JPH0532683A - 有機ゲルマニウム並びに有機珪素化合物、その製法及び用途 - Google Patents
有機ゲルマニウム並びに有機珪素化合物、その製法及び用途Info
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- JPH0532683A JPH0532683A JP3210483A JP21048391A JPH0532683A JP H0532683 A JPH0532683 A JP H0532683A JP 3210483 A JP3210483 A JP 3210483A JP 21048391 A JP21048391 A JP 21048391A JP H0532683 A JPH0532683 A JP H0532683A
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- C07F9/40—Esters thereof
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- C07F9/4012—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl substituted by B, Si, P or a metal
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G77/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing silicon with or without sulfur, nitrogen, oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule
- C08G77/04—Polysiloxanes
- C08G77/22—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
- C08G77/30—Polysiloxanes containing silicon bound to organic groups containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen phosphorus-containing groups
-
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G79/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing atoms other than silicon, sulfur, nitrogen, oxygen, and carbon with or without the latter elements in the main chain of the macromolecule
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規な有機ゲルマニウム及び有機珪素化合
物、その製法及び免疫調整剤としての用途を提供する。 【構成】 式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ水素原子、置
換基を有していることのできる低級アルキル基又は置換
基を有していることのできるフェニル基を意味し、Y は
ゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0又はそれ以上の
整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数を意味する)
にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪素化合物及び
その塩であり、これらは免疫調整作用を有している。
物、その製法及び免疫調整剤としての用途を提供する。 【構成】 式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4、R5は、それぞれ水素原子、置
換基を有していることのできる低級アルキル基又は置換
基を有していることのできるフェニル基を意味し、Y は
ゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0又はそれ以上の
整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数を意味する)
にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪素化合物及び
その塩であり、これらは免疫調整作用を有している。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な有機ゲルマニウ
ム化合物並びに有機珪素化合物及びその塩、これらの製
法並びに薬剤組成物、殊に免疫調整剤としての用途に係
る。
ム化合物並びに有機珪素化合物及びその塩、これらの製
法並びに薬剤組成物、殊に免疫調整剤としての用途に係
る。
【０００２】
【従来の技術】有機ゲルマニウム化合物は種々の生理活
性を示すために、近年著しい注目を集めるに至ってい
る。注目される研究報告として、例えば式
性を示すために、近年著しい注目を集めるに至ってい
る。注目される研究報告として、例えば式
【化１】
(式中、Et はエチル基を意味し、Me はメチル基を意味
する)にて示される化合物 (本技術分野においては "Y-9
577"として知られている) は抗炎症作用を有することが
報告されており (特開昭 56 - 45492、99418、99419及
び 108708 公報)、又式
する)にて示される化合物 (本技術分野においては "Y-9
577"として知られている) は抗炎症作用を有することが
報告されており (特開昭 56 - 45492、99418、99419及
び 108708 公報)、又式
【化２】
(式中、Et 及び Me は前記の意味を有する)にて示され
る化合物 (本技術分野においては "スピロゲルマニウ
ム" と称されている) は制癌作用を有することが報告さ
れている ["Cancer Res.", Vol. 42,page 2852 (198
2)]。一方、本発明者等も従来から有機ゲルマニウム化
合物に関する研究を行ってきており、3-オキシゲルミル
プロピオン酸誘導体が優れた免疫調整作用を有している
ことを報告しており (特開昭 61 - 151123)、又 2-オキ
シゲルミルエタンスルホン酸誘導体が優れた免疫調整作
用、抗癌作用等を有していることを報告している (特開
平 3 - 24094 公報)。
る化合物 (本技術分野においては "スピロゲルマニウ
ム" と称されている) は制癌作用を有することが報告さ
れている ["Cancer Res.", Vol. 42,page 2852 (198
2)]。一方、本発明者等も従来から有機ゲルマニウム化
合物に関する研究を行ってきており、3-オキシゲルミル
プロピオン酸誘導体が優れた免疫調整作用を有している
ことを報告しており (特開昭 61 - 151123)、又 2-オキ
シゲルミルエタンスルホン酸誘導体が優れた免疫調整作
用、抗癌作用等を有していることを報告している (特開
平 3 - 24094 公報)。
【０００３】尚、有機珪素化合物も有機ゲルマニウム化
合物と同様に種々の生理活性を示すために、近年注目さ
れている。有機珪素化合物に関し注目される研究報告と
して、例えば、式 Me3SiCH2CH2SCH2CH2NH2 (式中、Me は前記の意味を有する)にて示される化合物
は制癌作用を有することが報告されている (特開昭 57
-181782 公報)。
合物と同様に種々の生理活性を示すために、近年注目さ
れている。有機珪素化合物に関し注目される研究報告と
して、例えば、式 Me3SiCH2CH2SCH2CH2NH2 (式中、Me は前記の意味を有する)にて示される化合物
は制癌作用を有することが報告されている (特開昭 57
-181782 公報)。
【０００４】このように、種々の有機ゲルマニウム化合
物及び有機珪素化合物について種々の生理活性が報告さ
れているにも拘らず、これらの有機ゲルマニウム化合物
及び有機珪素化合物の構造と生理活性との相関関係乃至
有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物が生理活性
を発現する作用機序については完全には解明されるに至
っていないのが現状である。
物及び有機珪素化合物について種々の生理活性が報告さ
れているにも拘らず、これらの有機ゲルマニウム化合物
及び有機珪素化合物の構造と生理活性との相関関係乃至
有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物が生理活性
を発現する作用機序については完全には解明されるに至
っていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題乃至発明の目的】既述の
従来技術を考慮に入れ且つ本発明者等の経験を重ね併せ
れば、有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物は、
その構造が異なると生理活性の種類や発現の程度に著し
い差異が生じるようである。このことは、従来のものと
構造的に異なる新規な有機ゲルマニウム化合物及び有機
珪素化合物を調製し且つその生理作用について検討すれ
ば、構造と生理活性との相関乃至生理活性発現の作用機
序解明に寄与するのみならず、新たな生理活性や自体周
知の生理活性であっても活性の増強等を期待できること
を意味している。従って、本発明の基本的な目的は、種
々の且つ優れた生理活性を有する新規な有機ゲルマニウ
ム化合物及び有機珪素化合物を提供することにある。本
発明の付随的な目的は、このような有機ゲルマニウム化
合物及び有機珪素化合物の製法を提供することにある。
従来技術を考慮に入れ且つ本発明者等の経験を重ね併せ
れば、有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物は、
その構造が異なると生理活性の種類や発現の程度に著し
い差異が生じるようである。このことは、従来のものと
構造的に異なる新規な有機ゲルマニウム化合物及び有機
珪素化合物を調製し且つその生理作用について検討すれ
ば、構造と生理活性との相関乃至生理活性発現の作用機
序解明に寄与するのみならず、新たな生理活性や自体周
知の生理活性であっても活性の増強等を期待できること
を意味している。従って、本発明の基本的な目的は、種
々の且つ優れた生理活性を有する新規な有機ゲルマニウ
ム化合物及び有機珪素化合物を提供することにある。本
発明の付随的な目的は、このような有機ゲルマニウム化
合物及び有機珪素化合物の製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決し目的を達成するするための手段及び作
用】本発明者等は、優れた生理活性を示す新規な有機ゲ
ルマニウム化合物及び有機珪素化合物を開発するために
鋭意検討を重ねた結果、分子内にホスホン酸残基を有す
る有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物が好まし
いことを見い出して本発明を完成するに至った。この有
機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物とは、基本的
には、式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は、それぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、Y はゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又は
それ以上の整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数
を意味する)にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪
素化合物及びその塩である。
用】本発明者等は、優れた生理活性を示す新規な有機ゲ
ルマニウム化合物及び有機珪素化合物を開発するために
鋭意検討を重ねた結果、分子内にホスホン酸残基を有す
る有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物が好まし
いことを見い出して本発明を完成するに至った。この有
機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合物とは、基本的
には、式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は、それぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、Y はゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又は
それ以上の整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数
を意味する)にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪
素化合物及びその塩である。
【０００７】上記の化合物に関して、置換基を有してい
ることのできる低級アルキル基の具体例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭
素数1 - 6 の直鎖状又は枝鎖状飽和炭化水素残基、フル
オロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモ
エチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフル
オロエチル、トリクロロエチル、フルオロプロピル、ク
ロロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロ
ピル基等のハロゲノアルキル基、ベンジル、o-クロロベ
ンジル、m-クロロベンジル、p-クロロベンジル、p-ニト
ロベンジル、p-メトキシベンジル基等の置換ベンジル基
等を例示することができる。一方、置換基を有している
ことのできるフェニル基の具体例としてはフェニル、o-
クロロフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニ
ル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フル
オロフェニル、o-ブロモフェニル、m-ブロモフェニル、
p-ブロモフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロ
ロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェ
ニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、
2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,
5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-
ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、o-ヒド
ロキシフェニル、m-ヒドロキシフェニル、p-ヒドロキシ
フェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキ
シフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロ
キシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、3,5-ジヒド
ロキシフェニル、o-メトキシフェニル、m-メトキシフェ
ニル、p-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、
2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,
6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-
ジメトキシフェニル基等のようにフェニル環上に置換基
としてのハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基等
を 1 - 3 個有しているフェニル基を例示することがで
きる。上記の有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合
物の塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムとの塩、アンモニアとの塩、メチルアミン、
ジメチルアミン、エタノールアミン、メグルミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との
塩、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、ト
リプトファン、オキシリジン、オキシアルギニン、ホモ
アルギニン等の塩基性アミノ酸等との塩のように薬学的
に許容される塩を例示することができる。
ることのできる低級アルキル基の具体例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭
素数1 - 6 の直鎖状又は枝鎖状飽和炭化水素残基、フル
オロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモ
エチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフル
オロエチル、トリクロロエチル、フルオロプロピル、ク
ロロプロピル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロ
ピル基等のハロゲノアルキル基、ベンジル、o-クロロベ
ンジル、m-クロロベンジル、p-クロロベンジル、p-ニト
ロベンジル、p-メトキシベンジル基等の置換ベンジル基
等を例示することができる。一方、置換基を有している
ことのできるフェニル基の具体例としてはフェニル、o-
クロロフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニ
ル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フル
オロフェニル、o-ブロモフェニル、m-ブロモフェニル、
p-ブロモフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロ
ロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェ
ニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、
2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,
5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-
ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、o-ヒド
ロキシフェニル、m-ヒドロキシフェニル、p-ヒドロキシ
フェニル、2,3-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキ
シフェニル、2,5-ジヒドロキシフェニル、2,6-ジヒドロ
キシフェニル、3,4-ジヒドロキシフェニル、3,5-ジヒド
ロキシフェニル、o-メトキシフェニル、m-メトキシフェ
ニル、p-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、
2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、2,
6-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-
ジメトキシフェニル基等のようにフェニル環上に置換基
としてのハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基等
を 1 - 3 個有しているフェニル基を例示することがで
きる。上記の有機ゲルマニウム化合物及び有機珪素化合
物の塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムとの塩、アンモニアとの塩、メチルアミン、
ジメチルアミン、エタノールアミン、メグルミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ベンジルアミン等の有機塩基との
塩、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、ト
リプトファン、オキシリジン、オキシアルギニン、ホモ
アルギニン等の塩基性アミノ酸等との塩のように薬学的
に許容される塩を例示することができる。
【０００８】本発明方法によれば、上記の有機ゲルマニ
ウム化合物及び有機珪素化合物及びその塩は、式 X3YH (式中、X はハロゲン原子を意味し、Y はゲルマニウム
又は珪素を意味する)にて示されるトリハロゲルマン又
はトリハロシランと式 (R1)(R2)C＝C(R3)(CH2)m-P(=O)(OR5)2 (式中、R1、R2、R3 及び R5 は、それぞれ水素原子、置
換基を有していることのできる低級アルキル基又は置換
基を有していることのできるフェニル基を意味し、Y は
ゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示されるホスホン酸誘導体とを
反応させ、得られる式 X3Y-C(R1)(R2)-C(R3)H-(CH2)mP(=O)(OR5)2 (式中、X、Y、R1、R2、R3、R5 及び m は前記の意味を
有する)にて示されるトリハロゲルミルホスホン酸誘導
体又はトリハロシリルホスホン酸誘導体を加水分解さ
せ、次いで必要に応じて塩に変ずることにより製造する
ことができる。
ウム化合物及び有機珪素化合物及びその塩は、式 X3YH (式中、X はハロゲン原子を意味し、Y はゲルマニウム
又は珪素を意味する)にて示されるトリハロゲルマン又
はトリハロシランと式 (R1)(R2)C＝C(R3)(CH2)m-P(=O)(OR5)2 (式中、R1、R2、R3 及び R5 は、それぞれ水素原子、置
換基を有していることのできる低級アルキル基又は置換
基を有していることのできるフェニル基を意味し、Y は
ゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示されるホスホン酸誘導体とを
反応させ、得られる式 X3Y-C(R1)(R2)-C(R3)H-(CH2)mP(=O)(OR5)2 (式中、X、Y、R1、R2、R3、R5 及び m は前記の意味を
有する)にて示されるトリハロゲルミルホスホン酸誘導
体又はトリハロシリルホスホン酸誘導体を加水分解さ
せ、次いで必要に応じて塩に変ずることにより製造する
ことができる。
【０００９】この製法において、トリハロゲルマン又は
トリハロシランとホスホン酸誘導体との反応は溶媒の存
在下又は不在下に、又触媒の存在下又は不在下に 0 - 2
00℃において、好ましくは封管中で撹拌することにより
実施することができる。その際の触媒としては塩化白金
酸、アゾビスイソブチロニトリル等が好ましい。生成す
るトリハロゲルミルアルカンホスホン酸誘導体又はトリ
ハロシリルアルカンホスホン酸誘導体は常法により容易
に単離することができるが、必ずしも単離する必要はな
く、次の工程である加水分解に移行することもできる。
トリハロシランとホスホン酸誘導体との反応は溶媒の存
在下又は不在下に、又触媒の存在下又は不在下に 0 - 2
00℃において、好ましくは封管中で撹拌することにより
実施することができる。その際の触媒としては塩化白金
酸、アゾビスイソブチロニトリル等が好ましい。生成す
るトリハロゲルミルアルカンホスホン酸誘導体又はトリ
ハロシリルアルカンホスホン酸誘導体は常法により容易
に単離することができるが、必ずしも単離する必要はな
く、次の工程である加水分解に移行することもできる。
【００１０】更に、本発明によれば、式
[(O1/2)3Ge-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)m-P(=O)(OR10)2]n
(式中、R6、R7、R8、R9 及び R10 はそれぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、X はハロゲン原子を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示される化合物およびその塩
は、式 X2Ge (式中、X はハロゲン原子を意味する）にて示されるジ
ハロゲルマンと式 X-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、X、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味
を有する)にて示されるハロアルカンホスホン酸とを反
応させ、得られる式 X3Ge-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、X、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味
を有する)にて示されるトリハロゲルミルアルカンホス
ホン酸誘導体を加水分解させ、次いで必要に応じて塩に
変じることによって製造することができる。この製法に
おいて、トリハロゲルマンとホスホン酸誘導体との反応
は溶媒の存在下又は不在下に、又触媒の存在下又は不在
下に 0 - 200℃ において、好ましくは封管中で撹拌す
ることにより実施することができる。生成するトリハロ
ゲルミルアルカンホスホン酸誘導体は常法により容易に
単離することができるが、必ずしも単離する必要はな
く、次の工程である加水分解に移行することもできる。
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、X はハロゲン原子を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示される化合物およびその塩
は、式 X2Ge (式中、X はハロゲン原子を意味する）にて示されるジ
ハロゲルマンと式 X-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、X、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味
を有する)にて示されるハロアルカンホスホン酸とを反
応させ、得られる式 X3Ge-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、X、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味
を有する)にて示されるトリハロゲルミルアルカンホス
ホン酸誘導体を加水分解させ、次いで必要に応じて塩に
変じることによって製造することができる。この製法に
おいて、トリハロゲルマンとホスホン酸誘導体との反応
は溶媒の存在下又は不在下に、又触媒の存在下又は不在
下に 0 - 200℃ において、好ましくは封管中で撹拌す
ることにより実施することができる。生成するトリハロ
ゲルミルアルカンホスホン酸誘導体は常法により容易に
単離することができるが、必ずしも単離する必要はな
く、次の工程である加水分解に移行することもできる。
【００１１】本発明による上記の両製法の最終工程であ
って、トリハロゲルミルアルカンホスホン酸誘導体又は
トリハロシリルアルカンホスホン酸誘導体を加水分解す
る工程は水、塩基性水溶液、酸性水溶液又はこれらと有
機溶媒との混合液を用いて容易に実施することができ、
所望化合物であるオキシゲルミルアルカンホスホン酸誘
導体及びオキシシリルアルカンホスホン酸誘導体の単離
も常法により実施することができる。この誘導体を塩に
変ずる工程も常法により、例えば該誘導体と所望の塩基
とを単に混合することにより行うことができ、凍結乾燥
することにより又は適当な溶媒、例えばアセトン、メタ
ノール、エタノール、ジオキサン等を用いて処理するこ
とにより結晶乃至結晶性の粉末として所望の塩を得るこ
とができる。尚、上記の加水分解を、所望の塩基含有水
溶液中で実施すれば、オキシゲルミルアルカンホスホン
酸誘導体及びオキシシリルアルカンホスホン酸誘導体の
塩を直接的に得ることができる。
って、トリハロゲルミルアルカンホスホン酸誘導体又は
トリハロシリルアルカンホスホン酸誘導体を加水分解す
る工程は水、塩基性水溶液、酸性水溶液又はこれらと有
機溶媒との混合液を用いて容易に実施することができ、
所望化合物であるオキシゲルミルアルカンホスホン酸誘
導体及びオキシシリルアルカンホスホン酸誘導体の単離
も常法により実施することができる。この誘導体を塩に
変ずる工程も常法により、例えば該誘導体と所望の塩基
とを単に混合することにより行うことができ、凍結乾燥
することにより又は適当な溶媒、例えばアセトン、メタ
ノール、エタノール、ジオキサン等を用いて処理するこ
とにより結晶乃至結晶性の粉末として所望の塩を得るこ
とができる。尚、上記の加水分解を、所望の塩基含有水
溶液中で実施すれば、オキシゲルミルアルカンホスホン
酸誘導体及びオキシシリルアルカンホスホン酸誘導体の
塩を直接的に得ることができる。
【００１２】
【剤型及び投与量】本発明による化合物は医薬用稀釈剤
又は賦形剤と配合することにより経口又は非経口投与用
の各種製剤になすことができる。製剤化する場合に剤型
的制限はなく錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤等とな
すことができる。免疫賦活剤としての投与量は剤型、患
者の年齢、症状等に依存するが、成人に対し有効成分で
ある化合物として 50 - 400mg/day が適当である。
又は賦形剤と配合することにより経口又は非経口投与用
の各種製剤になすことができる。製剤化する場合に剤型
的制限はなく錠剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤等とな
すことができる。免疫賦活剤としての投与量は剤型、患
者の年齢、症状等に依存するが、成人に対し有効成分で
ある化合物として 50 - 400mg/day が適当である。
【００１３】
【実施例等】次に、参考例、製造例及び薬効薬理試験例
に関連して本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
に関連して本発明を更に詳細に且つ具体的に説明する。
【００１４】参考例 1 2-トリクロロゲルミルエタンホスホン酸ジエチル
封管中に水酸化ゲルマニウム 428mg とエーテル 8.00ml
を添加し、氷冷下に1.8N 塩化水素／エーテル溶液 6.8
0mlを加え 1 時間撹拌した。次いで、ビニルホスホン酸
ジエチル 656mg のエーテル 12ml 溶液を添加した後、4
0 - 50℃ で3 日間にわたり攪拌を継続した。反応混合
物よりエーテルを留去させた後、残渣を減圧蒸溜にて精
製することにより無色油状物を 1.00g (72.9%) 得た。 沸点: 150℃ (2mmHg). MS スペクトル m/z : CI/DI(i-Bu) ;348, 346, 344, 34
2, 340(M+), 313, 311, 309, 307, 305(M+-Cl).1 H-NMR スペクトル (CDCl3)δppm : 1.36 (6H, t, J=7.3Hz, OCH2CH3 x 2), 1.86 - 2.34 (4H, m, GeCH2CH2P), 4.15 (4H, quintet, J=7.3Hz, OCH2 CH3 x 2). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 1220 (P=O), 1030 (P-O-C).
を添加し、氷冷下に1.8N 塩化水素／エーテル溶液 6.8
0mlを加え 1 時間撹拌した。次いで、ビニルホスホン酸
ジエチル 656mg のエーテル 12ml 溶液を添加した後、4
0 - 50℃ で3 日間にわたり攪拌を継続した。反応混合
物よりエーテルを留去させた後、残渣を減圧蒸溜にて精
製することにより無色油状物を 1.00g (72.9%) 得た。 沸点: 150℃ (2mmHg). MS スペクトル m/z : CI/DI(i-Bu) ;348, 346, 344, 34
2, 340(M+), 313, 311, 309, 307, 305(M+-Cl).1 H-NMR スペクトル (CDCl3)δppm : 1.36 (6H, t, J=7.3Hz, OCH2CH3 x 2), 1.86 - 2.34 (4H, m, GeCH2CH2P), 4.15 (4H, quintet, J=7.3Hz, OCH2 CH3 x 2). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 1220 (P=O), 1030 (P-O-C).
【００１５】参考例 2 2-トリクロロゲルミルエタンホスホン酸
参考例 1 において得た化合物 1.50g と濃塩酸 20.0ml
(240mmol) とを混合し、アルゴン雰囲気下において 18
時間還流した。冷後、反応混合物を塩化メチレン 3.00m
l で 3 回洗浄した後、水層を減圧乾固した。残渣をア
ルゴン雰囲気下に放置することにより無色プリズム晶を
1.16g(92.0%) 得た。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.24 - 1.38 (2H, m, GeCH2 CH2P), 1.50 - 1.66 (2H, m, GeCH2CH2 P). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 2800 - 2400 (P=OH), 1184 (P=O), 1087 (P-O-C).
(240mmol) とを混合し、アルゴン雰囲気下において 18
時間還流した。冷後、反応混合物を塩化メチレン 3.00m
l で 3 回洗浄した後、水層を減圧乾固した。残渣をア
ルゴン雰囲気下に放置することにより無色プリズム晶を
1.16g(92.0%) 得た。1 H-NMR スペクトル (CDCl3) δppm : 1.24 - 1.38 (2H, m, GeCH2 CH2P), 1.50 - 1.66 (2H, m, GeCH2CH2 P). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 2800 - 2400 (P=OH), 1184 (P=O), 1087 (P-O-C).
【００１６】製造例 1 3-オキシゲルミルエタンホスホン酸ポリマー
参考例 2 において得た化合物 1.16g をメタノール 20.
0ml に溶解させ、氷冷下で温度が 5℃ 以下に維持され
るようにしながら 6.4N アンモニア／メタノール溶液
6.28ml を添加した。析出した沈澱を濾取し、メタノー
ル 5.00ml で 2回、次いでエーテル 20.0ml で洗浄し
た。この沈澱を乾燥させた後にイオン交換水 5.00ml に
溶解させ、Diaion PK-216200ml を充填したカラムに添
加した。溶離液としてイオン交換水を使用し、酸性の画
分を集め、減圧濃縮することにより無色結晶を 806mg
(97.7%) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析：(C2H6O4.5P)n 計算 ; C, 11.68, H, 2.94. 実測 ; C, 11.77, H, 2.65.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 1.20 - 1.35 (2H, m, GeCH2 CH2P), 1.45 - 1.65 (2H, m, GeCH2CH2 P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 2800 - 2400 (P-OH), 1190 (P=O), 1025 (P-O-C), 810
(Ge-O).
0ml に溶解させ、氷冷下で温度が 5℃ 以下に維持され
るようにしながら 6.4N アンモニア／メタノール溶液
6.28ml を添加した。析出した沈澱を濾取し、メタノー
ル 5.00ml で 2回、次いでエーテル 20.0ml で洗浄し
た。この沈澱を乾燥させた後にイオン交換水 5.00ml に
溶解させ、Diaion PK-216200ml を充填したカラムに添
加した。溶離液としてイオン交換水を使用し、酸性の画
分を集め、減圧濃縮することにより無色結晶を 806mg
(97.7%) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析：(C2H6O4.5P)n 計算 ; C, 11.68, H, 2.94. 実測 ; C, 11.77, H, 2.65.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 1.20 - 1.35 (2H, m, GeCH2 CH2P), 1.45 - 1.65 (2H, m, GeCH2CH2 P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 2800 - 2400 (P-OH), 1190 (P=O), 1025 (P-O-C), 810
(Ge-O).
【００１７】製造例 2 3-オキシゲルミルプロパンホスホン酸ポリマー
二沃化ゲルマニウム 1.63g 及び 3-ブロモプロピルホス
ホン酸ジエチル 1.30gを混合し、封管中 150℃ で 10分
間撹拌した。反応混合物をクロロホルム 50.0ml で処理
した後に濾過した。不溶物をメタノール 20.0ml で処理
した後に濾過した。濾液を 10ml に濃縮した後、再度濾
過した。濾液に 6.0N アンモニア／メタノール 4.00ml
溶液を添加し、析出した沈澱を濾取した。この沈澱をイ
オン交換水 2.00ml に溶解させた後、Diaion PK-216の
カラムを通して酸性の画分を集め、減圧濃縮することに
より無色結晶を 324mg(29.5%) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析：(C3H8O4.5P 3/4 H2O)n 計算 ; C, 15.45, H, 4.11. 実測 ; C, 15.23, H, 3.67.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 1.22 (2H, t, J=7.3Hz, GeCH2 CH2CH2P), 1.38 - 1.58 (2H, m, GeCH2CH2CH2 P), 1.64 - 1.84 (2H, m, GeCH2CH2 CH2P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : - 2400 (P-OH), 1200 (P=O), 830 (Ge-O).
ホン酸ジエチル 1.30gを混合し、封管中 150℃ で 10分
間撹拌した。反応混合物をクロロホルム 50.0ml で処理
した後に濾過した。不溶物をメタノール 20.0ml で処理
した後に濾過した。濾液を 10ml に濃縮した後、再度濾
過した。濾液に 6.0N アンモニア／メタノール 4.00ml
溶液を添加し、析出した沈澱を濾取した。この沈澱をイ
オン交換水 2.00ml に溶解させた後、Diaion PK-216の
カラムを通して酸性の画分を集め、減圧濃縮することに
より無色結晶を 324mg(29.5%) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析：(C3H8O4.5P 3/4 H2O)n 計算 ; C, 15.45, H, 4.11. 実測 ; C, 15.23, H, 3.67.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 1.22 (2H, t, J=7.3Hz, GeCH2 CH2CH2P), 1.38 - 1.58 (2H, m, GeCH2CH2CH2 P), 1.64 - 1.84 (2H, m, GeCH2CH2 CH2P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : - 2400 (P-OH), 1200 (P=O), 830 (Ge-O).
【００１８】製造例 3 2-オキシシリルエタンホスホン酸ポリマー
2-トリエトキシエタンホスホン酸ジエチル 3.28g と 6N
塩酸 24.0ml を混合し、アルゴン雰囲気下において 8
時間還流した。反応混合物を減圧乾固させることにより
無色粉末を 1.61g(定量的収率) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析 : (C2H6O4.5PSi)n 計算 ; C, 14.91, H, 3.75. 実測 ; C, 14.62, H, 4.14.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 0.80 - 2.30 (4H, m, SiCH2CH2P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : - 2500 (P-OH), 1300 - 800 (P=O, Si-O etc.).
塩酸 24.0ml を混合し、アルゴン雰囲気下において 8
時間還流した。反応混合物を減圧乾固させることにより
無色粉末を 1.61g(定量的収率) 得た。 融点 : > 300℃ 元素分析 : (C2H6O4.5PSi)n 計算 ; C, 14.91, H, 3.75. 実測 ; C, 14.62, H, 4.14.1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 0.80 - 2.30 (4H, m, SiCH2CH2P). IR スペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : - 2500 (P-OH), 1300 - 800 (P=O, Si-O etc.).
【００１９】製造例 4 2-オキシシリルエタンホスホン酸ジエチルポリマー
2-トリエトキシエタンホスホン酸ジエチル 821mg をア
セトン 3.15ml に溶解させ、5℃ 以下に保ちながらイオ
ン交換水 3.15ml を滴下した。反応混合物を 40℃ 以下
に維持しながら減圧濃縮することにより無色粘性油状物
を 588mg (定量的収率) 得た。1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 0.80 - 1.50 (2H, m, SiCH2 CH2P), 1.38 (6H, t, J=7.3Hz, OCH2CH3 x 2), 1.8 - 2.2 (2H, m, SiCH2CH2 P), 4.75 (4H, quintet, J=7.3Hz, OCH2 CH3 x 2). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 1220 (P=O), 1100 - 1000 (P-O-C, Si-O etc.).
セトン 3.15ml に溶解させ、5℃ 以下に保ちながらイオ
ン交換水 3.15ml を滴下した。反応混合物を 40℃ 以下
に維持しながら減圧濃縮することにより無色粘性油状物
を 588mg (定量的収率) 得た。1 H-NMR スペクトル (D2O) δppm : 0.80 - 1.50 (2H, m, SiCH2 CH2P), 1.38 (6H, t, J=7.3Hz, OCH2CH3 x 2), 1.8 - 2.2 (2H, m, SiCH2CH2 P), 4.75 (4H, quintet, J=7.3Hz, OCH2 CH3 x 2). IRスペクトル (ν, KBr, max) cm-1 : 1220 (P=O), 1100 - 1000 (P-O-C, Si-O etc.).
【００２０】薬効薬理試験例 1
(遅延型過敏症に及ぼす影響)
a) 目的
免疫応答の低下した動物として担癌マウスを用い且つ細
胞性免疫の指標として遅延型過敏症 (DTH) の実験系を
利用して、担癌により低下した DTH 反応に及ぼす、本
発明による化合物の影響を調べる。
胞性免疫の指標として遅延型過敏症 (DTH) の実験系を
利用して、担癌により低下した DTH 反応に及ぼす、本
発明による化合物の影響を調べる。
【００２１】b) 操作
ICR 系雄性マウス (8 週令) の腹腔内にマウス腫瘍細胞
(ザルコーマ 180)106 個を移植し、約 3 時間後に羊赤
血球 (SRBC) 106 個を尾静脈から静注して感作させ、該
感作から 4 日後に SRBC (2 x 108 個) を右後肢足蹠内
に注射してDTH 反応を惹起させ、SRBC 注射から 24 時
間後に足蹠の厚みを実体顕微鏡により測定した。尚、被
験群には、本発明による化合物として、製造例 1 によ
る化合物を 4%牛血清アルブミンに溶解させ、SRBC 感作
の 4日前に 0.1、1.0、10.0mg/kg の用量で経口投与し
た。
(ザルコーマ 180)106 個を移植し、約 3 時間後に羊赤
血球 (SRBC) 106 個を尾静脈から静注して感作させ、該
感作から 4 日後に SRBC (2 x 108 個) を右後肢足蹠内
に注射してDTH 反応を惹起させ、SRBC 注射から 24 時
間後に足蹠の厚みを実体顕微鏡により測定した。尚、被
験群には、本発明による化合物として、製造例 1 によ
る化合物を 4%牛血清アルブミンに溶解させ、SRBC 感作
の 4日前に 0.1、1.0、10.0mg/kg の用量で経口投与し
た。
【００２２】c) 結果及び考察
結果は下記の表 1 に示される通りであり、担癌により
低下した DTH 反応が、本発明による化合物の投与によ
り正常レベル程度まで回復することが判明した。このこ
とは、本発明による化合物が細胞性免疫賦活作用を有し
ていることを示している。
低下した DTH 反応が、本発明による化合物の投与によ
り正常レベル程度まで回復することが判明した。このこ
とは、本発明による化合物が細胞性免疫賦活作用を有し
ていることを示している。
【００２３】
【００２４】薬効薬理試験例 2
(遅延型過敏症に及ぼす影響)
a) 目的
正常マウスの遅延型過敏症反応に及ぼす、本発明による
化合物の影響を調べる。
化合物の影響を調べる。
【００２５】b) 操作
ICR 系雄性マウス (8週令) に羊赤血球 (SRBC)106 個を
尾静脈から静注して感作させ、該感作から 4 日後に、
被験群には、本発明による化合物として、製造例1 によ
る化合物を 4% 牛血清アルブミンに溶解させ 0.1、1.
0、10.0mg/Kgの用量で経口投与し、この投与の直後に S
RBC (2 x 108 個) を右後肢足蹠内に注射してDTH 反応
を惹起させ、SRBC 注射から 24 時間後に足蹠の厚みを
実体顕微鏡により測定した。
尾静脈から静注して感作させ、該感作から 4 日後に、
被験群には、本発明による化合物として、製造例1 によ
る化合物を 4% 牛血清アルブミンに溶解させ 0.1、1.
0、10.0mg/Kgの用量で経口投与し、この投与の直後に S
RBC (2 x 108 個) を右後肢足蹠内に注射してDTH 反応
を惹起させ、SRBC 注射から 24 時間後に足蹠の厚みを
実体顕微鏡により測定した。
【００２６】c) 結果及び考察
結果は下記の表 2 に示される通りであり、正常マウス
に関して、本発明による化合物の投与により DTH 反応
が有意に抑制されることが判明した。この結果と、薬効
薬理試験例 1 により示される結果、即ち担癌により抑
制された DTH 反応が本発明による化合物の投与により
回復したことを考え併せれば、本発明による化合物は免
疫調整作用を有していることが明らかである。
に関して、本発明による化合物の投与により DTH 反応
が有意に抑制されることが判明した。この結果と、薬効
薬理試験例 1 により示される結果、即ち担癌により抑
制された DTH 反応が本発明による化合物の投与により
回復したことを考え併せれば、本発明による化合物は免
疫調整作用を有していることが明らかである。
【００２７】
【００２８】薬効薬理試験例 3
(急性毒性)ICR 系マウス及び SD 系ラットを実験動物と
し、急性毒性試験を実施した処、本発明による化合物
は、経口投与において、何れも LD50 値が 1g/kg 以上
であり、従って毒性が低く、使用安全性に優れているこ
とが判明した。
し、急性毒性試験を実施した処、本発明による化合物
は、経口投与において、何れも LD50 値が 1g/kg 以上
であり、従って毒性が低く、使用安全性に優れているこ
とが判明した。
【００２９】
【発明の効果】本発明による化合物は薬効薬理試験例に
おいて示されているように、免疫調整作用を有し且つ毒
性が低い。従って、本発明による化合物は免疫促進系及
び免疫抑制系の各種疾患、例えば癌、ウィルス性疾患、
肝疾患等の治療剤における安全性の高い有効成分として
利用することが期待される。
おいて示されているように、免疫調整作用を有し且つ毒
性が低い。従って、本発明による化合物は免疫促進系及
び免疫抑制系の各種疾患、例えば癌、ウィルス性疾患、
肝疾患等の治療剤における安全性の高い有効成分として
利用することが期待される。
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フロントページの続き
(72)発明者 岩田 憲之
名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三
和化学研究所内
(72)発明者 三谷 隆彦
名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三
和化学研究所内
(72)発明者 石渡 義郎
名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三
和化学研究所内
(72)発明者 澤井 喜一
名古屋市東区東外堀町35番地 株式会社三
和化学研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は、それぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、Y はゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又は
それ以上の整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数
を意味する)にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪
素化合物及びその塩。 - 【請求項２】 式 X3YH (式中、X はハロゲン原子を意味し、Y はゲルマニウム
又は珪素を意味する)にて示されるトリハロゲルマン又
はトリハロシランと式 (R1)(R2)C＝C(R3)(CH2)m-P(=O)(OR5)2 (式中、R1、R2、R3 及び R5 は、それぞれ水素原子、置
換基を有していることのできる低級アルキル基又は置換
基を有していることのできるフェニル基を意味し、Y は
ゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示されるホスホン酸誘導体とを
反応させ、得られる式 X3Y-C(R1)(R2)-C(R3)H-(CH2)mP(=O)(OR5)2 (式中、X、Y、R1、R2、R3、R5 及び m は前記の意味を
有する)にて示されるトリハロゲルミルホスホン酸誘導
体又はトリハロシリルホスホン酸誘導体を加水分解さ
せ、次いで必要に応じて塩に変ずることを特徴とする、
式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)H-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、Y、R1、R2、R3、R5 及び m は前記の意味を有
し、n は 2 又はそれ以上の整数を意味する)にて示され
る有機ゲルマニウム及び有機珪素化合物及びその塩の製
法。 - 【請求項３】 式 X2Ge (式中、X はハロゲン原子を意味する）にて示されるジ
ハロゲルマンと式 X-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、R6、R7、R8、R9 及び R10 はそれぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、X はハロゲン原子を意味し、m は 0 又はそれ以上
の整数を意味する)にて示されるハロアルカンホスホン
酸誘導体とを反応させ、得られる式 X3Ge-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)mP(=O)(OR10)2 (式中、X、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味
を有する)にて示されるトリハロゲルミルアルカンホス
ホン酸誘導体を加水分解させ、次いで必要に応じて塩に
変じることを特徴とする、式 [(O1/2)3Ge-C(R6)(R7)-C(R8)(R9)-(CH2)m-P(=O)(OR10)2]n （式中、R6、R7、R8、R9、R10 及び m は前記の意味を
有し、n は 2 又はそれ以上の整数を意味する)にて示さ
れる有機ゲルマニウム化合物及びその塩の製法。 - 【請求項４】 式 [(O1/2)3Y-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-(CH2)m-P(=O)(OR5)2]n (式中、R1、R2、R3、R4 及び R5 は、それぞれ水素原
子、置換基を有していることのできる低級アルキル基又
は置換基を有していることのできるフェニル基を意味
し、Y はゲルマニウム又は珪素を意味し、m は 0 又は
それ以上の整数を意味し、n は 2 又はそれ以上の整数
を意味する)にて示される有機ゲルマニウム及び有機珪
素化合物並びにこれらの塩から選択された少なくとも 1
種類の物質を有効成分として含有している薬剤組成
物。 - 【請求項５】 免疫調整剤であることを特徴とする、請
求項４に記載の薬剤組成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3210483A JPH0532683A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 有機ゲルマニウム並びに有機珪素化合物、その製法及び用途 |
| EP92112362A EP0525573A1 (en) | 1991-07-29 | 1992-07-20 | Organogermanium and organosilicon compounds, process for the preparation of the same and use thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3210483A JPH0532683A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 有機ゲルマニウム並びに有機珪素化合物、その製法及び用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532683A true JPH0532683A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=16590097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3210483A Pending JPH0532683A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | 有機ゲルマニウム並びに有機珪素化合物、その製法及び用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0525573A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0532683A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021008430A (ja) * | 2019-07-01 | 2021-01-28 | インプレッション株式会社 | 健康増進用組成物、及び当該健康増進用組成物を含む医薬品又は飲食品 |
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|---|---|---|---|---|
| FR2761075B1 (fr) * | 1997-03-24 | 1999-06-11 | Seguin Marie Christine | Nouveaux composes a base de silicium biologiquement actifs et leurs applications therapeutiques |
| GB0100470D0 (en) | 2001-01-09 | 2001-02-21 | Queen Mary & Westfield College | Organopolysiloxanes containing phosphonic groups, methods for the production and use thereof |
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|---|---|---|---|---|
| GB836241A (en) * | 1956-05-31 | 1960-06-01 | Gen Electric | Improvements in organophosphorus-silicon compounds |
| EP0404062A3 (en) * | 1989-06-20 | 1991-09-25 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Organogermanium compound, process for preparation of same as well as use thereof |
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1991
- 1991-07-29 JP JP3210483A patent/JPH0532683A/ja active Pending
-
1992
- 1992-07-20 EP EP92112362A patent/EP0525573A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021008430A (ja) * | 2019-07-01 | 2021-01-28 | インプレッション株式会社 | 健康増進用組成物、及び当該健康増進用組成物を含む医薬品又は飲食品 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0525573A1 (en) | 1993-02-03 |
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