JPH068303B2 - メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物 - Google Patents

メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物

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JPH068303B2
JPH068303B2 JP60503564A JP50356485A JPH068303B2 JP H068303 B2 JPH068303 B2 JP H068303B2 JP 60503564 A JP60503564 A JP 60503564A JP 50356485 A JP50356485 A JP 50356485A JP H068303 B2 JPH068303 B2 JP H068303B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合
物、その薬学的に許容し得る塩および容易に加水分解さ
れ得るエステル、前記新規化合物の製法、新規化合物含
有薬剤組成物、組成物の投与量単位、並びに前記組成物
および投与量単位を用いての患者の治療方法に関する。
本発明の化合物は、一般式： ［式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
−C4アルコシキ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
ナフチルまたはベンジルであり；R2は、水素、C1−C8ア
ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
R1が非置換ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシ
ルであれば、R2は水素ではない。］ で示される。
とりわけ、R1は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチル
またはハロゲンで置換した直鎖または分枝状C3−C6アル
キル、フェニルまたはベンジル、R2は水素、直鎖または
分枝状C1−C4アルキルまたはベンジル；好ましくは、R1
はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、
2,2,2−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、
並びにR2は水素、メチルまたはエチルである。
前記のように、本発明は、一般式(I)で示される化合物
（四塩基性酸であり、それ故、塩基と一、二、三および
四塩基性塩を形成する）の塩にも関する。薬学的に許容
し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例としては、ア
ルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシ
ウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンと
の塩、例えば低級アルキルアミン（例えばトリエチルア
ミン）、低級アルカノールアミン（例えばジエタノール
アミンまたはトリエタノールアミン）、プロカイン、シ
クロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミ
ン）、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミ
ン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フ
ェネチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ンまたはジベンジルアミン）および複素環式アミン（例
えばモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン）などとの塩が
挙げられる。
化合物(I)は四塩基性酸であるので、モノ、ジ、トリま
たはテトラエステルを形成し得る。本発明のエステル
は、インビボで容易に加水分解され得るC1−C4アルキル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステルおよびアセ
トキシメチルエステルである。
通常の骨は、一定の無機質平衡を維持するネット効果(n
et effect)を伴い、常にカルシウムの吸収(resorption)
および再沈着(redeposition)を行っている生きた組織で
ある。この二重の機構は、通例「骨交替」と呼ばれる。
通常の生長骨において、無機質沈着は無機質吸収を上回
るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈着を上回り、
例えば高カルシウム血症（例えば悪性または原発性上皮
小体機能亢進症による）またはオステオポローシスを起
こす。異常な部分および量でカルシウムが沈着し、他の
病態、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム
性動脈硬化症およびパジェット病（骨吸収が異常に高く
なった後、異常にカルシウムが沈着することを特徴とす
る）を誘発することもある。
カルシウムと共に錯体を形成する化合物を用いて、カル
シウムの沈着および／または吸収が関与する他の分野に
おける研究、例えば硬水中で使用する洗剤の開発、また
は酸分解によるカルシウム吸収または歯石としてのカル
シウム沈着に対する保護を供給する練り歯磨の開発が行
なわれてきた。このような錯体形成化合物の例として
は、ある種のビスホスホネートがある。このような化合
物が、結晶の成長を阻害し得るだけでなく、すでに形成
された結晶の溶解を遅らせ得ることは、長年知られてい
る。
多くのビスホスホン酸が知られているにもかかわらず、
少数しか臨床的に使用されていない。例えば、１−ヒド
ロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸（エチドロネ
ート）；etidronateは、この種の唯一の市販化合物であ
る。これはあまり活性が高くなく、骨の鉱化を阻害する
用量と、骨吸収のより有用な阻害に必要な用量とが接近
している。
ジクロロメチレンビスホスホン酸（クロドロネート）；
clodronateは、骨鉱化に影響することなく骨吸収を阻害
することが示されているが、副作用を生じる。
３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ジホ
スホン酸（APD）は、前記の２種の化合物よりも単位重
量当たりの活性が高いが、望ましくない作用をも有す
る。
前記３種の化合物に共通の欠点は、経口吸収率が非常に
低い（約２〜６％）ことである。
この目的に対して理想的な化合物は、選択的な化合物、
すなわち処置する病態に応じて、無機質平衡において吸
収または沈着のいずれか一方の機構にのみ影響する化合
物である。さらに、理想的な化合物は、経口投与による
吸収率が高く、副作用のないものであるべきである。
驚くべきことに、本発明の化合物が、これらの望ましい
性質を有することがわかった。系統的な活性を有するこ
とが知られている化合物と比較して、本発明の化合物は
高い選択性を示し、かつ経口吸収率が高く、毒性が低
い。
骨吸収阻害活性を、以下のようにして測定した。雌ラッ
ト（１４０〜１６０ｇ）を２日間飼育かごに入れ、尿を
集めた。試験化合物を２％重炭酸塩緩衝液に溶解し、１
６μmol／kgの用量で７日間毎日皮下投与した。毎日尿
を集め、尿中のヒドロキシプロリン含量（骨吸収の指標
となる；アール・エッチ・レイツマ（Ｐ．Ｈ．Reitsm
a）ら、カルシファイド・ティッシュ・インターナショ
ナル（Calcif.Tissue Int.）３２、１４５〜１５７（１
９８０）参照）を、プロコプ（Prockop）およびウーデ
ンフリエント（Udenfriend）の方法によって測定した
（アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Bioche
m.）１、２２８〜２３９、１９６０）。骨吸収阻害を、
処置から７日後のヒドロキシプロリン排泄量の変化率％
として表した（各ラット自体を対照とした）。
一般式(I)(n=0)示される４種の化合物と３種の比較化合
物を、用量１６μmol／kg／日で５匹のラットの群に投
与して試験した結果を第１表に示す。
本発明の化合物は、一般式(II)で示されるジクロロメチ
ルエーテルから、以下の反応式に従って合成し得る。
Ｒは前記と同意義、およびAlkはC1−C6アルキルであ
る。
一般式(II)で示されるいくつかのジクロロメチルエーテ
ルは知られている。未知のものも含めて、これらをヘミ
ッシュ・ベリヒテ（Chem.Ber.）９４、５４８（１９６
１）またはルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ
（Recueil Des Travaux Chimiques Des Pay-Bas）９
０、５５６（１９７１）に記載されているように調製し
得る。
反応式に示すように、これらのジクロロメチルエーテル
を、直接にまたは中間体(III)を経てテトラアルキルエ
ステル(IV)に変換し得る。
一般式(III)および(IV)で示される中間体は未知であ
り、それ故本発明の一部である。
例えば沸騰塩酸を用いて、テトラアルキルエステルを分
解することにより、R2＝Ｈである本発明の化合物が得ら
れる。
ジャーナル・フュア・プラクティッシュ・ヘミー（Jou
r.f.prakt.Chemie）３２０、３４４（１９７８）に記載
の他の穏やかな方法によってテトラアルキルエステルを
分解してもよい。室温またはやや高温でブロモトリメチ
ルシランで処理することにより、テトラトリメチルシリ
ルエステルが得られ、これは水によって容易に分解され
て一般式(I)（R1＝Ｈ）で示される遊離酸となる。
R2がアルキルまたはアラルキル基である本発明の化合物
は、化合物(IV)のアルキル化、例えば水素化ナトリウム
で処理した後、ハロゲン化アルキルまたはアラルキルで
処理することによって合成し得る。この反応は、適当な
溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロ
フラン中で行う。テトラアルキルエステルの分解によっ
て、R2がアルキルまたはアラルキルである本発明の化合
物が得られる。
本発明の化合物は、前記のように、オステオポローシ
ス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテロー
ム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮小体機能亢進症
による高カルシウム血症、パジェット病、並びにカルシ
ウム平衡異常を伴う他の症状の処置に有用な薬剤組成物
に用いることが意図されている。
本発明の化合物を、例えば練り歯磨の成分として歯石の
防止に使用してもよい。
一般式(I)で示される化合物（以下、活性成分と称す
る）の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、
投与方法および処置する動物によって様々である。例え
ば前記高カルシウム血症の哺乳動物を処置するのに適当
な化合物(I)の用量は、０．０１〜２５mg／kg体重、最
も好ましくは０．０２〜１０mg／kg体重、例えば０．０
５〜５mg／kg体重であり、１日に一回またはそれ以上投
与する。
例えば閉経期後のオステオポローシスの予防の場合、化
合物(I)の１日当たりの適当な用量は、０．０１〜１０m
g／kg体重、最も好ましくは０．０２〜６mg／kg体重で
ある。
活性化合物をそのまま投与することが可能であるが、し
ばしば医薬製剤として用いることが好ましい。好ましく
は、活性成分は医薬製剤の０．１〜９９．９重量％を占
める。好ましくは、製剤の投与量単位は活性成分１mg〜
１ｇを含む。外用には、好ましくは活性成分は製剤の１
〜２重量％を占めるが、１０w/w％程度まで占めてもよ
い。
「投与量単位」とは、単位量、すなわち患者に投与し得
る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性
成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤
希釈剤または担体との混合物として存在する物理的に安
定な単位投与量を意味する。
動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性
成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他
の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適
合し、被投与体に有害でないという意味において「許容
し得る」ものでなくてはならない。
製剤には、経口投与、経腸投与、非経口（皮下、筋肉内
および静脈内を含む）投与または外用に適当な製剤を含
む。
製剤は、投与量単位形態で提供されることが好ましく、
薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製しても
よい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上
の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成
る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固
体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要
すれば、生成物を所望の剤形に成型することによって調
製される。
経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活
性成分を含んで成るカプセル剤、サシェ剤、錠剤もしく
はロゼンジのような個々の単位の剤形；散剤もしくは顆
粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは
懸濁剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤とし
て存在し得る。活性成分は、丸薬、舐剤または泥膏剤の
形態であってよい。
経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ
脂）を含有する坐剤、または浣腸であってよい。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌
水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）
を含有する。
関節内投与に適当な製剤は、活性成分（微結晶形であっ
てよい）の無菌水性製剤、例えば微結晶水性懸濁剤であ
ってよい。活性成分を関節内投与するために、リポソー
ム製剤または生体内分解性ポリマー系を用いてもよい。
外用に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤（例えば
リニメント剤、ローション剤、アプリケーション剤）；
水中油型もしくは油中水型乳剤（例えばクリーム、軟膏
剤、練り歯磨を含む泥膏剤）；または溶液剤もしくは懸
濁剤（例えばドロップ剤）含む。
前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以
上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合
剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤
などを含有し得る。
本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他
の治療活性化合物、例えばビタミンD2、ビタミンD3およ
びそれらのヒドロキシル化誘導体（例えば１α−ヒドロ
キシ−ビタミンD3、１α−ヒドロキシ−ビタミンD2、１
α，２５−ジヒドロキシ−ビタミンD3、１α，２５−ジ
ヒドロキシ−ビタミンD2）、カルシトニン（ヒト、ブタ
またはサケ）、ミトラマイシン、フッ化ナトリウム、エ
ストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症剤（例えばア
セチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロシンおよび
チメガジン）をさらに含有し得る。
本発明によると、本発明の化合物を、前記のいずれか１
種の病態の患者に、１日の投与量（大人）０．７〜１７
５０mg、好ましくは１．５〜１００mgで投与する。同様
に動物の処置の場合には、１日の投与量は０．０１〜２
５mg／kg体重である。
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施
例は本発明を制限するものではない。（特に指定が無い
限り、ＮＭＲスペクトルは、内部標準にテトラメチルシ
ランを使用して記録した。） 実施例１ ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−ブトキシ）−メチルホ
スホネート ジクロロメチルブチルエーテル（１３．５ｇ）、亜リン
酸トリエチル（１６．１ml）および無水塩化亜鉛（７０
mg）の混合物を、１時間１００℃に加熱した。減圧蒸留
によって、無色の油状物として標題化合物を得た。
沸点９３〜９５℃（０．１５mmHg）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９３（ｔ、３Ｈ）、
１．３７（ｔ、６Ｈ）、１．３〜１．８（ｍ、４Ｈ）、
３．４〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、１
Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５．６５
（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例２ 適当なジクロロメチルアルキルエーテルを用いたことを
除いては、実施例１に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−プロポキシ）−メチル
ホスホネート 沸点９５〜１００℃（０．７５mmHg）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９６（ｔ、３Ｈ）、
１．３７（ｔ、６Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４
〜３．７（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、１Ｈ）、
４．１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５．６６（ｄ、１
Ｈ）ppm。
ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−ペンチルオキシ）−メ
チルホスホネート 沸点１０８〜１１７℃（０．１mmHg）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９０（ｔ、３Ｈ）、
１．３７（ｔ、６Ｈ）、１．３〜１．８（ｍ、６Ｈ）、
３．４〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ、１
Ｈ）、４．２〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５．６６
（ｄ、１Ｈ）ppm。
ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−イソブトキシ）−メチ
ルホスホネート 沸点１００℃（０．５mmHg）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９５（ｄ、６Ｈ）、
１．３７（ｔ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２
〜３．４（ｍ、１Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、１Ｈ）、
４．１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５．６５（ｄ、１
Ｈ）ppm。
ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−デシルオキシ）−メチ
ルホスホネート 沸点１７１〜１７５℃（０．８mmHg）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．８８（ｔ、３Ｈ）、
１．２７（ｂｓ、１４Ｈ）、１．３７（ｔ、６Ｈ）、
１．６（ｍ、２Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、１Ｈ）、
３．８〜４．１（ｍ、１Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ、４
Ｈ）および５．６５（ｄ、１Ｈ）ppm。
実施例３ テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネ
ート 亜リン酸ジエチル（１１．６１ml）を、乾燥テトラヒド
ロフラン（６５ml）中の５５％水素化ナトリウム（３．
４５ｇ）懸濁液に、２０℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに１５分間攪拌後、混合物を０℃に冷却し、ジエチル
α−クロロ−α−（ｎ−ブトキシ）−メチルホスホネー
ト（１６．５ｇ）を１０分間にわたって加えた。混合物
を室温で１時間攪拌し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で
希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し、蒸
発させて残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出剤：エーテル−アセトン１：１）によって精製し
た。純粋な標題化合物が、無色の油状物として単離され
た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９２（ｔ、３Ｈ）、
１．３５（ｔ、１２Ｈ）、１．２〜１．８（ｍ、４
Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、１Ｈ）お
よび４．０〜４．４（ｍ、８Ｈ）ppm。
実施例４ ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−ブトキシ）−メチルホ
スホネートの代わりに実施例２に記載の化合物を用いた
ことを除いては、実施例３に記載の方法に従って以下の
化合物を合成した。
テトラエチル（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホ
ネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９４（ｔ、３Ｈ）、
１．３６（ｔ、１２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、３．
７２（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、１Ｈ）および４．１
〜４．５（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（ｎ−ペンチルオキシメチレン）−ビスホ
スホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．８９（ｔ、３Ｈ）、
１．３５（ｔ、１２Ｈ）、１．２〜１．８（ｍ、６
Ｈ）、３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）お
よび４．０〜４．４（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（イソブトキシメチレン）−ビスホスホネ
ート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９３（ｄ、６Ｈ）、
１．３５（ｔ、１２Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、３．
５３（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、１Ｈ）および４．０
〜４．４（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（ｎ−デシルオキシメチレン）−ビスホス
ホネート 微量分析：計算値： Ｃ：５１．３４ Ｈ：９．５３ 実測値： Ｃ：５１．４７ Ｈ：９．６４ 実施例５ （ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベ
ンジルアミン塩 テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネ
ート（１０．０ｇ）および６Ｎ塩酸（６０ml）の混合物
を一晩還流させた。得られた溶液を、減圧下に蒸発乾固
させた。無水エタノールと共に蒸発を繰り返すことによ
って、残留する塩酸を除去した。粗生成物を無水エタノ
ール（１００ml）に再溶解し、攪拌しながらベンジルア
ミン（１２．２ml）を加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．８６（ｔ、３Ｈ）、
１．１〜１．８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、
３．８０（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および
７．３〜７．７（ｍ、１５Ｈ）ppm。
実施例６ テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネ
ートの代わりに実施例４に記載の化合物を用いたことを
除いては、実施例５に記載の方法に従って以下の化合物
を合成した。
（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリス
ベンジルアミン塩 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．８８（ｔ、３Ｈ）、
１．６０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、３．７
６（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜
７．７（ｍ、１５Ｈ）ppm。
（ｎ−ペンチルオキシメチレン）−ビスホスホン酸 この化合物は、結晶形で遊離酸として単離された。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．９５（ｔ、３
Ｈ）、１．１〜１．８（ｍ、６Ｈ）、３．７０（ｔ、２
Ｈ）および３．７１（ｔ、１Ｈ）ppm。
トリスベンジルアミン塩も合成された。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝０．７０（ｔ、３Ｈ）、１．０
〜１．７（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｔ、１Ｈ）、３．５
６（ｔ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）および７．３１
（ｓ、１５Ｈ）ppm。内部標準としてＨＤＯ＝４．６６p
pmを使用した。
（イソブトキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベ
ンジルアミン塩 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９０（ｄ、６Ｈ）、
１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、２Ｈ）、３．７
１（ｔ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜
７．７（ｍ、１５Ｈ）ppm。
（ｎ−デシルオキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリ
スベンジルアミン塩 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．８７（ｔ、３Ｈ）、
１．２３（ｓ、１４Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、２
Ｈ）、３．７０（ｔ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、２Ｈ）、
４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜７．６（ｍ、１５
Ｈ）ppm。
実施例７ 実施例１のジクロロメチルブチルエーテルの代わりにジ
クロロメチル３−クロロプロピルエーテル、ジクロロメ
チル２−エトキシエチルエーテルまたはジクロロメチル
2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを用いたことを除
いては、実施例１、３および５に記載の方法に従って以
下の化合物を合成した。
（３−クロロプロポキシメチレン）−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩。
［２−（エトキシ）−エトキシメチレン］−ビスホスホ
ン酸・トリスベンジルアミン塩。
（2,2,2−トリフルオロエトキシメチレン）−ビスホス
ホン酸・トリスベンジルアミン塩。ＮＭＲ（ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ＝３．８４（ｔ、Ｊ＝１５Hz、１Ｈ）、４．０
４（ｓ、６Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）およ
び７．４（ｍ、１５Ｈ）ppm。
実施例８ テトラエチル（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト ジメチルホルムアミド（９０ml）中の５５％水素化ナト
リウム（６．２４ｇ）懸濁液に、攪拌下、２０℃で亜リ
ン酸ジエチル（２０．６ml）を滴加した。さらに１５分
間攪拌後、混合物を０℃に冷却し、ジクロロメチルフェ
ニルエーテル（９．２７ｇ）を滴加した。混合物を４５
℃で一晩攪拌し続け、氷中で冷却し、水で希釈し、中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で繰り返し洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発させて得た油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出剤：エーテル−アセトン８
５：１５）によって精製した。純粋な標題化合物が、無
色の油状物として得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２２（ｔ、６Ｈ）、
１．２５（ｔ、６Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ、８Ｈ）、
４．８７（ｔ、１Ｈ）および６．９〜７．５（ｍ、５
Ｈ）ppm。
実施例９ テトラエチル（ｍ−クロロフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりにジクロロメ
チルｍ−クロロフェニルエーテルを用いたことを除いて
は、実施例８に記載の方法に従って標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２５（ｔ、６Ｈ）、
１．２７（ｔ、６Ｈ）、４．１〜４．４（ｍ、８Ｈ）、
４．８１（ｔ、１Ｈ）および６．９〜７．３（ｍ、４
Ｈ）ppm。
実施例１０ （フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベン
ジルアミン塩 テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネ
ートの代わりにテトラエチル（フェノキシメチレン）−
ビスホスホネートを用いたことを除いては、実施例５に
記載の方法に従って標題化合物を合成した。無色結晶
塩。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝４．０７（ｓ、６Ｈ）、４．５
２（ｔ、１Ｈ）、６．８〜７．４（ｍ、５Ｈ）および
７．４０（ｓ、１５Ｈ）ppm。内部標準としてＨＤＯ＝
４．６６ppmを使用した。
実施例１１ （ｍ−クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 実施例５に記載の方法に従って、テトラエチル（ｍ−ク
ロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートから標題
化合物を得た。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝４．０７（ｓ、６Ｈ）、４．４
８（ｔ、１Ｈ）、６．８〜７．３（ｍ、４Ｈ）および
７．３８（ｓ、１５Ｈ）ppm。内部標準としてＨＤＯ＝
４．６６ppmを使用した。
実施例１２ ２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチルホルメート 水酸化ナトリウム（４０ｇ）の水（１００ml）溶液に、
ｐ−クロロフェノール（１１２ｇ）を加えた。混合物を
加熱して還流させ、攪拌しながら２−クロロエタノール
（８０ｇ）を滴加した。室温に冷却後、混合物をエーテ
ルで抽出した。有機相を乾燥および蒸発させて残った残
渣をギ酸（１５０ml）と共に１時間還流させた後、減圧
蒸留した。生成物の沸点は１３８〜４０℃／１mmHgであ
った。
実施例１３ ジクロロメチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル
エーテル 五塩化リン（１０４ｇ）を、２−（ｐ−クロロフェノキ
シ）−エチルホルメート（９４．２ｇ）に、７５℃で攪
拌しながら少しずつ加えた。混合物を室温で一晩放置
し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残渣の蒸留に
より、沸点１３０℃／１mmHgの標題化合物が得られた。
実施例１４ テトラエチル［２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エトキ
シメチレン］−ビスホスホネート ジクロロメチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチル
エーテル（５．１ｇ）および亜リン酸トリエチル（６．
９ml）の混合物に、１５０℃で無水塩化亜鉛（１０ｇ）
を加えた。塩化エチルの発生が止んでから、混合物を冷
却し、エーテル（２５０ml）に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗い、乾燥し、蒸発させた。未反応の亜リ
ン酸トリエチルを減圧下に除去し、粗生成物をさらに精
製することなく次の工程に用いた。
実施例１５ 二ナトリウム［２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エトキ
シメチレン］ビスホスホ ネート テトラエチル［２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エトキ
シメチレン］ビスホスホネート（５ｇ）を、濃塩酸（５
０ml）と共に３時間還流させた。減圧下に塩酸を完全に
除去し、残渣をエタノールに溶解した。エタノール中の
２−エチルヘキサン酸ナトリウムを加えることによって
二ナトリウム塩を沈澱させ、濾過によって結晶形で単離
した。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２Ｏ）：δ＝３．７
（ｔ、１Ｈ）、４．０〜４．２（ｍ、４Ｈ）、６．９５
（ｄ、２Ｈ）および７．３５（ｄ、２Ｈ）ppm。
実施例１６ 二ナトリウム［２−（フェノキシ）−エトキシメチレ
ン］−ビスホスホネート 実施例１２のｐ−クロロフェノールの代わりにフェノー
ルを用いたことを除いては、実施例１２〜１５に記載の
方法に従って標題化合物を合成した。
実施例１７ 二ナトリウム［２−（フェニルチオ）−エトキシメチレ
ン］−ビスホスホネート フェノールの代わりにチオフェノールを用いたことを除
いては、実施例１６に記載のように標題化合物を合成し
た。
実施例１８ （フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 テトラエチル（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト（２０ｇ）および６Ｎ塩酸（１５０ml）の混合物を一
晩還流させ、得られた溶液を減圧下に蒸発乾固した。無
水エタノールと共に繰り返し蒸発させて、残留する塩酸
を除去した。残渣をアセトン（７ml）に溶解し、エーテ
ル（２００ml）を加えた。結晶生成物を濾過し、エーテ
ルで洗い、減圧乾燥した。
融点１８７〜１８８℃。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．６６（ｔ、Ｊ＝
１７Hz、１Ｈ））および６．８〜７．４（ｍ、５Ｈ）pp
m。
実施例１９ 二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト （フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸（５３ｇ）の
水（３００ml）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで滴定し、
pH５．５とした。アセトン（１５００ml）を加えて標題
化合物を沈澱させた。結晶塩を濾過し、アセトンで洗っ
た。室温で、水酸化カリウムを用いて減圧乾燥し、四水
和物の形で標題化合物を得た。
微量分析： 計算値 Ｃ：２１．８９ Ｈ：４．２０
Ｈ２Ｏ：１８．７ 実測値 Ｃ：２１．８０ Ｈ：４．０９
Ｈ２Ｏ：１８．３ ６０℃で減圧乾燥すると、一水和物が得られた。
微量分析： 計算値 Ｃ：２５．４７ Ｈ：３．０５
Ｈ２Ｏ：５．４ 実測値 Ｃ：２５．５４ Ｈ：３．１５
Ｈ２Ｏ：５．１ 実施例２０ ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイ−バ、８４、１
２５１（１９６５）に記載の方法に従って、以下のホル
メートを合成した。
４−クロロフェニルホルメート：沸点５２℃／０．５mm
Hg ４−ブロモフェニルホルメート：沸点１１０℃／１５mm
Hg ４−フルオロフェニルホルメート：沸点７０℃／１５mm
Hg ２，４−ジクロロフェニルホルメート：沸点６０℃／
０．１mmHg ４−トリルホルメート：沸点８０℃／１５mmHg ４−ｔ．−ブチルフェニルホルメート：沸点１１０℃／
１５mmHg １−ナフチルホルメート：沸点１００℃／０．４mmHg ２−ナフチルホルメート：沸点１１０℃／０．１mmHg ４−ニトロフェニルホルメート：融点７１〜７２℃ ４−メトキシフェニルホルメート：沸点１１５℃／１５
mmHg ３−（トリフルオロメチル）−フェニルホルメート：沸
点７０℃／１５mmHg 実施例２１ ルケイ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイーバ、９０、５
５６〜５６１（１９７１）に記載の方法に従って、以下
のジクロロメチルエーテルを合成した。
ジクロロメチル４−クロロフェニルエーテル：沸点６８
℃／０．２mmHg ジクロロメチル４−ブロモフェニルエーテル：沸点１３
５℃／１５mmHg ジクロロメチル４−フルオロフェニルエーテル：沸点９
０℃／１５mmHg ジクロロメチル２，４−ジクロロフェニルエーテル：沸
点８２℃／０．１５mmHg ジクロロメチル４−トリルエーテル：沸点４８℃／０．
０４mmHg ジクロロメチル４−ｔ．−ブチルフェニルエーテル：沸
点１４０℃／１５mmHg ジクロロメチル１−ナフチルエーテル：沸点１２５℃／
０．２５mmHg ジクロロメチル２−ナフチルエーテル：沸点１３０℃／
０．３５mmHg ジクロロメチル４−ニトロフェニルエーテル：沸点１３
０℃／０．１mmHg ジクロロメチル４−メトキシフェニルエーテル：沸点８
０℃／０．１mmHg ジクロロメチル３−（トリフルオロメチル）−フェニル
エーテル：沸点９０℃／１５mmHg 実施例２２ ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりに実施例２１
のジクロロメチルエーテルを用いることを除いては、実
施例８に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。
テトラエチル（４−クロロフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２〜１．６（ｍ、１２
Ｈ）、４．０〜４．５（ｍ、８Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ
＝１７Hz、１Ｈ）および６．９５〜７．４５（ｍ、４
Ｈ）ppm。
テトラエチル（４−ブロモフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．３１（ｔ、６Ｈ）、
１．３３（ｔ、６Ｈ）、４．２０（ｍ、８Ｈ）、４．７
７（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）および７．３７
（ｍ、２Ｈ）ppm。
テトラエチル（４−フルオロフェノキシメチレン）−ビ
スホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．３２（ｔ、６Ｈ）、
１．３４（ｔ、６Ｈ）、４．２０（ｍ、８Ｈ）、４．７
２（ｔ、１Ｈ）および７．００（ｍ、４Ｈ）ppm。
テトラエチル（２，４−ジクロロフェノキシメチレン）
−ビスホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２〜１．４（ｍ、１２
Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ、８Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ
＝１７Hz、１Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、３Ｈ）pp
m。
テトラエチル（４−トリルオキシメチレン）−ビスホス
ホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．１５〜１．５０（ｍ、
１２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．９〜４．５
（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１Ｈ）およ
び７．００（ｍ、４Ｈ）ppm。
テトラエチル（４−ｔ．−ブチルフェノキシメチレン）
−ビスホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２８（ｓ、９Ｈ）、
１．２９（ｍ、１２Ｈ）、４．２０（ｍ、８Ｈ）、４．
８５（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）および７．３
０（ｍ、２Ｈ）ppm。
テトラエチル（１−ナフチルオキシメチレン）−ビスホ
スホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．０５〜１．５０（ｍ、
１２Ｈ）、３．９〜４．５（ｍ、８Ｈ）、５．１２
（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１Ｈ）、７．０〜８．０（ｍ、６
Ｈ）および８．２〜８．５（ｍ、１Ｈ）ppm。
テトラエチル（２−ナフチルオキシメチレン）−ビスホ
スホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２〜１．４（ｍ、１２
Ｈ）、４．０〜４．５（ｍ、８Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ
＝１７Hz、１Ｈ）、７．２０〜７．５５（ｍ、４Ｈ）お
よび７．６０〜７．８５（ｍ、３Ｈ）ppm。
テトラエチル（４−ニトロフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート この場合、反応混合物を４５℃ではなく室温で一晩攪拌
した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２〜１．５（ｍ、１２
Ｈ）、４．０〜４．５５（ｍ、８Ｈ）、４．９２（ｔ、
Ｊ＝１６Hz、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）
および８．２２（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）ppm。
テトラエチル（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビ
スホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．３１（ｔ、６Ｈ）、
１．３４（ｔ、６Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．２
０（ｍ、８Ｈ）、４．７１（ｔ、１Ｈ）、６．８０
（ｍ、２Ｈ）および７．０２（ｍ、２Ｈ）ppm。
テトラエチル（３−（トリフルオロメチル）−フェノキ
シメチレン）−ビスホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．３２（ｔ、６Ｈ）、
１．３３（ｔ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、８Ｈ）、４．８
５（ｔ、１Ｈ）および７．３３（ｍ、４Ｈ）ppm。
実施例２３ （４−トリルオキシメチレン）−ビスホスホン酸 実施例１８に記載のように、テトラエチル（４−トリル
オキシメチレン）−ビスホスホネートを６Ｎ塩酸で加水
分解した。粗酸をアセトン−エーテルから結晶させ、融
点１８６〜１８９℃の無色の結晶化合物を得た。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝２．２２（ｓ、３
Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１Ｈ）および７．０
（ｍ、４Ｈ）ppm。
実施例２４ （２，４−ジクロロフェノキシメチレン）−ビスホスホ
ン酸 テトラエチル（２，４−ジクロロフェノキシメチレン）
−ビスホスホネート（５．０ｇ）の塩化メチレン（１８
ml）溶液に、攪拌下、トリメチルブロモシラン（１７．
３ml）を加えた。室温で３時間放置後、混合物を減圧下
に蒸発させ、塩化メチレンと共に蒸発を繰り返すことに
よって、残留するトリメチルブロモシランを除去した。
残渣をエタノール中で一晩攪拌し、減圧下に蒸発させ
た。エーテルからの結晶化によって、無色結晶として標
題化合物を得た。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．８２（ｔ、Ｊ＝
１７Hz、１Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）および７．５１
（ｂｓ、１Ｈ）ppm。
実施例２５ （１−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホン酸 実施例２４に記載の方法に従って、テトラエチル（１−
ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。融点２４４℃（分解）の無色結晶。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．９７（ｔ、Ｊ＝
１７Hz、１Ｈ）、７．０〜７．６（ｍ、５Ｈ）、７．８
（ｍ、１Ｈ）および８．３（ｍ、１Ｈ）ppm。
実施例２６ 二ナトリウム（２−ナフチルオキシメチレン）−ビスホ
スホネート 実施例２４に記載の方法に従って、テトラエチル（２−
ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネートを遊離酸
型の標題化合物に変換し、無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンで処理し、結晶トリスベンジルアミ
ン塩を生成した。そのトリスベンジルアミン塩を、水中
で過剰のダウエックス（Dowex）５０Ｗ（H+型）で処理
することによって遊離酸とした。イオン交換樹脂を濾過
し、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウムで滴定してpH５．５と
した。減圧下で濃縮し、アセトンを加えることによって
無色結晶二ナトリウム塩が得られ、これを濾過によって
単離し、減圧乾燥した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝４．７８（ｔ、Ｊ＝１６Hz、１
Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ、４Ｈ）および７．７〜７．
９（ｍ、３Ｈ）ppm。内部標準としてＨＤＯ＝４．６６p
pmを使用した。
実施例２７ テトラエチル（４−アミノフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート テトラエチル（４−ニトロフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート（１１ｇ）のメタノール（１２０ml）溶液
を、窒素雰囲気中、氷中で冷却し、ヒドラジン水和物
（５．３ml）および１０％パラジウム／炭素（２．４
ｇ）で処理した。室温で３時間攪拌を続け、濾過によっ
て触媒を除いた。濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、
無色油状物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２３〜１．４０（ｍ、
１２Ｈ）、４．０〜４．４（ｍ、８Ｈ）、４．６６
（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９Hz、
２Ｈ）および６．９４（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）ppm。
実施例２８ （４−アミノフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 実施例１８に記載の方法に従って、テトラエチル（４−
アミノフェノキシメチレン）−ビスホスホネートから標
題化合物を合成した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＮａＯＤ）：δ＝４．１７（ｔ、Ｊ＝
１５Hz、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）およ
び６．８５（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）ppm。内部標準とし
て、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用した。
実施例２９ ３−（フタルイミド）−プロピルホルメート ３−（フタルイミド）−プロパノール（２０．５ｇ）お
よびギ酸（３３ml）の混合物を一晩還流させ、減圧下に
蒸発させて残った黄色の油状物を無水エタノールから結
晶させ、融点６８〜７０℃の無色結晶を得た。
実施例３０ ジクロロメチル３−（フタルイミド）−プロピルエーテ
ル ３−（フタルイミド）−プロピルホルメート（１７
ｇ）、五塩化リン（１５．２ｇ）、およびアルコールを
含有しないクロロホルムの混合物を蒸気浴上で１時間加
熱した。冷却し、エーテルを加えた後、濾過により結晶
生成物を単離した。融点１０１〜１０３℃。
実施例３１ ジクロロメチル２−メトキシエチルエーテル ギ酸（２２．６ml）および２−メトキシエタノール（２
３．８ml）の混合物を一晩還流させた。冷却後、水およ
び固体炭酸水素ナトリウムを過剰に加えた。混合物をエ
ーテルで２回抽出し、有機相を乾燥した。エーテルを常
圧で留去し、次いで２−メトキシエチルホルメートを減
圧蒸留した。沸点５０℃／２０mmHg。
２−メトキシエチルホルメート（１０．４ｇ）および五
塩化リン（２０．８ｇ）の混合物を攪拌し、透明な溶液
とした。減圧下に分別して、沸点６２℃／２０mmHg標題
化合物を得た。
実施例３２ ジクロロメチルシクロヘキシルエーテル シクロヘキシルホルメート（１２．８ｇ）および五塩化
リン（２０．８ｇ）を攪拌し、透明な溶液とした。オキ
シ塩化リンを室温で減圧下に除去し、粗生成物を精製せ
ずに次の工程に使用した。
実施例３３ ジクロロメチルベンジルエーテル 実施例３２に記載の方法に従って、ベンジルホルメート
および五塩化リンから標題化合物を合成した。
実施例３４ テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビス
ホスホネート 乾燥テトラヒドロフラン（１００ml）中の５５％水素化
ナトリウム（５．４５ｇ）の懸濁液に、亜リン酸ジエチ
ル（１８．０ml）を２０℃で攪拌しながら滴加した。さ
らに１５分間攪拌後、混合物を氷中で冷却し、ジクロロ
メチル２−メトキシエチルエーテル（７．１５ｇ）を１
５分間にわたって加えた。混合物を室温で１時間攪拌
し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムで
抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋
な標題化合物が、無色油状物として単離された。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２５〜１．４３（ｍ、
１２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２
Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）および３．９〜４．４（ｍ、
９Ｈ）ppm。
実施例３５ ジクロロメチル２−メトキシエチルエーテルの代わりに
実施例３２、３３および３０のジクロロメチルエーテル
を使用したことを除いては、実施例３４に記載の方法に
従って、以下の３化合物を無色油状物として合成した。
テトラエチル（シクロヘキシルオキシメチレン）−ビス
ホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２８〜１．４２（ｍ、
１２Ｈ）、１．０〜２．１（ｍ、１０Ｈ）、３．５〜
３．８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１
Ｈ）および４．１〜４．４（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホ
ネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２５〜１．４１（ｍ、
１２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１７Hz、１Ｈ）、４．０
〜４．４（ｍ、８Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）および
７．３５（ｍ、５Ｈ）ppm。
テトラエチル（３−（フタルイミド）−プロポキシメチ
レン）−ビスホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．２〜１．６（ｍ、１２
Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜４．５（ｍ、１
３Ｈ）および７．６〜７．９（ｍ、４Ｈ）ppm。
実施例３６ （２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビス
ホスホネート（４．０ｇ）の塩化メチレン（１６ml）溶
液を氷中で冷却し、トリメチルブロモシラン（１６．２
ml）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下
に蒸発させた。残渣を無水エタノールと共に室温で一晩
攪拌し、減圧下に蒸発させて、残った粗酸を無水エタノ
ール（３０ml）の溶解し、ベンジルアミン（４．５ml）
で処理した。濾過によって、標題化合物が無色結晶とし
て単離させた。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４
〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１５Hz、
１Ｈ）、３．６２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９９
（ｓ、６Ｈ）および７．３０（ｓ、１５Ｈ）ppm。内部
標準として、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用した。
実施例３７ テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビス
ホスホネートの代わりにテトラエチル（シクロヘキシル
オキシメチレン）−ビスホスホネートまたはテトラエチ
ル（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホネートを使
用したことを除いては、実施例３６に記載の方法に従っ
て、以下の２化合物を合成した。
（シクロヘキシルオキシメチレン）−ビスホスホン酸・
トリスベンジルアミン塩 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝０．８〜２．０（ｍ、１０
Ｈ）、３．３〜３．６（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ
＝１６Hz、１Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）および７．３
（ｓ、１５Ｈ）ppm。内部標準として、ＨＤＯ＝４．６
６ppmを使用した。
（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリス
ベンジルアミン塩 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝３．７２（ｔ、Ｊ＝１５Hz、１
Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）および７．３（ｓ、５Ｈ）
ppm。内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用し
た。
実施例３８ （２−ヒドロキシエトキシメチレン）−ビスホスホン酸
・トリスベンジルアミン塩 テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビス
ホスホネート（２ｇ）および６Ｎ塩酸（４０ml）の混合
物を一晩還流させ、減圧下に蒸発乾固させた。無水エタ
ノールと共に蒸発を繰り返すことによって、残留する塩
酸を除去した。粗生成物を無水エタノールに溶解し、過
剰のベンジルアミンを加えた。結晶塩を濾過によって単
離し、減圧乾燥した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝３．５０（ｔ、Ｊ＝１６Hz、１
Ｈ）、３．５〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、
６Ｈ）および７．３３（ｍ、１５Ｈ）ppm。内部標準と
して、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用した。
実施例３９ （３−アミノプロポキシメチレン）−ビスホスホン酸 テトラエチル（３−（フタルイミド）−プロポキシメチ
レン）−ビスホスホネート（４．４ｇ）および６Ｎ塩酸
（２５ml）の混合物を一晩還流させた。冷却後、混合物
を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。水相を蒸発乾
固させ、残渣を無水エタノールと共に攪拌した。標題化
合物を濾過によって単離し、減圧乾燥した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＨａＯＤ）：δ＝１．６５〜２．０
（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、
Ｊ＝１６Hz、１Ｈ）および３．８１（ｔ、２Ｈ）ppm。
内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用した。
実施例４０ 二ナトリウム（４−クロロフェノキシメチレン）−ビス
ホスホネート 実施例２６に記載の方法に従って、テトラエチル（４−
クロロフェノキシメチレン−ビスホスホネートから標題
化合物を合成した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝４．５５（ｔ、Ｊ＝１６Hz、１
Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）および７．２６
（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）ppm。内部標準として、ＨＤＯ
＝４．６６ppmを使用した。
実施例４１ 実施例１８に記載の方法に従って、以下の化合物を合成
した。
（４−ブロモフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．６６（ｔ、１
Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）お
よび９．８０（ｓ、４Ｈ）ppm。
（４−フルオロフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．５９（ｔ、１
Ｈ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）および９．９０（ｓ、４
Ｈ）ppm。
（３−（トリフルオロメチル）−フェノキシメチレン）
−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．６５（ｔ、１
Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）および９．６０（ｓ、４
Ｈ）ppm。
（４−ニトロフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ＋ＤＣ）：δ＝５．１３（ｔ、Ｊ
＝１６Hz、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Hz、２Ｈ）お
よび８．２３（ｄ、９Hz、２Ｈ）ppm。
実施例４２ 二ナトリウム（４−ｔ．−ブチルフェノキシメチレン）
−ビスホスホネート 実施例２６に記載の方法に従って、テトラエチル（４−
ｔ．−ブチルフェノキシメチレン）−ビスホスホネート
を標題化合物に変換した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２３（ｓ、９Ｈ）、４．５
７（ｔ、Ｊ＝１６Hz、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９H
z、２Ｈ）および７．３８（ｄ、９Hz、２Ｈ）ppm。内部
標準として、ＨＤＯ＝４．６６ppmを使用した。
実施例４３ （４−メトキシフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸 テトラエチル（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビ
スホスホネート（４ｇ）をトリメチルブロモシラン（１
６．４ml）に溶解した。室温で３時間放置後、混合物を
減圧下に乾燥させた。残った油状物を、無水エタノール
（３０ml）と共に蒸気浴上で２時間加熱した。減圧下に
蒸発させ、エーテルから結晶させることによって、標題
化合物が無色結晶として得られた。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝３．６８（ｔ、３
Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、
７．００（ｄ、２Ｈ）および９．１０（ｓ、４Ｈ）pp
m。
実施例４４ （４−ヒドロキシフェノキシメチレン）−ビスホスホン
酸 テトラエチル（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビ
スホスホネート（２ｇ）および濃塩酸（２０ml）を一晩
還流させた。減圧下に蒸発乾固することによって標題化
合物が油状物として得られ、それを結晶化させた。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝４．４０（ｔ、１
Ｈ）、６．６（ｍ、２Ｈ）、６．９（ｍ、２Ｈ）および
７．８（ｍ、５Ｈ）ppm。
実施例４５ テトラエチル（１−フェノキシプロピリデン）−ビスホ
スホネート ジメチルホルムアミド（１０ml）中の５５％水素化ナト
リウム（０．１５ｇ）の懸濁液に、テトラエチル（フェ
ノキシメチレン）−ビスホスホネート（１．１４ｇ）を
加えた。室温で４５分間放置後、ヨウ化エチル（０．４
９ml）を加え、混合物を室温で一晩放置し、酢酸エチル
で希釈し、４０％塩化カルシウム水溶液で洗った。有機
相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。標題化合物が無色
油状物として単離された。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．０６（ｔ、３Ｈ）、
１．３５（ｔ、１２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ））、
４．３０（ｍ、８Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、５
Ｈ）ppm。
実施例４６ ヨウ化エチルの代わりに、それぞれヨウ化メチル、臭化
ブチルまたは臭化ベンジルを使用したことを除いては、
実施例４５に記載の方法に従って、以下の化合物を合成
した。
テトラエチル（１−フェノキシエチリデン）−ビスホス
ホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．３８（ｔ、３Ｈ）、
１．５６（ｔ、３Ｈ）、４．２５（ｍ、８Ｈ）および
７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）ppm。
テトラエチル（１−フェノキシペンチリデン）−ビスホ
スホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．７５（ｔ、３Ｈ）、
１．０〜１．５（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、６Ｈ）、
１．３６（ｔ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、４．２５
（ｍ、８Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）ppm。
テトラエチル（１−フェノキシ−２−フェニルエチリデ
ン）−ビスホスホネート 融点９０〜９２℃の無色結晶化合物。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．１２（ｔ、６Ｈ）、
１．２４（ｔ、６Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、４．１
０（ｍ、８Ｈ）および７．０〜７．５（ｍ、１０Ｈ）pp
m。
実施例４７ テトラエチル（１−ｎ−ブトキシペンチリデン）−ビス
ホスホネート カリウムｔ．−ブトキシド（０．３７ｇ）のｔ．−ブタ
ノール（５ml）溶液に、テトラエチル（ｎ−ブトキシメ
チレン）−ビスホスホネート（１．２ｇ）を攪拌しなが
ら加えた。室温で３０分間放置後、臭化ブチル（０．３
６ml）を加え、混合物を８時間還流させた。冷却後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。有機相を乾燥
し、蒸発させて残った油状物を、クロマトグラフィーに
よって精製し、標題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９２（ｔ、６Ｈ）、
１．５（ｍ、８Ｈ）、１．３４（ｔ、１２Ｈ）、２．１
０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）および４．２０
（ｍ、８Ｈ）ppm。
実施例４８ 臭化ブチルの代わりに、それぞれヨウ化エチル、臭化オ
クチル、塩化ベンジルまたは臭化３−フェニル−プロピ
ルを使用したことを除いては、実施例４７に記載の方法
に従って、以下の化合物を合成した。
テトラエチル（１−ｎ−ブトキシプロピリデン）−ビス
ホスホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９２（ｔ、３Ｈ）、
１．０９（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．６（ｍ、４Ｈ）、
１．３３（ｔ、１２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．
７５（ｍ、２Ｈ）および４．２０（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（１−ｎ−ブトキシノニリデン）−ビスホ
スホネート ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．８８（ｔ、３Ｈ）、
０．９２（ｔ、３Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、４Ｈ）、
１．２６（ｂｓ、１２Ｈ）、１．３４（ｔ、１２Ｈ）、
２．０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）および４．
２０（ｍ、８Ｈ）ppm。
テトラエチル（１−ｎ−ブトキシ−２−フェニルエチリ
デン）−ビスホスホネート テトラエチル（１−ｎ−ブトキシ−４−フェニルブチリ
デン）−ビスホスホネート 実施例４９ （１−フェノキシプロピリデン）−ビスホスホン酸 テトラエチル（１−フェノキシプロピリデン）−ビスホ
スホネート（２．１ｇ）のトリメチルブロモシラン（８
ml）溶液を室温で一晩放置した後、減圧下に蒸発させ
た。残渣を無水エタノール中で一晩攪拌した。減圧下に
蒸発させることによって、所望の化合物を得た。
ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．９２（ｔ、３
Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５
Ｈ）および８．４（ｓ、４Ｈ）ppm。
実施例５０ テトラエチル（１−フェノキシプロピリデン）−ビスホ
スホネートの代わりに、実施例４６、４７および４８の
テトラエチルエステルを使用したことを除いては、実施
例４９に記載の方法に従って、以下の化合物を合成し
た。
（１−フェノキシエチリデン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝１．３７（ｔ、３
Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）および７．８（ｓ、
４Ｈ）ppm。
（１−フェノキシペンチリデン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．６６（ｔ、３
Ｈ）、０．８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、
１．９０（ｍ、２Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ、５Ｈ）お
よび８．０５（ｓ、４Ｈ）ppm。
（１−フェノキシ−２−フェニルエチリデン）−ビスホ
スホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝３．１４（ｔ、２
Ｈ）、７．０〜７．５（ｍ、１０Ｈ）および８．２
（ｓ、４Ｈ）ppm。
（１−ｎ−ブトキシペンチリデン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．８７（ｔ、６
Ｈ）、１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、
３．７５（ｍ、２Ｈ））および７．３０（ｓ、４Ｈ）pp
m。
（１−ｎ−ブトキシプロピリデン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．８７（ｍ、３
Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）、１．１〜１．６（ｍ、４
Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）およ
び８．９（ｓ、４Ｈ）ppm。
（１−ｎ−ブトキシノニリデン）−ビスホスホン酸 ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）：δ＝０．８６（ｍ、６
Ｈ）、１．２４（ｂｓ、１２Ｈ）、１．１〜２．１
（ｍ、６Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）および７．４０
（ｂｓ、４Ｈ）ppm。
（１−ｎ−ブトキシ−２−フェニルエチリデン）−ビス
ホスホン酸 （１−ｎ−ブトキシ−４−フェニルブチリデン）−ビス
ホスホン酸 実施例５１ テトラ−（ピバロイルオキシメチル）（フェノキシメチ
レン）−ビスホスホネート （フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸（８．０４
ｇ）の無水エタノール（５０ml）溶液を、トリフルオロ
酢酸銀（３３．１５ｇ）の無水エタノール（２００ml）
溶液に攪拌しながら加えた。混合物を氷中で冷却し、濾
過した。減圧下に乾燥することによってベージュ色の粉
末として得られた（フェノキシメチレン）−ビスホスホ
ン酸四銀（１７．９ｇ）をアセトニトリル（３６０ml）
に懸濁させ、ヨードメチルピバレート（３１．１ｇ）で
処理した。室温で３０分間攪拌後、混合物を濾過し、濾
液を減圧下に蒸発させて残った粗油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として標
題化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝１．１６（ｓ、１８Ｈ）、
１．１９（ｓ、１８Ｈ）、５．０１（ｔ、１Ｈ）、５．
７５（ｍ、８Ｈ）および７．１５（ｍ、５Ｈ）ppm。
実施例５２ テトラ−（アセトキシメチル）（ｎ−ブトキシメチレ
ン）−ビスホスホネート （フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸の代わりに
（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホン酸を、ヨード
メチルピバレートの代わりにヨードメチルアセテートを
用いたことを除いては、実施例５１に記載の方法に従っ
て表題化合物を合成した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：δ＝０．９２（ｍ、３Ｈ）、
１．３〜１．６（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、１２
Ｈ）、３．７４（ｂｔ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、１Ｈ）
および５．８０（ｍ、８Ｈ）ppm。
実施例５３〜７７ 適当な置換フェノールを出発物質とし、実施例２０、２
１、８、１８、２７および４４に記載の方法に従って一
般式(V)で示される化合物を合成した。
実施例７８ 以下の組成物を調製して錠剤を製造した。
二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト１０００ｇ コーンスターチ
７００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース
１５ｇ カルボキシメチルスターチナトリウム
６５ｇ ステアリン酸マグネシウム
２０ｇ 二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
トをコーンスターチと混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの５％エタノール性溶液と共に造粒した。その顆
粒を５０℃で乾燥し、０．７mmふるいに通し、カルボキ
シメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合し、打錠して８mmの円形の平らな錠剤（各
重量１８０mg）とした。
実施例７９ 以下の組成物を調製して注射用滅菌溶液を製造した。
二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト ５０ｇ 塩化ナトリウム
６０ｇ 酢酸ナトリウム
２０ｇ 酢酸
適量 注射用蒸留水 全量１０，
０００ml 二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネー
ト、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを注射用蒸留
水に溶解し、酢酸を加えてpH５．２に調節した。
溶液を注射用蒸留水で希釈して１０とし、０．２μｍ
メンブランフィルターを通して滅菌濾過した。溶液を１
mlずつ無菌的にアンプルに入れた。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ａ 7537−4Ｈ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： ［式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
    り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
    キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
    てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
    枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
    −C4アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
    ナフチルまたはベンジルであり；R2は、水素、C1−C8ア
    ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
    R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
    R1が非置換ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシ
    ルであれば、R2は水素ではない。］で示される化合物；
    並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩、およびC1−C4
    アルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルお
    よびアセトキシメチルエステル。
  2. 【請求項２】R1は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチ
    ルまたはハロゲンで置換した直鎖または分枝状C3−C6ア
    ルキル、フェニルまたはベンジル、R2は水素、直鎖また
    は分枝状C1−C4アルキルまたはベンジル；好ましくはR1
    はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、
    2,2,2−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、
    並びにR2は水素、メチルまたはエチルである第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ア
    ンモニア、低級アルキルアミン、低級アルカノールアミ
    ン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミ
    ンおよび複素環式アミンとの塩から成る群から選択され
    る一、二、三または四塩基性塩の形態である第１項記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸
    並びにその塩およびエステルである第１〜３項のいずれ
    かに記載の化合物。
  5. 【請求項５】（2,2,2−トリフルオロエトキシメチレ
    ン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステルであ
    る第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】（４−トリルオキシメチレン）−ビスホス
    ホン酸並びにその塩およびエステルである第１〜３項の
    いずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホ
    ン酸並びにその塩およびエステルである第１〜３項のい
    ずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】（４−ヒドロキシフェノキシメチレン）−
    ビスホスホン酸並びにその塩およびエステルである第１
    〜３項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】一般式： ［式中、R1は、直鎖または分枝状C1−C10アルキルであ
    り、アミノ、フタルイミド、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
    キシ、ハロゲンまたはシクロフェノキシで置換されてい
    てもよく、またはR1は、アリールであり、直鎖または分
    枝状C1−C4アルキル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1
    −C4アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
    置換されていてもよく、またはR1は、シクロヘキシル、
    ナフチルまたはベンジルであり；R2は、水素、C1−C8ア
    ルキルまたはアリールC1−C4アルキルである。ただし、
    R1がメチルであれば、R2は水素またはメチルではなく、
    R1が非置換ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシ
    ルであれば、R2は水素ではない。］で示される化合物
    (I)の製法であって、一般式(II)で示されるジクロロメ
    チルエーテルを出発物質とし、反応式： ［式中、R1は前記と同意義、およびA1kはC1−C6アルキ
    ルである。］ に従って行う方法。
  10. 【請求項１０】オステオポローシス、リウマチ様関節炎
    および他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性
    または原発性上皮小体機能亢進症による高カルシウム血
    症、パジェット病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他
    の症状を、同時に副作用を起こすことなく処置するため
    に投与する組成物であって、一般式： ［式中、Ｒは、直鎖状C2−C6アルキルまたはフェニルで
    ある。］で示される化合物；並びにその薬学的に許容し
    得る無毒性塩、およびC1−C4アルキルエステル、ピバロ
    イルオキシメチルエステルおよびアセトキシメチルエス
    テルから成る群から選択される少なくとも１種の成分の
    有効量と共に、固体または液体の薬剤担体および／また
    は補助剤を含有する組成物。
  11. 【請求項１１】ビタミンD2およびビタミンD3またはそれ
    らのヒドロキシル化誘導体、カルシトニン、ミトラマイ
    シン、フッ化ナトリウム、エストロゲン並びに非ステロ
    イド系抗炎症剤から成る群から選択される１種またはそ
    れ以上の成分をさらに含有する第１０項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】０．０１〜２５mg／kg体重、好ましくは
    ０．０２〜１０mg／kg体重の用量（第１０項記載の化合
    物(V)換算）で１日に一回またはそれ以上投与する第１
    ０項または第１１項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】１日当たり０．０１〜１０mg／kg体重、
    好ましくは０．０２〜５mg／kg体重の用量（第１０項記
    載の化合物(V)換算）で、閉経期後のオシテオポローシ
    スの予防のために投与する第１０〜１２項のいずれかに
    記載の組成物。
JP60503564A 1984-07-31 1985-07-25 メチレン−ビスホスホン酸誘導体、その製法および医薬組成物 Expired - Lifetime JPH068303B2 (ja)

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