JPS61503034A

JPS61503034A - 化学化合物

Info

Publication number: JPS61503034A
Application number: JP60503564A
Authority: JP
Inventors: ビンネラツプ、エルンスト・トルンナール
Priority date: 1984-07-31
Filing date: 1985-07-25
Publication date: 1986-12-25
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: ES545783A0; AU583848B2; KR860700254A; GR851865B; FI861357A0; DK167808B1; PT80886B; IE58614B1; DE3575929D1; AU4673685A; WO1986000902A1; ES8707964A1; IE851717L; GB8419489D0; DK147386D0; FI861357A; ZA855264B; DK147386A; PT80886A; EP0191044A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化学化合物本発明は、ヒトおよび動物の治療に有用な未知の化合物、その薬学的に許容し得る塩および容易に加水分解され得るエステル、前記新規化合物の製法、新規化合物含有薬剤組成物、組成物の投与量単位、並びに前記組成物および投与量単位を用いての小者の治療方法に関する。

本発明の化合物は、一般式：］％式％）［式中、Ｒ１は、直鎖または分枝状、飽和または不飽和の、脂肪族または脂環式Ｃ，−Ｃ，，炭化水素基、アリールまたはアリールＣ，−Ｃ，アルキルであり、所望により直鎖または分枝状ＣＩ　Ｃ−アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ジー（Ｃ，−Ｃ，アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ、−Ｃ，アルコキソ力ルポニル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルで非置換または置換されていてよい；Ｒ２は、水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリールＣＩ　Ｃ４アルキルまたはハロゲン；ＸはＯまたはＳ：並びにｎはＯ〜２の整数である。ただし、ｎ＝ｏおよびＲ，がメチルであれば、Ｒ２は水素またはメチルてはない。］で示される。

とりわけ、Ｒ，は、要ずればアミノ、ヒドロキシ、メチルまたはハロゲンチ置換した直鎖または分枝状Ｃ３Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジル、Ｒ７は水素、直鎖または分枝状Ｃ，−Ｃ，アルキル、ベンジルまたはハロゲン；好ましくは、Ｒ２はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、２．２．２４リフルオロエチル、フェニルまたはトリル、並びにＲ７は水素、メチル、エチルまたは塩素である。

前記のように、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物（四塩基性酸であり、それ故、塩基と−、二、三および四塩基性塩を形成する）の塩にも関する。薬学的に許容し得る無毒性塩基と共に形成される塩の例としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、並びにアンモニアおよび適当な無毒性アミンとの塩、例えば低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミン）、低級アルカノールアミン（例えばジェタノールアミンまたはトリエタノールアミン）、プロカイン、シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン）、ベンジルアミン（例えばＮ−メチルベンジルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β〜フェネチルアミン、Ｎ　、　Ｎ　’−ジベンノルエチレンジアミンまたはジベンジルアミン）および複素環式アミン（例えばモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン）などが挙げられる。

化合物（１）は四塩基性酸であるので、モノ、ジ、トリまたはテトラエステルを形成し得る。本発明のエステルは、インビボで容易に加水分解され得るエステルであり、エステル形成残基は、炭素原子３〜６個を有するアルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有するＩ−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜８０を有するｌ−メチル−１（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメヂル、炭素原子４〜７個を有する１ −（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキソ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブヂロラクトンー４−イル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン −４−イル）メチル、および（５−フェニル−２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４−イル）メチル、並びにジアルキルアミノアルキル、アセトニルおよびメトキシメチルから成る群から選択される。

アルカノイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルおよびエトキシカルボニルオキシエチルエステルが特に好ましい。

通常の骨は、一定の無機質平衡を維持するネット効果（ｎｅｔ　ｅｆｆｅｃｔ）を伴い、常にカルシウムの吸収（ｒｅｓｏｒｐｔ　１ｏｎ）および沈着（ｒｅｄｅｐｏｓ　ｉｔ　１ｏｎ）を行っている生きた組織である。この二重の機構は、通例「骨交替」と呼ばれる。通常の生長骨において、無機質沈着は無機質吸収を上回るが、特定の病態においては骨吸収が骨沈着を上回り、例えば高カルシウム血症（例えば悪性または原発性上皮小体機能亢進症による・）またはオステオポローシスを起こす。異常な部分および量でカルシウムが沈着し、他の病態、例えば骨関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症およびパフエツト病（骨吸収が異常に高くなった後、異常にカルシウムが沈着することを特徴とする）を誘発することもある。

カルシウムと共に錯体を形成する化合物を用いて、カルシウムの沈着および／または吸収が関与する他の分野における研究、例えば硬水中で使用する洗剤の開発、または酸分解によるカルシウム吸収または歯石としてのカルシウム沈着に対する保護を供給する練り歯磨の開発が行なわれてきた。このような錯体形成化合物の例としては、ある種のビスホスボネートがある。このような化合物が、結晶の成長を阻害し得るだけでなく、ずでに杉成された結晶の溶解を遅らせ得ることは、長年知られている。

多くのビスポスホン酸が知られているにらかかわらず、少数しか臨床的に使用されていない。例えば、ｌ−ヒドロキシエチリデン−川、１−ビスホスホン酸（エチドロネート）は、この種の唯一の市販化合物である。

これはあまり活性が高くなく、骨の鉱化を阻害する用量と、骨吸収のより有用な阻害に必要な用量とが接近している。

ジクロロメチレンビスホスホン酸（クロドロネート）は、骨鉱化に影響することなく骨吸収を阻害することが示されているが、副作用を生じる。

３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）は、前記の２種の化合物よりも単位重量当たりの活性が高いが、望ましくない作用をも有する。

面記３種の化合物に共通の欠点は、経口吸収率が非常に低い（約２〜６％）ことである。

この目的に対して理想的な化合物は、選択的な化合物、すなわち処置する病態に応じて、無機質平衡において吸収または沈着のいずれか一方の機構にのみ影響する化合物である。さらに、理想的な化合物は、経口投与による吸収率が高く、副作用のないしのであるべきである。

驚くべきことに、本発明の化合物が、これらの望ましい性質を有することがわかった。系統的な活性を有することが知られている化合物と比較して、本発明の化合物は高い選択性を示し、かつ経口吸収率が高く、毒性が低い。

骨吸収阻害活性を、以下のようにして測定した。雌ラット（１４０〜１６０ｇ）を２日間飼育かごに入れ、尿を集めた。試験化合物を２％重炭酸塩緩衝液に溶解し、１６μｍｏｌ／ｋｇの用量で７日間毎日皮下投与した。

毎日尿を集め、尿中のヒドロキシプロリン含量（骨吸収の指標となる一アール・エッチ・レイツマ（Ｐ、　Ｈ，Ｒｅｉｔｓｍａ）ら、カルシファイド・４５〜１５７（１９８０）参照）を、プロコブ（Ｐ　ｒｏｃｋｏｐ）およびウーデンフリエント（Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ）の方法によって測定した（アナリティカル・バ骨吸収阻害を、処置から７日後のヒドロキシプロリン排泄量の変化率％として表した（各ラット自体を対照とした）。

一般式（ＩＸｎ＝Ｏ）で示される４種の化合物と３種の比較化合物を、用量１６ μｍｏｌ／ｋｇ／日で５匹のラットの群に投与して試験した結果を第１表に示す。

第１表Ｒ，がＨである本発明の化合物は、一般式（ＩＩ）で示されるジクロロメチルエーテルから、以下の反応式に従って合成し得る。

Ｒ１、Ｘおよびｎは前記と同意義、およびＡｌｋはＣ＋　０６アルキルである。

一般式（Ｉ［）で示されるいくつかのジクロロメチルエーテルは知られている。

未知のものも含めて、これらをヘミッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ。

Ｂｅｒ、）９工、５４８（１９６１）またはルケイ・デ・トラボ・シミク・デｅベイーバ（Ｒｅｃｕｅｉｌ　Ｄｅｓ　Ｔｒａｖａｕｘ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ　Ｄｅｓ　Ｐａｙ　−Ｂａｓ）９立、５５６（１９７１）に記載されているように調製し得る。

反応式に示すように、これらのジクロロメチルエーテ“ルを、直接にまたは中間体（ＩＩＩ）を経てテトラアルキルエステル（ＩＶ）に変換し得る。

一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で示される中間体は未知であり、それ教本発明の一部である。

例えば沸騰塩酸を用いて、テトラアルキルエステルを分解することにより、Ｒ、＝　Ｈである本発明の化合物が得られる。

ジャーナル・フユア・プラクティッシェ・ヘミ−（Ｊｏｕｒ、　Ｌ　ｐｒａｋｔ。

Ｃｈｅｍｉｅ）　３２０．３４４（１９７８）に記載の他の穏やかな方法によってテトラアルキルエステルを分解してもよい。室温またはやや高温でブルモトリメチルシランで処理することにより、テトラトリメチルンリルエステルが得られ、これは水によって容易に分解されて一般式（１）（Ｒ，＝Ｈ）で示される遊離酸となる。

Ｒ７がアルキルまたはアラルキル基である本発明の化合物は、化合物（■）のアルキル化、例えば水素化ナトリウムで処理した後、ハロゲン化アルキルまたはアラルキルで処理することによって合成し得る。この反応は、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で行う。テトラアルキルエステルの分解によって、Ｒｔがアルキルまたはアラルキルである本発明の化合物が得られる。

Ｒ７がハロゲンである本発明の化合物は、化合物（■）のハロゲン化（次亜塩素酸ナトリウムで処理した後、テトラエチルエステルを分解する）によって合成し得る。

本発明の化合物は、前記のように、オステオポローシス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮機能先進症による高カルシウム血症、バフエツト病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他の症状の処置に有用な薬剤組成物に用いることが意図されている。

本発明の化合物を、例えば練り歯磨の成分として歯石の防止に使用してもよい。

一般式（１）で示される化合物（以下、活性成分と称する）の治療効果に必要な量は、もちろん、その化合物、投与方法および処置する動物によって様々である。例えば前記高カルシウム血症の哺乳動物を処置するのに適当な化合物（１）の用量は、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日に一回またはそれ以上投与する。

例えば閉経期後のオステオポローシスの予防の場合、化合物（１）の１日当たりの適当な用型は、００１〜ｌｏｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ体重である。

活性化合物をそのまま投与することが可能であるが、しばしば医薬製剤として用いることが好ましい。好ましくは、活性成分は医薬製剤の０゜１〜９９．９玉虫％を占める。好ましくは、製剤の投与量単位は活性成分１ｍｇ〜１ｇを含む。外用には、好ましくは活性成分は製剤の１〜２％を占めるが、１０ｗ／ｗ％程度まで占めてもよい。

「投与量単位」とは、単位量、すなわち患者に投与し得る一回投与量であって、扱いおよび包装が容易で、活性成分をそのまま含有するか、または固体または液体薬剤希釈剤または担体との混合物として存在する物理的に安定な単位投与量を意味する。

動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に薬学的に許容し得る担体、および要すれば他の治療成分を含有する。担体は、製剤中の他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」ものでなくてはならない。

製剤には、経口投与、経腸投与、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与または外用に適当な製剤を含む。

製剤は、投与量単位形態で提供されることが好ましく、薬学分野でよく知られているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種またはそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んで成る。通例、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均質かつ密に混合し、次いで要すれば、生成物を所望の網形に成型することによって調製される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んで成るカプセル剤、サシエ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の網形；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤らしくは懸濁剤；または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として存在し得る。活性成分は、丸薬、わ剤または泥膏剤の形態であってもよ０゜経腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を含有する坐剤、または虎腸てあってよい。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の無菌水性製剤（好ましくは、被投与体の血液と等張である）を含有する。

関節内投与に適当な製剤は、活性成分（微結晶形であってよい）の無菌水性製剤、例えば微結晶水性懸濁剤であってよいＡ活性成分を関節内設４するために、脂溶性製剤または生体内分解性ポリマー系を用いてもよい。

外用に適当な製剤は、液体らしくは半液体製剤（例えばリニメント剤、ローション剤、アブリグーンヨン剤）；水中油型もしくは油中水型乳剤（例えばクリーム、軟膏剤、練り歯磨を含む泥膏剤）；または溶液剤もしくは懸濁剤（例えば点滴剤）含む。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の追加の成分、例えば賦形剤、緩衝剤、香料、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、メチルヒドロキシベンゾエートのような保存剤（抗酸化剤を含む）、乳化剤などを含有し得る。

本発明の組成物は、通例前記病態の処置に適用される他の治療活性化合物、例えばビタミンＤ７、ビタミンＤ、およびそれらのヒドロキシル化誘導体（例えばｌ α−ヒドロキシ−ビタミンＤ８．１α−ヒドロキシ−ビタミンＤｔＳ　１α、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ８、ｌα、２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、）、カルシトニン（ヒト、ブタまたはサケ）、ミトラマインン、フッ化ナトリウム、エストロゲン、並びに非ステロイド系抗炎症剤（例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン、ナプロシンおよびヂメガジン）をさらに含有し得る。

本発明によると、本発明の化合物を、前記のいずれが１種の病態の患者に、１日の投与量（大人）０．７〜Ｉ　７５０ｎ＋ｇ、好ましくは１．５〜１０００ｍｇで投与する。同様に動物の処置の場合には、１日の投与量は０゜０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。

本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。（特に指定が無い限り、ＮＭＲスペクトルは、内部標準にテトラメヂルシランを使用して記録した。）ジクロロメチルブチルエーテル（１３，５ｇ）、亜リン酸トリエチル（１６、Ｉ　ｍｌ）および無水塩化亜鉛（７０ｍｇ）の混合物を、１時間１００℃に加熱した。減圧蒸留によって、無色の油状物として標題化合物を得た。

沸点９３〜９５℃（０，＋５鰭Ｈｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ＝０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、６Ｈ）、 ■。

３〜１．８（ｍ、４Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、ＩＨ）、３．８〜４．１（ｍ、ＩＨ）、４−．１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５　、６５　（ｄ、１１（）ｐＰｍ。

実施例２適当なジクロロメチルアルキルエーテルを用いたことを除いては、実施例１に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。

ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−プロポキシ）−メチルホスホネート沸点９５〜１００°Ｃ（０、７５ａ＋ｍＨｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：　δ＝０．９６（ｔ、３Ｈ）ｌ、１．３７（ｔ、６ｌ −（）、■。

６５（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ、ＩＨ）、３．’８〜４．１（ｍ、ＩＨ）、４゜１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５　、６６　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）：　δ＝０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、６Ｈ）、１゜３〜１．８（ｍ、６Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ、ＩＨ）、３．８〜４．１（ｍ、ＩＨ）、４．２〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５　、６６　（ｄ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ。

ジエチルα−クロロ−α−（イソブトキシ）−メチルホスホネート沸点１００℃ （０，５ｍｍＨｇ）。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）　：δ＝０．９５（ｄ、６Ｈ）、１．３７（ｔ、６■（）、！。

９６　（ｍ１１　Ｈ）、３．２〜３．４（ｍ、Ｉ　Ｈ）、３．７〜３．９（ｍ、ＩＨ）、４゜１〜４．５（ｍ、４Ｈ）および５　、６５　（ｄ、ｌ　Ｈ）ｐｐｍ。

ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−デシルオキシ）−メチルホスホネート沸点１７１〜１７５℃（０，８門Ｈｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３）：　δ　＝０．８８（ｔ、　３Ｈ）、１．２７（ｂｓ、　１　４Ｈ）、１．３７（ｔ、６Ｈ）、１．６（ｍ１２Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ、ＩＨ）、３．８〜４．１（ｏ＋Ｓ　ＩＨ）、４．１〜４．５（＋＋＋、４Ｈ）および５　、６５　（ｄ、　Ｌ　Ｈ）ｐｐｍ。

亜リン酸ジエチル（１１，６ｍ１）を、乾燥テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の５５％水素化ナトリウム（３，４５ｇ）懸濁液に、２０℃で撹拌しながら滴加した。さらに１５分間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、ジエチルα−クロロ−α −（ｎ−ブトキシ）−メチルホスホネート（１６，５ｇ）４１０分間にわたって加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：エーテル−アセトンＩ；１）によって精製した。純粋な標題化合物が、無色の油状物と１．て単離された。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：δ−０，９２（ｔ、　３　Ｈ）、１．３５（ｔ、　Ｉ　２Ｈ）、１゜２〜１．８（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）、３．９１（ｔＳＩ　１（）および４０〜＝１　、４　（ｍ、　８　Ｈ）ｐｐｍ。

害簿週土ジエチルα−クロロ−α−（ｎ−ブトキシ）−メチルホスホネートの（曳わりに実施例２に記載の化合物を用Ｌ）たことを除Ｌ１て）よ、実施％Ｊ３ｉこδ記載の方法に従って以下の化合物を合成した。

テトラエチル（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホネート、呻幸！−−−− −−−−−−か一一−−−′−ｖ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＆３）：　δ−０，９４（ｔ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、１２Ｈ）、１゜６５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、ｌＨ）および４．１〜４゜５（爪、８　Ｈ）ｐｐｍ０シラ五υ由ニジ１μ葺之〃１ノと旦梱区おじ上ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ−０，９４ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、＋２Ｈ）、１゜２〜１．８（０１，６Ｉ（）、３．７３（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｉ　Ｈ）および４゜０〜４．　、４　（＋ｎ、８　Ｈ）ｐｐＩｌｌ。

テトラエチル（イソブトキシメチレン）−ビスホスホネート□ ＮＭＲ（ＣＤＣρ３）：　δ−０，９４（ｄ、６Ｈ）、１．３５（ｔＳ　ｌ　２Ｈ）、１゜９０（ｍ、ＩＨ）、３．５３（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、ＩＨ）および４．０〜４゜４　（ｍ、８　Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（ｎ−デシルオキシメチレン）−ビスホスホネート微量分析、計算値：　Ｃ：　５１．３４　Ｈ：　９．５３実測値：　Ｃ：５！、、４７　Ｈ：９．６４テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネート（１０，０ｇ）および６Ｎ塩酸（６０ｍｌ）の混合物を一晩還流させた。得られた溶液を、減圧下に蒸発乾固させた。無水エタノールと共に蒸発を繰り返すことによって、残留する塩酸を除去した。粗生成物を無水エタノール（１００ｍｌ）に再溶解し、撹拌しながらベンジルアミン（１２，２ｍ１）を加えた。結晶塩を濾過によって単離し、減圧乾燥した。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：　δ−０，９４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｔ、ＩＨ）、３．８０（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜７　、７　（ｍＳ１５　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例６テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネートの代わりに実施例４に記載の化合物を用いたことを除いては、実施例５に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。

（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスポン酸・トリスベンジルアミン塩Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　：　δ−０，９４（ｔ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、３゜７０（ｔ、ＩＨ）、３．７６（ｔ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜７゜７　（ｍ、Ｉ　５１−１）ｐｌ−１）ｐｐペンデルオキシメチレン）−ビスホスホン酸この化合物は、結晶形で遊離酸として単離された。

ＮＭＲ（（ＣＤ３）、ＳＯ）：δ−０，９５（ｔ、３Ｈ）、Ｉ　、　Ｉ−１、８（ｍ、　６１−１　）、３．７０（ｔ、２Ｈ）および３　、７　Ｉ　Ｑ、ｌ　Ｈ）Ｉ）ｐＩｌｌ。

トリスベンジルアミン塩も合成された。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）　：　δ−０，９４（ｔ、３Ｈ）、１．０〜１．７（ｍ、６Ｈ）、３゜４、７（ｔ、Ｉ　Ｈ）、３．５６（ｔ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、６Ｈ）および７．３１（ｓ。

１５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

（イソブトキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベンジルアミン塩ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）＋　δ−０，９４（ｄ、６Ｈ）、１．８８（ｍ、］、　Ｈ）、３゜５９　（ｄ、　２　Ｈ）、３．７１（ｔ、ＩＨ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜７゜７　（ｍ、Ｉ　５　Ｈ）ｐｐｍ。

ＮＭＲ（ＣＤ、＋ＯＤ）：　δ−０，９４（ｔ、３Ｈ）、ｌ　、２３（ｓ、１４　Ｈ）、１．４〜１．７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、ＩＨ）、３．７９（ｔ、２Ｈ）、４，０４（ｓ、６Ｈ）および７．３〜７．６（ｍ、１５Ｈ）ｐｐｍ０実施例７実施例１のジクロロメチルブチルエーテルの代わりにジクロロメチル３−クロロプロピルエーテル、ジクロロメチル２−エトキシエチルエーテルまたはジクロロメチル２，２．２−トリフルオロエチルエーテルを用いたことを除いては、実施例１，３および５に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。

（３−クロロプロポキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベンジルアミン塩。

［２−（エトキシ）−エトキシメチレンノービスホスホン酸・トリスベンジルアミン塩。

（２，２，２〜トリフルオロエトキシメチレン）−ビスホスホン酸・ｌ・リスベンノルアミン塩。　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ｙ　ＯＤ　）　：　δ＝３．ｌ１１４（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＬＨ）、４．０４（ｓ、６Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ１２Ｈ）および７．４　（ｎ、Ｉ　５　Ｈ）ｐｐｍ。

ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の５５％水素化ナトリウム（６，２４ｇ）懸濁液に、撹拌下、２０℃で亜リン酸ジエチル（２０，６ｍ１）を滴加した。さらに１５分間撹拌後、混合物を０℃に冷却し、ジクロロメチルフェニルエーテル（９，２７ｇ）を滴加した。混合物を４５℃で一晩撹拌し続け、水中で冷却し、水で希釈し、中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で繰り返し洗い、乾燥し、減圧下に蒸発させて得た油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：エーテル−アセトン８５：１５）によって精製した。純粋な標題化合物が、無色の油状物として得られた。

ＮＩＶｆＲ（ＣＤＣρ３）：δ＝Ｉ　、２２（ｔ１６Ｈ）、１．２５（ｔ、６Ｈ）、４゜Ｉ〜４．５（＋ｎ、８Ｈ）、４．８７（ｔ、ＩＨ）および６．９〜７．５（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。

実施例９テトラエチル（ｍ−クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートジクロロメチルフェニルエーテルの代わりにジクロロメチルｍ−クロロフェニルエーテルを用いたことを除いては、実施例８に記載の方法に従って標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤｃＱｓ）：δ＝１．２５（ｔ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、６Ｈ）、４゜１〜４．４（ｍ、８Ｈ）、４．８１（ｔ、ｌｌ４）および６　、９〜７　、３　（ｍ、　４ΣＩ）！’Ｔ’ｌＲ。

寒鼻鰺１見（フェノキシメチレン）−ビスホスポン酸・トリスベンノルアミン塩テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネートの代わりにテトラエチル（フェノキシメチレン）−ビスホスホネ−１・を用いたことを結晶塩。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）　：　δ＝４．０’７（ｓ、６Ｈ）、４．５２（ｔ、ＩＨ）、６．８〜７．４（ｍ、５Ｈ）および７　、４０　（Ｓ１１５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

実施例５に記載の方法に従って、テトラエチル（ｍ−クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートから標題化合物を得た。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ＝４．０７（ｓ、６Ｈ）、４．４８（ｔ、ＩＨ）、６．８〜７．３（ｍ、　４１４）および７　、３８　（ｓ、１５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準としてＨＤＯ＝４・６６ｐｐｍを使用した。

水酸化ナトリウム（４０ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液に、ｐ−クロロフェノール（１１２ｇ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、撹拌しなから２−クロロエタノール（８０ｇ）を滴加した。室温に冷却後、混合物をエーテルで抽出した。

有機相を乾燥および蒸発させて残った残渣をギ酸（１５０ｍｌ）と共に１時間還流させた後、減圧蒸留した。生成物の沸点は１３８〜ｂ実施例１３五塩化リン（１０４ｇ）を、２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチルホルメート（９４，２ｇ）に、７５℃で撹拌しながら少しずつ加えた。混合物を室温で一晩放置し、オキシ塩化リンを減圧下に除去した。残渣の蒸留により、沸点１３０℃ ／ｌｍｍＨｇの標題化合物が得られた。

ジクロロメチル２−（ｐ−クロロフェノキシ）−エチルエーテル（５，ｔｇ）および亜リン酸トリエチル（６，９ｉ１）の混合物に、１５０℃で無水塩化亜鉛（１０ｇ）を加えた。塩化エチルの発生が止んでから、混合物を冷却し、エーテル（２５０ｍ１）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、蒸発させた。未反応の亜リン酸トリエチルを減圧下に除去し、粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。

スホスホネートテトラエチル［２−（ｐ−クロロフェノキノ）−エトキノメチレン］ビスホスホネート（５ｇ）を、濃塩酸（５０ｍｌ）と共に３時間還流させた。減圧下に塩酸を完全に除去し、残渣をエタノールに溶解した。エタノール中の２−エチルヘキサジ酸ナトリウムを加えることによって二ナトリウム塩を沈澱させ、濾過によって結晶形で単離した。

ＮＭＲ（（ＣＤ、）ｚｓＯ／ＤｚＯ）　δ＝３．７（ｔ、ＩＨ）、４．０〜４．２（ｍ、４Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）および７　、３５　（ｄ、２　Ｈ）ｐｐｍ０実施例１２のｐ−クロロフェノールの代わりにフェノールを用いたことを除いては、実施例１２〜Ｉ５に記載の方法に従って標題化合物を合フェノールの代わりにチオフェノールを用いたことを除いては、実施例１６に記載のように従って標題化合物を合成した。

テトラエチル（フェノキシメチレン）−ビスホスホネート（２０ｇ）および６Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）の混合物を一晩還流させ、得られた溶液を減圧下に蒸発乾固した。無水エタノールと共に繰り返し蒸発させて、残留する塩酸を除去した。残渣をアセトン（７ｍｌ）に溶解し、エーテル（２００ｍｌ）を加えた。結晶生成物を濾過し、エーテルで洗い、減圧乾燥した。

融点１８７〜１８８°ＣＯＮＭＲ（（ＣＤ３）ＩＳＯ）：δ＝４．６６（ｔ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ）および６　、８〜７　、４　（ｍ、　５　Ｈ）ｐｐｍ０（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸（５３ｇ）の水（３００１ｎｌ）溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで滴定し、ｐｉ（５、５とした。アセトン（１５００ａ＋１）を加えて標題化合物を沈澱させた。結晶塩を濾過し、アセトンで洗った。室温で、水酸化カリウムを用いて減圧乾燥し、四水和物の形で標題化合物を得た。

微量分析：　計算値：　Ｃ：　２ｔ、８９　Ｈ：　４．２０　ＨｔＯ：　１８．７実測値：　Ｃ：　２１．８０　Ｈ：　４．０９　ＨｔＯ：　１８．３６０℃で減圧乾燥すると、−水和物が得られた。

微量分析：　計算値：　Ｃ：　２５．４７　Ｈ：　ａ、ｏｓ　ＨｔＯ：　５．４実測値：　Ｃ：　２５．５４　Ｈ：　３．１５　Ｈ，Ｏ：　５．１６５）に記載の方法に従って、以下のホルメートを合成した。

４−クロロフェニルホルメート：　沸点５２℃／　０　、５　ｍｍＨｇ４−ブロモフェニルホルメート：　沸点１１０°Ｃ／１５ｍｍＨｇ４−フルオロフェニルホルメート：　沸点７０　℃／　１５　ｍｍＨｇ２．４−ジクｏロフェニルホルメート：　沸点６０　’Ｃ／　０　、１　ｍｍＨｇ４−トリルホルメート：　沸点８０℃／　ｉ　５　ｍｍＨｇ４−Ｌ、−ブチルフェニルホルメート：　沸点１１００Ｃ／　１５　ｍｍＨｇ１−ナフチルホルメート：　沸点１００℃１０．４＋ｎｍＨｇ２−す７チ／１４ルメ−ト：　沸点１１０’Ｃ１０，ｌｍｍＨｇ４− ニトロフェニルホルメート：　融点７１〜７２℃４−メトキシフェニルホルメート：　沸点１１５°Ｃ／　１５　ｍｍＨｇ３−（トリフルオロメチル）−フェニルホルメート：　沸点７０”Ｃ／１ｍｍＨｇ（１９７１）に記載の方法に従って、以下のジクロロメチルエーテルを合成した。

ジクロロメチル４−クロロフェニルエーテル：　沸点６８℃１０．２ｍＨｇジクロロメチル４−ブロモフェニルエーテル：　沸点１３５℃／１５ｆｆｌＩＩＩＨｇジクロロメチル４−フルオロフェニルエーテル：　沸点９０℃／１５ＩＩＩＩＩＨｇジクロロメチル２，４−ジクロロフェニルエーテル：　沸点８２°Ｃ１０、１５ｍｍＨｇジクロロメチル４−トリルエーテル：　沸点４８℃１０　、０４　ｍｍＨｇジクロロメヂルエチル、−ブチルフェニルエーテル：　沸点１４０°Ｃ／１５＋ｏｎ＋Ｈｇジクロロメチルｌ−ナフチルエーテル：沸点１２５°Ｃ／　０　、２５　＋＋ｕｕＨｇノクロａメチル２−ナフチルエーテル　沸点１３０°Ｃ／　０　、３５　ｍｍＨｇノクロロメチル４−ニトロフェニルエーテ／ｌべ　沸点１３０℃１０．１ｍｍＨｇジクロロメチル４−メトキシフェニルエーテル：　沸点８０℃１０．１ｍｍＨｇジクロロメチル３−（トリフルオロメチル）−フェニルエーテル：　沸点９０℃ ／　Ｉ　５　ｍｍＨｇ寒奪咋λ左ジクロロメチルフェニルエーテルの代わりに実施例２１のジクロロメチルエーテルを用いることを除いては、実施例８に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。

テトラエチル（４−クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートＮＷＩＲＣＣＤＣＱｓ）：　δ＝１．２〜１．６（ｍ、１２Ｈ）、４．０〜４　、５　（ｍ。

８Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ−＝１７Ｈｚ、ＩＨ）および６．９５〜７．４５（ｍ、’４Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（４−ブロモフェノキシメチレン）−ビスホスボネートＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　０１２３）　：　δ＝　１．３１．　Ｑ、　６　Ｈ）、１．３３（ｔｌ　６Ｈ）、４゜２０（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｉ　Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）および７．３７（ｍ。

２　Ｉ（）ｐｐｍａテトラエチル（４−フルオロフエノキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ＝１．３２（ｔ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、６Ｈ）、４゜２０（ｎ＋、８Ｈ）、４．７２（ｔ、ＩＨ）および７　、　ＯＯ（ｍ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（２，４−ジクロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネ二ＦＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２ｇ）：δ＝１．２〜１．４（ｍ、　１２Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ１８Ｈ）、４．８８（ｔ、　Ｊ　＝　１７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、３Ｈ）！’ｐｍ。

テトラエチル（４−トリルオキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ＝１．１５〜１．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．２８（ｓ。

３Ｈ）、３．９〜４．５（ｍ、８Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝１７ＨｚＳ　ＩＨ）および７　、　ＯＯ（ｍ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（４−ｔ、−ブチルフェノキンメチレン）−ビスホスホネートＮ〜１Ｒ（ＣＤＣＱａ）：　δ＝１２８（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｎ＋、１２Ｈ）、４゜２０（ａ＋、８Ｈ）、４．８５（ｔ、ＩＨ）、７．００（ｍ、２Ｈ）および７．３０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（１−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｆｆ）：δ＝１．０５〜１．５０（ｍＳ　１２Ｈ）、３．９〜４゜５（ｍ、８Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ）、７．０〜８．０（ｍｌ　６Ｈ）および８．２〜８．５（ｍ、Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ０テトラエチル（２−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣ０，３）：　δ＝１．２〜１．４（ｍ、１２Ｈ）、４．０〜４．５（ｍ。

８Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝１７ＨｚＳ　ＩＨ）、７．２０〜７．５５（＋＋＋、４Ｈ）および７．６０〜７．８５（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（４−ニトロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートこの場合、反応混合物を４５℃ではなく室温で一晩撹拌した。

ＮＭＲ（ＣＤＣρ、）：δ＝１．２〜１．５（ｍＳ　１２Ｈ）、４．０〜４．５５（ｍ、８Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．１８（ｄＳＪ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）および８．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（４−メトキシフェノキンメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２５）：　δ＝１．３１（ｔ、６Ｈ）、１．３４（ｔ、６１（）、３゜７６（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｍ、８Ｈ）、４．７１　（ｔ、Ｉ　Ｈ）、６．８０（ｍ、２Ｈ）および７　、０２　（ｍ、　２　Ｈ）Ｉ）ｌｌ１ｍ。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ＝１．３２（ｔ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、６Ｈ）、４゜２５（ｆｆｉ、８Ｈ）、４．８５（ｔ、ＩＨ）および７　、３３　（ｍ、　４　Ｈ）ｐｐｍ０実施例１８に記載のように、テトラエチル（４−トリルオキシメチレン）−ビスホスホネートを６Ｎ塩酸で加水分解した。組成をアセトン −エーテルから結晶させ、融点１８６〜１８９℃の無色の結晶化合物を得た。

ＮＭＲ（（ＣＤ−）ｚｓＯ）：　δ＝２．２２（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｔＳ　Ｊ＝１７ＨｚＳ　ＩＨ）および７　、０　Ｑｎ、　４．　Ｉ−１）ｐｐｍ０実施例２４（２，４−ジクロロフェノキンメチレン）〜ビスボスホン酸テトラエチル（２，、ｌ：、’クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネート（５，０ｇ）の塩化メチレン（１８ｍｌ）溶液に、撹拌下、トリメチルブロモシラン（１７゜３ｍ１）を加えた。室温で３時間放置後、混合物を減圧下に蒸発させ、塩化メチレンと共に蒸発を繰り返すことによって、残留するトリメチルブロモシランを除去した。残渣をエタノール中で一晩撹拌し、減圧下に蒸発さけた。エーテルからの結晶化によって、無色結晶として標題化合物を得た。

ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯｌ　δ−４，８２（ｔ、、Ｊ＝Ｉ　７ｌ−Ｉｚ、ＩＨ）、７．３（Ｉ＋１．２■（）および７　、５１　（ｂｓＳＩ　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２４に記載の方法に従って、テトラエチル（１−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネートから標題化合物を合成した。融点２４４℃（分解）の無色結晶。

ＮＭＲ（（ＣＤ、）、ＳＯ）：δ−４，９７（ｔ、Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ）、７．０〜７．６（ｍ、５Ｈ）、７．８（ｍ、ＩＨ）および８　、３　（ｍ、！　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２６二ナトリウム（２−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスホネート実施例２４に記載の方法に従って、テトラエチル（２−ナフチルオキシメチレン）−ビスホスボネートを遊離酸型の標題化合物に変換し、無水エタノールに溶解し、過剰のベンジルアミンで処理し、結晶ｌ・リスベンジルアミン塩を生成した。そのトリスベンジルアミン塩を、水中で過剰のダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０　Ｗ（Ｈ ”型）で処理することによって遊離酸とした。イオン交換樹脂を濾過し、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウムで滴定してｐＨ５，５とした。減圧下で濃縮し、アセトンを加えることによって無色結晶二ナトリウム塩が得られ、これを濾過によって単離し、減圧乾燥した。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ−４，８２（ａ＋、４Ｈ）および７．７〜７．９（ｍ、　３Ｈ）ｐｐｍ、内部標準としてＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

実施例２７テトラエチル（４−アミノフェノキシメチレン）−ビスホスホネートテトラエチル（４−ニトロフエノキシメチレン）−ビスホスホネート（ＩＩｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気中、水中で冷却し、ヒドラジン水和物（５、３ｍｌ）および１０％パラジウム／炭素（２，４ｇ）で処理した。室温で３時間撹拌を続け、濾過によって触媒を除いた。濾液を減圧下に蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：δ＝１．２３〜１．４０（ａ＋、１２Ｈ）、４．０〜４゜４（ｍ、８Ｈ）、４．６６（ｔ％Ｊ＝１７Ｈｚ、ＩＨ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）および６．９４（ｄＳ　Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ０実施例！８に記載の方法に従って、テトラエチル（４−アミノフェノキシメチレン）−ビスホスホネートから標題化合物を合成した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｘ　Ｏ＋　Ｎ　ａ　ＯＤ　）　：　δ−４，８２（Ｌ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、６゜６１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）および６．８５（ｄ、Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ）ｐｐｍ、内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

３−（フタルイミド）−プロピルホルメート３−（フタルイミド）−プロパツール（２０，５ｇ）およびギ酸（３３ｍｌ）の混合物を一晩還流させ、減圧下に蒸発させて残った黄色の油状物を無水エタノールから結晶させ、融点６８〜７０℃ の無色結晶を得た。

実施例３０ジクロロメチル３−（フタルイミド）−プロピルエーテル３−（フタルイミド） −プロピルホルメート（１７ｇ）、五塩化リン（■５゜２ｇ）、およびアルコールを含有しないクロロホルムの混合物を蒸気浴上で１時間加熱した。冷却し、エーテルを加えた後、濾過により結晶生成物を単離した。融点１０１〜１０３℃。

ギ酸（２２，６ｍ１）および２−メトキシエタノール（２３，８ｍ１）の混合物を一晩還流させた。冷却後、水および固体炭酸水素ナトリウムを過剰に加えた。

混合物をエーテルで２回抽出し、有機相を乾燥した。エーテルを常圧で留去し、次いで２−メトキシエチルホルメートを減圧蒸留した。

沸点５０℃／　２０　ｍｍＨｇ。

２−メトキンエチルポルメート（１０，４ｇ）および五塩化リン（２０，８ｇ）の混合物を撹拌し、透明な溶液とした。減圧下に分別して、沸点６２℃／２０ｍｍＨｇ標題化合物を得た。

シクロへキシルホルメート（１２，８ｇ）および五塩化リン（２０，８ｇ）を撹拌し、透明な溶液とした。オギシ塩化リンを室温で減圧下に除去し、粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。

実施例３２に記載の方法に従って、ベンジルホルメートおよび五塩化リンから標題化合物を合成した。

実施例３４テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホネート乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の５５％水素化ナトリウム（５゜４５ｇ）の懸濁液に、亜リン酸ジエチル（１８，０ｍ１）を２０℃で撹拌しながら滴加した。さらに１５分間撹拌後、混合物を水中で冷却し、ジクロロメチル２−メトキシエチルエーテル（７，１５ｇ）を１５分間にわたって加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な標題化合物が、無色油状物として単離された。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ０３）：　δ＝　１．２５−１．４３（ｍ、Ｉ　２Ｈ）、３Ｊ６（ｓ。

３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）および３．９〜４．４（ｎ＋、９Ｈ）ジクロロメチル２−メトキシエチルエーテルの代わりに実施例３２．３３および３０のジクロロメチルエーテルを使用したことを除いては、実施例３４に記載の方法に従って、以下の３化合物を無色油状物として合成した。

テトラエチル（シクロへキシルオキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）：　δ＝１．２８〜１．４２（ｍ、１２Ｈ）、１．０〜２゜１　（ｍ、Ｉ　ＯＨ）、３．５〜３．８（ｍ、ＩＨ）、４．１１（ｔ、　Ｊ＝１７Ｈｚ％ＩＨ）および４．１〜４．４（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホネートＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　ｓ　）　：　δ＝１．２５−１．４１（ｍ、１２Ｈ）、４．０６（ｔ１Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、４．０〜４．４（ｍ、８Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）および７　、３５　（ｍ、　５　Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（３−（フタルイミド）−プロポキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２−）：δ＝１．２〜１　、６　（ｉ、１２Ｈ）、２．０（＋＋＋、２Ｈ）、３．６５〜４．５（ｍ、１３Ｈ）および７．６〜７．９（ｎ＋、　４Ｈ）ｐｐｍ０実施例３６（２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベンジルアミン塩テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホネート（４，０ｇ）の塩化メチレン（１６ｍｌ）溶液を水中で冷却し、トリメチルブロモシラン（１６，２ｍ１）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させた。残渣を無水エタノールと共に室温で一晩撹拌し、減圧下に蒸発させて、残った組成を無水エタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（４，５ｍ１）で処理した。濾過によって、標題化合物が無色納品として単離された。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｘ　Ｏ）　：　δ＝３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、３．６２〜３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）および７　、３０　（ｓ、ｌ　５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

実施例３７テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホネートの代わりにテトラエチル（シクロへキシルオキシメチレン）−ビスホスホネートまたはテトラエチル（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホネートを使用したことを除いては、実施例３６に２敏の方法に従って、以下の２化合物を合成した。

（シクロへキシルオキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベンジルアミン塩ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ＝０，８〜２．０（ｍ、１０Ｈ）、３，３〜３．６（ｍ、ＩＨ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ｔＨ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）および７．３（ｓ、Ｉ　５Ｈ）ｐｐｍａ内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

（ベンジルオキシメチレン）−ビスホスホン酸・トリスベンジルアミンＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：　δ−３，７２（ｔＳＪ　＝　１５Ｈｚ、ｌ　Ｈ）、４．７１（ｓ。

２■（）および７　、３　（ｓ、　５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

テトラエチル（２−メトキシエトキシメチレン）−ビスホスホネート（２ｇ）および６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）の混合物を一晩還流させ、減圧下に蒸発乾固させた。

無水エタノールと共に蒸発を繰り返４゛ことによって、残留する塩酸を除去した。粗生成物を無水エタ、ノールに溶解し、過剰のベンジルアミンを加えた。結晶塩をｆ＃過によって単離し、減圧乾燥した。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）　：　δ−４，５５（ｔ１Ｊ＝１６Ｈｚ１１Ｈ）、３．５〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、６Ｈ）および７　、３３　（ｍ、１５　Ｈ）ｐｐｍ、内部標準として、ｆ（ＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

害迦潰Ｅしジ（３−アミノプロポキシメチレン）−ビスホスホン酸テトラエチル（３−（フタルイミド）−プロポキシメチレン）−ビスホスホネート（４，４ｇ）および６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）の混合物を一晩還流させた。

冷却後、混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。水相を蒸発乾固させ、残渣を無水エタノールと共に撹拌した。標題化合物を濾過によって単離し、減圧乾燥した。

Ｎ１ｖｉＲ（Ｄ、Ｏ＋ＨａＯＤ）：　δ−１，６５〜２．０（Ｉ＋１，２Ｈ）、３．０９（ｔ、２Ｉ（）、３．５５（ｔ、、Ｊ　＝　Ｉ　６Ｈ２、ＩＨ）および３　、８１　（ｔ、　２　Ｈ）ｐｐｍ。

内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６１）ｐｍを使用した。

実施例２６に記載の方法に従って、テトラエチル（４−クロロフェノキシメチレン）−ビスホスホネートから標題化合物を合成した。

ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）：δ−４，５５（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｈ（）、７．０ｔ（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）および７．２６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２　Ｈ）ｐｐｍｏ内部標準として、ＨＤＯ＝４．６８ｐｐｍを使用した。

実施例４１実施例１８に記載の方法に従って、以下の化合物を合成した。

（４−ブロモフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（（ＣＤ３）−５ｏ）：　δ−４，６６（ｔ、ＩＨ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）および９．８０　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

（４−フルオロフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸Ｎ　Ｍ　Ｒ（（ＣＤ　３）　ｔ　Ｓ　Ｏ）　：δ−４，５５（ｔ、ＩＨ）、７．０５（ｍ、４Ｈ）および９．９０（ｓ、４　Ｈ）ｐｐｍ。

（３−（１−リフルオロメチル）−フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（（ＣＤｓ）＊Ｓ　Ｏ）：　δ−１，６５（ｔ、ＩＨ）、　７．３０（ｍ、４Ｈ）および９　、６０　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

（４−ニトロフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ＋ＤＣの；δ＝５．１３（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）および８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。

実施例２６に記載の方法に従って、テトラエチル（４−ｔ、〜ブヂルフエノキンメチレン）−ビスホスホネートを標題化合物に変換した。

ＮＭＲ（ＤｔＯ）：　δ−１，６５（ｓ、９Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝１６Ｈｚ。

１■（）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）および７．３８（ｄ％Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ。内部標準として、ＨＤＯ＝４．６６ｐｐｍを使用した。

実施例４３（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸テトラエチル（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビスホスホネート（４ｇ）をトリメチルブロモシラン（１６，４ｍ１）に溶解した。室温で３時間放置後、混合物を減圧下に乾燥させた。残った油状物を、無水エタノール（３０Ｉ＋＋１）と共に蒸気浴上で２時間加熱した。減圧下に蒸発させ、エーテルから結晶させることによって、標題化合物が無色結晶として得られた。

ＮＭＲ（（ＣＤ、）、ＳＯ）：　δ−１，６５（ｔ、３Ｈ）、４．５１（ｔ、ＩＨ）、６．８０（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）および９．１０（ｓ、４　Ｈ）ｐｐｍ。

実施例４４（４−ヒドロキシフェノキシメチレン）−ビスホスホン酸テトラエチル（４−メトキシフェノキシメチレン）−ビスホスホネート（２ｇ）および濃塩酸（２０ｍｌ）を−晩還流させた。減圧下に蒸発乾固することによって標題化合物が油状物として得られ、それを結晶化させた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（（ＣＤ　３）ｔ　Ｓ　Ｏ）：　δ　〜４．４０（ｔＳ　Ｉ　Ｈ）、６．６（ｍ、　２Ｈ）、６　。

９（ｍ、２Ｈ）および７　、８　（ｍ、　５　＋−（）ｐｐｍ。

実施例４５テトラエチル（１−フェノキンプロピリデン）−ビスホスホネートジメチルホルムアミド（ＩＯｍｌ）中の５５％水素化ナトリウム（０，１５ｇ）の懸濁液に、テトラエチル（フェノキンメチレン）−ビスホスホネート（１，１４ｇ）を加えた。室温で・１５分間放置後、ヨウ化エチル（０，４９ｍ１）を加え、混合物を室温で一晩放置し、酢酸エチルで希釈し、４０％塩化カルシウム水溶液で洗った。有機相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を、ノリ力ゲルクロマトグラフイーによって精製した。標題化合物が無色油状物として単離された。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱ３）：　δ−１，０６（ｔ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、＋２Ｈ）、２゜１２　（ｍ、　２　Ｈ）、４．３０（ｍ、８Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ０実施例４６ヨウ化エチルの代わりに、それぞれヨウ化メチル、臭化ブチルまたは臭化ベンノルを使用したことを除いては、実施例４５に記載の方法に従って、以下の化合物を合成した。

テトラエチル（１−フェノキンエチリデン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣり、）：　δ−１，０６（ｔ、１２Ｈ）、１．５６（ｔ、３Ｈ）、４゜２５　（ｍ、　８　Ｈ）および７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ０テトラエチル（Ｉ− フェノキシペンチリデン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣ＆ｉｌ　δ−０，７５（ｔ、３Ｈ）、１．０〜１．５（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｔ、６Ｈ）、１．３６（ｔ、６Ｉ］）、２　、０　（ｒ！ｌ、２Ｈ）、４．２５（ｍ。

８■１）および７　、０〜７　、４　（ｍ、　５１−１−１）Ｐｐテトラエチル（ｌ−７エノキシー２−フェニルエチリデン）−ビスホスホネート融点９０〜９２℃の無色結晶化合物。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆ２３）：δ−１，０６（ｔ、６Ｈ）、１．２４　（ｔ、　６　Ｈ）、３゜４６（ｔ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、８Ｈ）および７．０〜７．５（ｍ、１０）（）ｐｐｍ。

実施例４７テトラエチル（１−ｎ−ブトキシペンチリデン）−ビスホスホネートカリウムｔ、−ブトキシド（０，３７ｇ）のｔ、−ブタノール（５ｍｌ）溶液に、テトラエチル（ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネート（１、２ｇ）を撹拌しながら加えた。室温で３０分間放置後、臭化ブチル（０，３６ｍ１）を加え、混合物を８時間還流させた。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。ａ様相を乾燥し、蒸発させて残った油状物を、クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣり、）：　δ＝０．９２（ｔ、６Ｈ）、１．５（＋ｎ、８Ｈ）、１．３．１　（ｔｌｌ　２　Ｈ）、２．Ｉ　Ｏ（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、２Ｈ）および４　、２０　（０１゜臭化ブチルの代わりに、それぞれヨウ化エチル、臭化オクチル、塩化ベンジルまたは臭化３−フェニル−プロピルを使用したことを除いては、実施例４７に記載の方法に従って、以下の化合物を合成した。

テトラエチル（１−ｎ−ブトキシプロピリデン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣρ３）：　δ＝０．９２（ｔ１３Ｈ）、１．０９（ｔ、３Ｈ）、■。

２〜１．６（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｔ、１２Ｈ）、２．１５（ｎ＋、２Ｈ）、３．７５（＋ｎ、２Ｈ）および４．２０（ａ＋、８Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（１−ｎ−ブトキシメチレン）−ビスホスホネートＮＭＲ（ＣＤＣ乙）：δ＝　０　、８８．（ｔ、　３　Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）、１゜２〜１．４（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｂｓ、１２Ｈ）、１．３４（ｔ、＋２Ｈ）、２゜０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）および４　、２０　（＋ｍ、８　Ｈ）ｐｐｍ。

テトラエチル（１−ｎ−ブトキシ−２−フェニルエチリデン）−ビスホスホネートテトラエチル（１−ｎ−ブトキシ−４−フェニルブチリデン）〜ビスナ（１−フェノキシプロピリデン）−ビスホスホン酸テトラエチル（１−フェノキシプロピリデン）−ビスホスホネート（２゜１ｇ）のトリメチルブロモシラン（８ｍｌ）溶液を室温で一晩放置した後、減圧下に蒸発させた。残渣を無水エタノール中で一晩撹拌した。減圧下に蒸発させることによって、所望の化合物を得た。

ＮＭＲ（（ＣＤりｔｓＯ）：　δ＝０．９２（ｔ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）および８　、４　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐｍ０実施例５０テトラエチル（ｌ−フェノキシプロピリデン）−ビスホスホネートの代わりに、実施例４６．４７および４８のテトラエチルエステルを使用したことを除いては、実施例４９に記載の方法に従って、以下の化合物を合成した。

（ｌ−フェノキノエチリデン）−ビスホスホン酸Ｎ　Ｍ　Ｒ（（ＣＤ　３）　ｔ　Ｓ　Ｏ）　：　δ−１，３７（ｔ、３Ｈ）、７．０〜７．４（ｍ、５Ｈ）および７　、８　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

（１−フェノキシペンチリデン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（（ＣＩ’ｌ＋）ｙＳＯ）：　δ−０，８７（ｔ、３１（）、０　、８　（ｍ、２Ｈ）、１゜３５　（ｍ、　２　Ｈ）、１．９０（ｍ、　２Ｈ）、６．９〜７．４（ｍ、５Ｈ）および８゜０５　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐｍ。

（ｌ−フェノキシ−２−フェニルエチリデン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（（Ｃｒｈ）ｔＳＯ）：δ−３，１４（ｔ、２Ｈ）、７　、０〜７　、５　（ｍ、１０■ （）および８　、２　（ｓ、　４　Ｈ）ｐｐａｉ。

（１−ｎ−ブトキンペンチリデン）−ビスホスホン酸ＮＭＲ（（ＣＤ３）ｔＳＯ）：　δ−０，８７（ｔ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、８Ｈ）、１．９０（ｍ、　２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）および７　、３０　（ｉｓ　４　Ｈ）ｐｐｍ。

ｐｉ−ｎ−ブトキシプロピリデン）−ビスホスホ４醐ＮＭＲ（（ＣＤ、）、ＳＯ）：δ−０，８７（ｍ、３Ｈ）、０゜９９（ｔ、３Ｈ）、１．１＝１．６（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、３，７７（ｍ、２Ｈ）および８゜９　（ｓ、４　Ｈ）ｐｐａ。

（１−ｎ−ブトキノノニリデン）−ビスホスホン酸Ｎ　Ｍ　Ｒ（（ＣＤ　３　）　２　Ｓ　Ｏ）　：　δ−０，８７（ｍ、６Ｈ）、■、２４（ｂｓ、１２Ｈ）、（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸（８，０４ｇ）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸銀（３３，１５ｇ）の無水エタノール（２００ｍｌ）溶液に撹拌しながら加えた。混合物を水中で冷却し、濾過した。

減圧下に乾燥することによってベージュ色の粉末として得られた（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸四銀（１７，９ｇ）をアセトニトリル（３６０ａ＋１）に懸濁させ、ヨードメチルビバレート（３１，１ｇ）で処理した。

室温で３０分間撹拌後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて残った粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物として標題化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＩ）　ＣＱ３）：　δ−１，３７（ｓ、ｌ　８Ｈ）、１．１９（ｓ、１８Ｈ）、５．０１（ｔ、Ｉ　Ｈ）、５．７５（ｍ、８Ｈ）および７　、１５　（ｍ、　５　Ｈ）ｐｐｍ。

（フェノキンメチレン）−ビスホスホン酸の代わりに（ｎ−ブトキシメチレン） −ビスホスホン酸を、ヨードメチルビバレートの代わりにヨードメチルアセテートを用いたことを除いては、実施例５Ｉに記載の方法に従って表題化合物を合成した。

ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＱＳ）：δ−０，８７（ｍ、３Ｈ）、１　、３〜１　、６　（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、１２Ｈ）、３．７４（ｂｔ、２Ｉ（）、４．１０（ｔ、ＩＨ）および５゜８０（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

実施例５３〜７７適当な置換フェノールを出発物質とし、実施例２０．２１１８．１８．２７および４４に記載の方法に従って一般式（Ｖ）で示される化合物を合ＨＯＯＨ実施例７８以下の組成物を調製して錠剤を製造した。

二ナトリウム（フェノキンメチレン）−ビスホスホネート　Ｉ　Ｏ００ｇコノースターヂ　７００ｇヒドロキシプロピルセルロース　１５ｇカルボキンメチルスターチナトリウム　６５ｇステアリン酸マグネシウム　２０ｇ二ナトリウム（フェノキシメチレン）−ビスホスホネートをコーンスターチと混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの５％エタノール性溶液と共に造粒（７た。その顆粒を５０℃で乾燥し、０．７１ふるいに通し、カルボキンメチルスターチナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠して８ｍｍの円形の平らな錠剤（各型ｆｌ１８０ｍｇ）とした。

実施例７９以下の組成物を調製して注射用滅菌溶液を製造した。

二ナトリウム（フェノキンメチレン）−ビスホスホネート　５０ｇ塩化ナトリウム　６０ｇ酢酸ナトリウム　２０ｇ酢酸　適量注射用蒸留水　全量１０，０００ａ＋にナトリウム（フェノキンメチレン）−ビスホスホネート、塩化ナトリウムおよび酢酸ナトリウムを注射用蒸留水に溶解し、酢酸を加えてｐＨ５，２に調節した。

溶液を注射用蒸留水で希釈してｌＯσとし、０．２μｍメンブランフィルタ−を通して滅菌濾過した。溶液を１ｍｌずつ無菌的にアンプルに入れた。

補正書の翻訳文提出書（特許法＠１８４条の７第１項）昭和６１年　３月３１日２、発明の名称イ巳啄ｌヒジ６）Ｐつ３、特許出願人住所　デンマーク国　デエ・カー−２７５０バレラツブ、インダストリバーケン　５５番名称　レオ・７アーマシエーテイカル・プロダクツ・リミテッド・エイ／ニス（レーベンス・ケミスケ・７アブリツク・プロデュクチオンスアクチーセルスカブ）５゜補正書の提出年月日１９８５年１２月１６日補正された請求の範囲［式中、Ｒ，は、直鎖または分枝状、飽和または不飽和の、脂肪族または脂環式Ｃ，−Ｃ，。炭化水素基、アリールまたはアリールＣ１−０４アルキルであり、所望により直鎖または分岐状Ｃ，−Ｃ，アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ジー（ｃ＋　０４アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、フェニルヂオ、ハロゲン、トリフルオロメチルで非置換または置換されていてよい；Ｒ１は、水素、Ｃｌ−０８アルキル、アリールＣＩ　Ｃ４アルキルまたはハロゲン；Ｘは０またはＳ：並びにｎは０〜２の整数である。ただし、ｎ＝ｏおよびＲ２がメチルであれば、Ｒ７は水素またはメチルではなく、ｎ＝ｏおよびＲ，が非置換ｎ−ブチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ヘキシルであれば、Ｒ２は水素ではない。］で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩および体内で容易に加水分解され得るエステル。

２．Ｒ１は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチルまたはハロゲンで置換した直鎖または分岐状Ｃｚ−Ｇｏアルキル、フェニルまたはベンジル、Ｒ３は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンノルすたはハロゲン；好ましくはＲｔはブ［１ビル、ブチル、アミツブ【１ピル、アミ７ノブチル、２．２．１トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、並びにＲ７は水素１．メチル、エチルまたは塩素でＪうる第１項記載の化合物。

３、第１項記載の化合物（１）の−、二、三または四塩基性塩であって、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニアとの塩、低級アルキルアミン、低級アルカノールアミン、プロ力イン、ンクロアルキルアミン、ベンジルアミンおよび複素環式アミンから成る群から選択される塩。

４、第１項記載の化合物（Ｔ）のモノ、ジ、トリまたはテトラエステルであって、炭素原子３〜６個を有するアルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有するＩ−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有するｌ−メチル −１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトンー４−イル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ノオキシレン−４−イル）メチル、および（５−フェニル−２−才キソー１．３−ジオキソレン−４−イル）メチル、並びにジアルキルアミノアルキル、アセトニルおよびメトキンメチルから成る群から選択されるエステル残基を有する、インビボで容易に加水分解され得るエステル。

５６アルカノイルオキシアルキルまたはアルコキンカルボニルオキシアルキルエステル、とりわけピバロイルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシエチルエステルである第４項記載のエステル。

６、（フェノキシメチレン）−ビスポスホン酸並びにその塩およびエステル。

７、（２，２，２−トリフルオロエトキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。

８、（４−トリルオキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。

９、（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。

１０、（４−ヒドロキシフェノキンメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。

＋１．第１項記載の化合物（１）の製法であって、一般式（ＩＩ）で示されるンクロロメチルエーテルを出発物質とし、反応式：［式中、Ｒ７、Ｘおよびｎは第１項記載と同意義、およびＡｌｋはｃ、−Ｃ，アルキルである。］に従って行う方法。

０ＨＯ（ＣＨＩ　ＣＨｚ　Ｘ）ｎ　Ｒｔ［式中、Ｒ１は、直鎖または分岐状、飽和または不飽和の、脂肪族または脂環式Ｃ，−Ｃ，。炭化水素基、アリールまたはアリールＣ，−Ｃ，アルキルであり、所望により直鎖または分枝状Ｃ＋　Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノ、ジー（ＣＩ　Ｃａアルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルで非置換または置換されていてよい；Ｒｔは、水素、ＣＩ　ＣＩ！アルキル、アリールＣ，−Ｃ，アルキルまたはハロゲン；Ｘは０またはＳ：並びにｎは０〜２の整数である。ただし、ｎ＝ｏおよびＲ３がメチルであれば、Ｒｔは水素またはメチルではない。］で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩および体内で容易に加水分解され得るエステルから成る群から選択される少なくと６１種の成分の有効量と共に、固体または液体の薬剤担体および／または補助剤を含有する組成物。

１３、　ビタミンＤ、およびビタミンＤ３またはそれらのヒドロキシル化誘導体、カルシトニン、ミトラマイノン、フッ化ナトリウム、エストロゲン並びに非ステロイド系抗炎症剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の成分をさらに含有する第１２項記載の組成物。

１４、オステオポローシス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮機能亢進症による高カルシウム血症、パフエツト病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他の症状の小者の処置方法であって、第１２項記載の化合物（Ｉ）または第１２項記載のその塩もしくはエステルの１種またはそれ以上の用量を、同時に副作用を起こすことなく所望の作用を達成するように投与する方法。

＋５．第１２項記載の化合物（Ｉ）を、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０，０２〜ｌ０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１日に一回またはそれ以上投与する第１４項記載の方法。

１６．１日当たり０　、０１〜１０　ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する、閉経期後のオシチオボローシスの予防方法。

条約１９条に基づく補正請求の範りｍ第１項は、本発明の化合物を、ソビエト・インペンション・イラストレイテッド（ダーウェントＸ５ｏｖｉｅｔ　Ｉ　ｎｖｅｎｔｉｏｎ　ｒ　１ｌｕｓｔ−ｒａｔｅｄ（Ｄ　ｅｒｗｅｎｔ））、セクション（Ｓｅｃｔｉｏｎ）Ｃｈ：ケミカル（Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、アブストラクト第８４−０３５０５１０６号、１９８５年３月２０日の開示と区別するためのただし書きを更に加えることによって更に限定された。

新規請求の範囲第１Ｏ項は、実施例４４の開示により支持されている。

その他の請求の範囲の内容は、既に提出した請求の範囲第１０〜１５項の内容と実質的に同じである。

国際ｙＪ４を報告Ｉａ＋−＠ｌ１ｌＩＩＩＩＩ＾−ｅ＋＋＋−ｕｍｓｅ、ＰＣＴ／ＤＫ８５１０００７１

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は、直鎖または分枝状、飽和または不飽和の、脂肪族または脂環式Ｃ１−Ｃ１０炭化水素基、アリールまたはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、所望により直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチルで非置換または置換されていてよい；Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲン；ＸはＯまたはＳ；並びにｎは０〜２の整数である。ただし、ｎ＝０およびＲ１がメチルであれば、Ｒ２は水素またはメチルではない。〕で示される化合物；並びにその薬学的に許容し得る無毒性塩および体内で容易に加水分解され得るエステル。２．Ｒ１は、要すればアミノ、ヒドロキシ、メチルまたはハロゲンで置換した直鎖または分枝状Ｃ３−Ｃ８アルキル、フェニルまたはベンジル、Ｒ２は水素、直鎖または分枝状Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたはハロゲン；好ましくはＲ１はプロピル、ブチル、アミノプロピル、アミノブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルまたはトリル、並びにＲ２は水素、メチル、エチルまたは塩素である第１項記載の化合物。３．第１項記載の化合物（１）の一、二、三または四塩基性塩であって、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニアとの塩、低級アルキルアミン、低級アルカノールアミン、プロカイン、シクロアルキルアミン、ベンジルアミンおよび複素環式アミンから成る群から選択される塩。４．第１項記載の化合物（１）のモノ、ジ、トリまたはテトラエステルであって、炭素原子３〜６個を有するアルカノイルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル −１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子３〜６個を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子４〜７個を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−プチロラクトン−４−イル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、および（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、並びにジアルキルアミノアルキル、アセトニルおよびメトキシメチルから成る群から選択されるエステル残基を有する、インビボで容易に加水分解され得るエステル。５．アルカノイルオキシアルキルまたはアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、とりわけピバロイルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシエチルエステルである第４項記載のエステル。６．（フェノキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。７、（２，２，２−トリフルオロエトキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。８．（４−トリルオキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。９．（ｎ−プロポキシメチレン）−ビスホスホン酸並びにその塩およびエステル。１０．第１項記載の化合物（１）（ここで、Ｒ２は水素である）の製法であって、一段式（ＩＩ）で示されるジクロロメチルエーテルを出発物質とし、反応式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｘおよびｎは前記と同意義、およびＡ１ｋはＣ１−Ｃ６アルキルである。］に従って行う方法。１１．前記のような．化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容し得る無毒性塩またはエステルから成る群から選択される少なくとも１種の成分の有効量と共に、固体または液体の薬剤担体および／または補助剤を含有する組成物。１２．ビタミンＤ２およびビタミンＤ３またはそれらのヒドロキシル化誘導体、カルシトニン、ミトラマイシン、フッ化ナトリウム、エストロゲン並びに非ステロイド系抗炎症剤から成る群から選択される１種またはそれ以上の成分をさらに含有する第１１項記載の組成物。１３．オステオポローシス、リウマチ様関節炎および他の関節炎症状、アテローム性動脈硬化症、悪性または原発性上皮機能亢進症による高カルシウム血症、バジェット病、並びにカルシウム平衡異常を伴う他の症状の患者の処置方法であって、第１項記載の化合物（１）または第１項記載のその塩もしくはエステルの１種またはそれ以上の用量を、同時に副作用を起こすことなく所望の作用を達成するように投与する方法。１４．第１項記載の化合物（１）を、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で１日に一回またはそれ以上投与する第１３項記載の方法。１５．１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０２〜５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与する、閉経期後のオステオポローシスの予防方法。