシメチレン−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。
NMR(D2O):δ=4.55(t、J=16Hz、1
H)、7.01(d、J=9Hz、2H)および7.26
(d、J=9Hz、2H)ppm。内部標準として、HDO
=4.66ppmを使用した。
H)、7.01(d、J=9Hz、2H)および7.26
(d、J=9Hz、2H)ppm。内部標準として、HDO
=4.66ppmを使用した。
実施例41 実施例18に記載の方法に従って、以下の化合物を合成
した。
した。
(4−ブロモフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=4.66(t、1
H)、7.00(d、2H)、7.40(d、2H)お
よび9.80(s、4H)ppm。
H)、7.00(d、2H)、7.40(d、2H)お
よび9.80(s、4H)ppm。
(4−フルオロフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=4.59(t、1
H)、7.05(m、4H)および9.90(s、4
H)ppm。
H)、7.05(m、4H)および9.90(s、4
H)ppm。
(3−(トリフルオロメチル)−フェノキシメチレン)
−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=4.65(t、1
H)、7.30(m、4H)および9.60(s、4
H)ppm。
−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=4.65(t、1
H)、7.30(m、4H)および9.60(s、4
H)ppm。
(4−ニトロフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 NMR(CD3OD+DC):δ=5.13(t、J
=16Hz、1H)、7.31(d、J=9Hz、2H)お
よび8.23(d、9Hz、2H)ppm。
=16Hz、1H)、7.31(d、J=9Hz、2H)お
よび8.23(d、9Hz、2H)ppm。
実施例42 二ナトリウム(4−t.−ブチルフェノキシメチレン)
−ビスホスホネート 実施例26に記載の方法に従って、テトラエチル(4−
t.−ブチルフェノキシメチレン)−ビスホスホネート
を標題化合物に変換した。
−ビスホスホネート 実施例26に記載の方法に従って、テトラエチル(4−
t.−ブチルフェノキシメチレン)−ビスホスホネート
を標題化合物に変換した。
NMR(D2O):δ=1.23(s、9H)、4.5
7(t、J=16Hz、1H)、7.04(d、J=9H
z、2H)および7.38(d、9Hz、2H)ppm。内部
標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
7(t、J=16Hz、1H)、7.04(d、J=9H
z、2H)および7.38(d、9Hz、2H)ppm。内部
標準として、HDO=4.66ppmを使用した。
実施例43 (4−メトキシフェノキシメチレン)−ビスホスホン酸 テトラエチル(4−メトキシフェノキシメチレン)−ビ
スホスホネート(4g)をトリメチルブロモシラン(1
6.4ml)に溶解した。室温で3時間放置後、混合物を
減圧下に乾燥させた。残った油状物を、無水エタノール
(30ml)と共に蒸気浴上で2時間加熱した。減圧下に
蒸発させ、エーテルから結晶させることによって、標題
化合物が無色結晶として得られた。
スホスホネート(4g)をトリメチルブロモシラン(1
6.4ml)に溶解した。室温で3時間放置後、混合物を
減圧下に乾燥させた。残った油状物を、無水エタノール
(30ml)と共に蒸気浴上で2時間加熱した。減圧下に
蒸発させ、エーテルから結晶させることによって、標題
化合物が無色結晶として得られた。
NMR((CD3)2SO):δ=3.68(t、3
H)、4.51(t、1H)、6.80(d、2H)、
7.00(d、2H)および9.10(s、4H)pp
m。
H)、4.51(t、1H)、6.80(d、2H)、
7.00(d、2H)および9.10(s、4H)pp
m。
実施例44 (4−ヒドロキシフェノキシメチレン)−ビスホスホン
酸 テトラエチル(4−メトキシフェノキシメチレン)−ビ
スホスホネート(2g)および濃塩酸(20ml)を一晩
還流させた。減圧下に蒸発乾固することによって標題化
合物が油状物として得られ、それを結晶化させた。
酸 テトラエチル(4−メトキシフェノキシメチレン)−ビ
スホスホネート(2g)および濃塩酸(20ml)を一晩
還流させた。減圧下に蒸発乾固することによって標題化
合物が油状物として得られ、それを結晶化させた。
NMR((CD3)2SO):δ=4.40(t、1
H)、6.6(m、2H)、6.9(m、2H)および
7.8(m、5H)ppm。
H)、6.6(m、2H)、6.9(m、2H)および
7.8(m、5H)ppm。
実施例45 テトラエチル(1−フェノキシプロピリデン)−ビスホ
スホネート ジメチルホルムアミド(10ml)中の55%水素化ナト
リウム(0.15g)の懸濁液に、テトラエチル(フェ
ノキシメチレン)−ビスホスホネート(1.14g)を
加えた。室温で45分間放置後、ヨウ化エチル(0.4
9ml)を加え、混合物を室温で一晩放置し、酢酸エチル
で希釈し、40%塩化カルシウム水溶液で洗った。有機
相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。標題化合物が無色
油状物として単離された。
スホネート ジメチルホルムアミド(10ml)中の55%水素化ナト
リウム(0.15g)の懸濁液に、テトラエチル(フェ
ノキシメチレン)−ビスホスホネート(1.14g)を
加えた。室温で45分間放置後、ヨウ化エチル(0.4
9ml)を加え、混合物を室温で一晩放置し、酢酸エチル
で希釈し、40%塩化カルシウム水溶液で洗った。有機
相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。標題化合物が無色
油状物として単離された。
NMR(CDC3):δ=1.06(t、3H)、
1.35(t、12H)、2.12(m、2H))、
4.30(m、8H)および7.0〜7.4(m、5
H)ppm。
1.35(t、12H)、2.12(m、2H))、
4.30(m、8H)および7.0〜7.4(m、5
H)ppm。
実施例46 ヨウ化エチルの代わりに、それぞれヨウ化メチル、臭化
ブチルまたは臭化ベンジルを使用したことを除いては、
実施例45に記載の方法に従って、以下の化合物を合成
した。
ブチルまたは臭化ベンジルを使用したことを除いては、
実施例45に記載の方法に従って、以下の化合物を合成
した。
テトラエチル(1−フェノキシエチリデン)−ビスホス
ホネート NMR(CDC3):δ=1.38(t、3H)、
1.56(t、3H)、4.25(m、8H)および
7.0〜7.4(m、5H)ppm。
ホネート NMR(CDC3):δ=1.38(t、3H)、
1.56(t、3H)、4.25(m、8H)および
7.0〜7.4(m、5H)ppm。
テトラエチル(1−フェノキシペンチリデン)−ビスホ
スホネート NMR(CDC3):δ=0.75(t、3H)、
1.0〜1.5(m、4H)、1.34(t、6H)、
1.36(t、6H)、2.0(m、2H)、4.25
(m、8H)および7.0〜7.4(m、5H)ppm。
スホネート NMR(CDC3):δ=0.75(t、3H)、
1.0〜1.5(m、4H)、1.34(t、6H)、
1.36(t、6H)、2.0(m、2H)、4.25
(m、8H)および7.0〜7.4(m、5H)ppm。
テトラエチル(1−フェノキシ−2−フェニルエチリデ
ン)−ビスホスホネート 融点90〜92℃の無色結晶化合物。
ン)−ビスホスホネート 融点90〜92℃の無色結晶化合物。
NMR(CDC3):δ=1.12(t、6H)、
1.24(t、6H)、3.46(t、2H)、4.1
0(m、8H)および7.0〜7.5(m、10H)pp
m。
1.24(t、6H)、3.46(t、2H)、4.1
0(m、8H)および7.0〜7.5(m、10H)pp
m。
実施例47 テトラエチル(1−n−ブトキシペンチリデン)−ビス
ホスホネート カリウムt.−ブトキシド(0.37g)のt.−ブタ
ノール(5ml)溶液に、テトラエチル(n−ブトキシメ
チレン)−ビスホスホネート(1.2g)を攪拌しなが
ら加えた。室温で30分間放置後、臭化ブチル(0.3
6ml)を加え、混合物を8時間還流させた。冷却後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機相を乾燥
し、蒸発させて残った油状物を、クロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を得た。
ホスホネート カリウムt.−ブトキシド(0.37g)のt.−ブタ
ノール(5ml)溶液に、テトラエチル(n−ブトキシメ
チレン)−ビスホスホネート(1.2g)を攪拌しなが
ら加えた。室温で30分間放置後、臭化ブチル(0.3
6ml)を加え、混合物を8時間還流させた。冷却後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機相を乾燥
し、蒸発させて残った油状物を、クロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を得た。
NMR(CDC3):δ=0.92(t、6H)、
1.5(m、8H)、1.34(t、12H)、2.1
0(m、2H)、3.75(t、2H)および4.20
(m、8H)ppm。
1.5(m、8H)、1.34(t、12H)、2.1
0(m、2H)、3.75(t、2H)および4.20
(m、8H)ppm。
実施例48 臭化ブチルの代わりに、それぞれヨウ化エチル、臭化オ
クチル、塩化ベンジルまたは臭化3−フェニル−プロピ
ルを使用したことを除いては、実施例47に記載の方法
に従って、以下の化合物を合成した。
クチル、塩化ベンジルまたは臭化3−フェニル−プロピ
ルを使用したことを除いては、実施例47に記載の方法
に従って、以下の化合物を合成した。
テトラエチル(1−n−ブトキシプロピリデン)−ビス
ホスホネート NMR(CDC3):δ=0.92(t、3H)、
1.09(t、3H)、1.2〜1.6(m、4H)、
1.33(t、12H)、2.15(m、2H)、3.
75(m、2H)および4.20(m、8H)ppm。
ホスホネート NMR(CDC3):δ=0.92(t、3H)、
1.09(t、3H)、1.2〜1.6(m、4H)、
1.33(t、12H)、2.15(m、2H)、3.
75(m、2H)および4.20(m、8H)ppm。
テトラエチル(1−n−ブトキシノニリデン)−ビスホ
スホネート NMR(CDC3):δ=0.88(t、3H)、
0.92(t、3H)、1.2〜1.4(m、4H)、
1.26(bs、12H)、1.34(t、12H)、
2.0(m、2H)、3.75(m、2H)および4.
20(m、8H)ppm。
スホネート NMR(CDC3):δ=0.88(t、3H)、
0.92(t、3H)、1.2〜1.4(m、4H)、
1.26(bs、12H)、1.34(t、12H)、
2.0(m、2H)、3.75(m、2H)および4.
20(m、8H)ppm。
テトラエチル(1−n−ブトキシ−2−フェニルエチリ
デン)−ビスホスホネート テトラエチル(1−n−ブトキシ−4−フェニルブチリ
デン)−ビスホスホネート 実施例49 (1−フェノキシプロピリデン)−ビスホスホン酸 テトラエチル(1−フェノキシプロピリデン)−ビスホ
スホネート(2.1g)のトリメチルブロモシラン(8
ml)溶液を室温で一晩放置した後、減圧下に蒸発させ
た。残渣を無水エタノール中で一晩攪拌した。減圧下に
蒸発させることによって、所望の化合物を得た。
デン)−ビスホスホネート テトラエチル(1−n−ブトキシ−4−フェニルブチリ
デン)−ビスホスホネート 実施例49 (1−フェノキシプロピリデン)−ビスホスホン酸 テトラエチル(1−フェノキシプロピリデン)−ビスホ
スホネート(2.1g)のトリメチルブロモシラン(8
ml)溶液を室温で一晩放置した後、減圧下に蒸発させ
た。残渣を無水エタノール中で一晩攪拌した。減圧下に
蒸発させることによって、所望の化合物を得た。
NMR((CD3)2SO):δ=0.92(t、3
H)、2.00(m、2H)、7.0〜7.4(m、5
H)および8.4(s、4H)ppm。
H)、2.00(m、2H)、7.0〜7.4(m、5
H)および8.4(s、4H)ppm。
実施例50 テトラエチル(1−フェノキシプロピリデン)−ビスホ
スホネートの代わりに、実施例46、47および48の
テトラエチルエステルを使用したことを除いては、実施
例49に記載の方法に従って、以下の化合物を合成し
た。
スホネートの代わりに、実施例46、47および48の
テトラエチルエステルを使用したことを除いては、実施
例49に記載の方法に従って、以下の化合物を合成し
た。
(1−フェノキシエチリデン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=1.37(t、3
H)、7.0〜7.4(m、5H)および7.8(s、
4H)ppm。
H)、7.0〜7.4(m、5H)および7.8(s、
4H)ppm。
(1−フェノキシペンチリデン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=0.66(t、3
H)、0.8(m、2H)、1.35(m、2H)、
1.90(m、2H)、6.9〜7.4(m、5H)お
よび8.05(s、4H)ppm。
H)、0.8(m、2H)、1.35(m、2H)、
1.90(m、2H)、6.9〜7.4(m、5H)お
よび8.05(s、4H)ppm。
(1−フェノキシ−2−フェニルエチリデン)−ビスホ
スホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=3.14(t、2
H)、7.0〜7.5(m、10H)および8.2
(s、4H)ppm。
スホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=3.14(t、2
H)、7.0〜7.5(m、10H)および8.2
(s、4H)ppm。
(1−n−ブトキシペンチリデン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=0.87(t、6
H)、1.35(m、8H)、1.90(m、2H)、
3.75(m、2H))および7.30(s、4H)pp
m。
H)、1.35(m、8H)、1.90(m、2H)、
3.75(m、2H))および7.30(s、4H)pp
m。
(1−n−ブトキシプロピリデン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=0.87(m、3
H)、0.99(t、3H)、1.1〜1.6(m、4
H)、2.0(m、2H)、3.77(m、2H)およ
び8.9(s、4H)ppm。
H)、0.99(t、3H)、1.1〜1.6(m、4
H)、2.0(m、2H)、3.77(m、2H)およ
び8.9(s、4H)ppm。
(1−n−ブトキシノニリデン)−ビスホスホン酸 NMR((CD3)2SO):δ=0.86(m、6
H)、1.24(bs、12H)、1.1〜2.1
(m、6H)、3.73(m、2H)および7.40
(bs、4H)ppm。
H)、1.24(bs、12H)、1.1〜2.1
(m、6H)、3.73(m、2H)および7.40
(bs、4H)ppm。
(1−n−ブトキシ−2−フェニルエチリデン)−ビス
ホスホン酸 (1−n−ブトキシ−4−フェニルブチリデン)−ビス
ホスホン酸 実施例51 テトラ−(ピバロイルオキシメチル)(フェノキシメチ
レン)−ビスホスホネート (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸(8.04
g)の無水エタノール(50ml)溶液を、トリフルオロ
酢酸銀(33.15g)の無水エタノール(200ml)
溶液に攪拌しながら加えた。混合物を氷中で冷却し、濾
過した。減圧下に乾燥することによってベージュ色の粉
末として得られた(フェノキシメチレン)−ビスホスホ
ン酸四銀(17.9g)をアセトニトリル(360ml)
に懸濁させ、ヨードメチルピバレート(31.1g)で
処理した。室温で30分間攪拌後、混合物を濾過し、濾
液を減圧下に蒸発させて残った粗油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として標
題化合物を得た。
ホスホン酸 (1−n−ブトキシ−4−フェニルブチリデン)−ビス
ホスホン酸 実施例51 テトラ−(ピバロイルオキシメチル)(フェノキシメチ
レン)−ビスホスホネート (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸(8.04
g)の無水エタノール(50ml)溶液を、トリフルオロ
酢酸銀(33.15g)の無水エタノール(200ml)
溶液に攪拌しながら加えた。混合物を氷中で冷却し、濾
過した。減圧下に乾燥することによってベージュ色の粉
末として得られた(フェノキシメチレン)−ビスホスホ
ン酸四銀(17.9g)をアセトニトリル(360ml)
に懸濁させ、ヨードメチルピバレート(31.1g)で
処理した。室温で30分間攪拌後、混合物を濾過し、濾
液を減圧下に蒸発させて残った粗油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として標
題化合物を得た。
NMR(CDC3):δ=1.16(s、18H)、
1.19(s、18H)、5.01(t、1H)、5.
75(m、8H)および7.15(m、5H)ppm。
1.19(s、18H)、5.01(t、1H)、5.
75(m、8H)および7.15(m、5H)ppm。
実施例52 テトラ−(アセトキシメチル)(n−ブトキシメチレ
ン)−ビスホスホネート (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸の代わりに
(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホン酸を、ヨード
メチルピバレートの代わりにヨードメチルアセテートを
用いたことを除いては、実施例51に記載の方法に従っ
て表題化合物を合成した。
ン)−ビスホスホネート (フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸の代わりに
(n−ブトキシメチレン)−ビスホスホン酸を、ヨード
メチルピバレートの代わりにヨードメチルアセテートを
用いたことを除いては、実施例51に記載の方法に従っ
て表題化合物を合成した。
NMR(CDC3):δ=0.92(m、3H)、
1.3〜1.6(m、4H)、2.15(s、12
H)、3.74(bt、2H)、4.10(t、1H)
および5.80(m、8H)ppm。
1.3〜1.6(m、4H)、2.15(s、12
H)、3.74(bt、2H)、4.10(t、1H)
および5.80(m、8H)ppm。
実施例53〜77 適当な置換フェノールを出発物質とし、実施例20、2
1、8、18、27および44に記載の方法に従って一
般式(V)で示される化合物を合成した。
1、8、18、27および44に記載の方法に従って一
般式(V)で示される化合物を合成した。
実施例78 以下の組成物を調製して錠剤を製造した。
二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト1000g コーンスターチ
700g ヒドロキシプロピルセルロース
15g カルボキシメチルスターチナトリウム
65g ステアリン酸マグネシウム
20g 二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
トをコーンスターチと混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの5%エタノール性溶液と共に造粒した。その顆
粒を50℃で乾燥し、0.7mmふるいに通し、カルボキ
シメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合し、打錠して8mmの円形の平らな錠剤(各
重量180mg)とした。
ト1000g コーンスターチ
700g ヒドロキシプロピルセルロース
15g カルボキシメチルスターチナトリウム
65g ステアリン酸マグネシウム
20g 二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
トをコーンスターチと混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの5%エタノール性溶液と共に造粒した。その顆
粒を50℃で乾燥し、0.7mmふるいに通し、カルボキ
シメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合し、打錠して8mmの円形の平らな錠剤(各
重量180mg)とした。
実施例79 以下の組成物を調製して注射用滅菌溶液を製造した。
二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト 50g 塩化ナトリウム
60g 酢酸ナトリウム
20g 酢酸
適量 注射用蒸留水 全量10,
000ml 二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを注射用蒸留
水に溶解し、酢酸を加えてpH5.2に調節した。
ト 50g 塩化ナトリウム
60g 酢酸ナトリウム
20g 酢酸
適量 注射用蒸留水 全量10,
000ml 二ナトリウム(フェノキシメチレン)−ビスホスホネー
ト、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを注射用蒸留
水に溶解し、酢酸を加えてpH5.2に調節した。
溶液を注射用蒸留水で希釈して10とし、0.2μm
メンブランフィルターを通して滅菌濾過した。溶液を1
mlずつ無菌的にアンプルに入れた。
メンブランフィルターを通して滅菌濾過した。溶液を1
mlずつ無菌的にアンプルに入れた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07F 9/572 A 7537−4H
Claims (13)
- 【請求項1】一般式: [式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
−C4アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
ナフチルまたはベンジルであり;R2は、水素、C1−C8ア
ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
R1が非置換n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシ
ルであれば、R2は水素ではない。]で示される化合物;
並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩、およびC1−C4
アルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルお
よびアセトキシメチルエステル。 - 【請求項2】R1は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチ
ルまたはハロゲンで置換した直鎖または分枝状C3−C6ア
ルキル、フェニルまたはベンジル、R2は水素、直鎖また
は分枝状C1−C4アルキルまたはベンジル;好ましくはR1
はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、
2,2,2−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、
並びにR2は水素、メチルまたはエチルである第1項記載
の化合物。 - 【請求項3】アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
ンモニア、低級アルキルアミン、低級アルカノールアミ
ン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミ
ンおよび複素環式アミンとの塩から成る群から選択され
る一、二、三または四塩基性塩の形態である第1項記載
の化合物。 - 【請求項4】(フェノキシメチレン)−ビスホスホン酸
並びにその塩およびエステルである第1〜3項のいずれ
かに記載の化合物。 - 【請求項5】(2,2,2−トリフルオロエトキシメチレ
ン)−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステルであ
る第1〜3項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項6】(4−トリルオキシメチレン)−ビスホス
ホン酸並びにその塩およびエステルである第1〜3項の
いずれかに記載の化合物。 - 【請求項7】(n−プロポキシメチレン)−ビスホスホ
ン酸並びにその塩およびエステルである第1〜3項のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項8】(4−ヒドロキシフェノキシメチレン)−
ビスホスホン酸並びにその塩およびエステルである第1
〜3項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項9】一般式: [式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
−C4アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
ナフチルまたはベンジルであり;R2は、水素、C1−C8ア
ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
R1が非置換n−ブチル、n−ペンチルまたはn−ヘキシ
ルであれば、R2は水素ではない。]で示される化合物
(I)の製法であって、一般式(II)で示されるジクロロメ
チルエーテルを出発物質とし、反応式: [式中、R1は前記と同意義、およびA1kはC1−C6アルキ
ルである。] に従って行う方法。 - 【請求項10】オステオポローシス、リウマチ様関節炎
および他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性
または原発性上皮小体機能亢進症による高カルシウム血
症、パジェット病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他
の症状を、同時に副作用を起こすことなく処置するため
に投与する組成物であって、一般式: [式中、Rは、直鎖状C2−C6アルキルまたはフェニルで
ある。]で示される化合物;並びにその薬学的に許容し
得る無毒性塩、およびC1−C4アルキルエステル、ピバロ
イルオキシメチルエステルおよびアセトキシメチルエス
テルから成る群から選択される少なくとも1種の成分の
有効量と共に、固体または液体の薬剤担体および/また
は補助剤を含有する組成物。 - 【請求項11】ビタミンD2およびビタミンD3またはそれ
らのヒドロキシル化誘導体、カルシトニン、ミトラマイ
シン、フッ化ナトリウム、エストロゲン並びに非ステロ
イド系抗炎症剤から成る群から選択される1種またはそ
れ以上の成分をさらに含有する第10項記載の組成物。 - 【請求項12】0.01〜25mg/kg体重、好ましくは
0.02〜10mg/kg体重の用量(第10項記載の化合
物(V)換算)で1日に一回またはそれ以上投与する第1
0項または第11項記載の組成物。 - 【請求項13】1日当たり0.01〜10mg/kg体重、
好ましくは0.02〜5mg/kg体重の用量(第10項記
載の化合物(V)換算)で、閉経期後のオシテオポローシ
スの予防のために投与する第10〜12項のいずれかに
記載の組成物。
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JPS61503034A JPS61503034A (ja) | 1986-12-25 |
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EP3420037B1 (fr) * | 2016-02-22 | 2022-09-07 | Surfactis Technologies | Compositions a base de composes bisphosphoniques dissous dans un solvant fluore ainsi que leur utilisation pour recouvrir la surface d'une piece |
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