JP2931344B2 - 哺乳動物における内毒素シヨツクの治療方法 - Google Patents

哺乳動物における内毒素シヨツクの治療方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、内毒素（エンドトキシン）ショックを伴う
臨床的病変の進行を遅延および／または抑制するのに有
用な哺乳動物における内毒素ショックの治療方法に関す
るものである。より特に、本発明は血小板活性化因子に
対する拮抗質と治療的に有効な量の腫瘍壊死因子α、イ
ンターロイキン−１β、ガンマインターフェロン、また
はバグテリア性細胞壁リポ多糖類のいずれかに対する１
種以上のモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗
体との組み合わせ物を含有している治療学的組成物に関
するものである。本発明は、内毒素ショックを伴う哺乳
動物における該ショックの新規な治療方法も包含してい
る。
本発明を要約すれば、哺乳動物に、治療的に有効な量
の血小板活性化因子に対する拮抗質を、治療的に有効な
量の腫瘍壊死因子α、インターロイキン−１β、ガンマ
インターフェロン、またはバクテリア性細胞壁リポ多糖
類のいずれかに対する１種以上のモノクローナル抗体も
しくはポリクローナル抗体と組み合わせて、投与するこ
とからなる、哺乳動物における内毒素ショックの治療方
法である。
血小板活性化因子（PAF）は哺乳動物における炎症の
有効な介在物でありそしてそれは大食細胞、好中球、内
皮細胞および血小板などの種々の細胞により合成される
（ガムッシ（Gammussi）,G.、1986、キドニー・インタ
ーナショナル（Kidney Int.）、29、469）。哺乳動物に
注射されると、PAFは低血圧症、血小板凝集、好中球減
少症、伝染性脈管内凝固、脈管透過性の増加、気管支狭
窄、組織の傷（低酸素症および壊死）並びに最終的には
死亡などの血圧および血液病学的変化を誘発する（ガム
ッシ（Gammussi）,G.、キドニー・インターナショナル
（Kidney Int.）、29、469、1986により論評されてい
る）。最近では、PAFがバクテリア性敗血症による内毒
素ショックにかかっている哺乳動物における組織の傷の
介在物であることが主張されてきている（テラシタ（Te
rashita）,Z.、Y.イムラ（Imura）、ニシカワ（Nishika
wa）スミダ（Sumida）、1985、ヨーロッピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジイ（Eur.J.Pharmacol.）、
109:257261;デーベル（Doebber）、T.W.、M.S.ウー（W
u）、J.C.ロビンス（Robins）、B.M.チョイ（Choy）、
M.Nチャン（Chang）およびT.Y.シェン（Shen）、1985、
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ
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ル（Pascual）、デル・カルメン・ポンテ（del Carmen
Ponte）、L.ヘンナンド（Hernando）およびM.サンチェ
ス−クロスポ（Sanchez−Crespo）、1985、イミュノフ
ァーマコロジイ（Immunopharmacology）、9:45−52）。
哺乳動物におけるこれらの研究は、哺乳動物を内毒素で
処理した時にPAFが大量に生じることを示している。さ
らに、内毒素ショックにかかっている哺乳動物はPAFの
投与に伴う全ての臨床的症状を示す。
数種の研究（トレーシー（Tracey）,K.J.、B.ボイト
ラー（Beutler）、S.F.ローリー（Lowry）、J.メリーウ
ェザー（Merryweather）、S.ウォルペ（Wolpe）、I.W.
ミルサーク（Milsark）、R.J.ハイリ（Hairi）、T.J.フ
ァヘイ（Fahey）、A.ゼンタラ（Zentalla）、J.D.アル
バート（Albert）およびA.セラミ（Cerami）、1986、サ
イエンス（Science）（ワシントンD.C.、234:47−473）
は内毒素ショックまたはPAFを伴なう臨床的症状が大食
細胞の細胞毒素である腫瘍壊死因子α（TNFα：キャケ
クチンとしても知られている）の投与により哺乳動物に
おいて再現できることを示している。大食細胞を試験管
内または生体内で活性化させてTNFαを合成して排泄す
ることができるため（カースウェル（Carswell）,E.
A.、L.J.オールド（Old）、R.L.カッセル（Kassel）、
S.グリーン（Green）、D.フィオレ（Fiore）およびB.ウ
ィリアムソン（Williamson）、1975、プロシーディング
ス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミイ・オブ・サイエ
ンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメ
リカ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）、72:3666−3671）、T
NFαが内毒素ショック後に合成される介在物の一種であ
りうることが示唆されている。この主張を支持する証明
は、ボイトラー（Beutler）他の研究（ボイトラー（Beu
tler）,B.、I.W.ミルサーク（Milsark）およびA.セラミ
（Cerami）、1985、サイエンス（Science）（ワシント
ンD.C.、229:869−872）から引き出されている。これら
の研究は、ハツカネズミをTNFαに対するポリクローン
性抗血清（抗TNFα）で予備処置した場合にはそれらが
内毒素の致死効果から保護されることを示している。し
かしながら、抗TNFαを内毒素処置時に投与した場合ま
たは抗TNFαを内毒素処置後に投与した場合には、認め
られる保護は見いだされなかった。従って、抗TNFαの
通素時期は内毒素誘発性の致死に対する保護に関しては
厳密なものであった。
ガムッシ（Gamussi）他による最近の研究（ガムッシ
（Gamussi）,G.、F.ブッソリノ（Bussolino）、G.サル
ヴィディオ（Salvidio）およびC.バグリオニ（Baglion
i）、1987、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・
メディスン（J.Exp.Med.）、166、1390−1404）はTNFα
を鼠の腹腔大食細胞、好中球、または人間の内皮細胞の
培養物に加えた時に大量のPAFが合成されそして放出さ
れることを示している。これらの観察は、哺乳動物に対
するTNFαの投与に伴われる臨床的症状がTNFαに露呈さ
れた時に種々の細胞により合成されるPAFに部分的に起
因していることを示している。
内毒素ショックは細胞壁リポ糖類モリス（LPS）によ
り始まるため、LPSに対するモノクローナル抗体または
ポリクローナル抗体をPAF拮抗質と組み合わせたものも
哺乳動物における内毒素ショックの望ましい治療形態で
ある。
大食細胞はガンマインターフェロンにより活性化でき
るため（A.G.（Morris）、インターフェロンス（Interf
erons）、イミュノロジイ（Immunology）、1988、補
１、43−45）、PAF拮抗質と組み合わされている人間の
ガンマインターフェロンに対するモノクローナル抗体ま
たはポリクローナル抗体も望ましい治療形態である。
内毒素に露呈されている大食細胞により合成されそし
て放出される他の細胞質はインターロイキン−１β（IL
−１β）である。オクサワ（Okusawa）他により実施さ
れた研究（S.オクサク（Okusawa）、J.A.ゲルファンド
（Gelfand）、T.イケジマ（Ikejima）、R.J.コリノー
（Connolly）およびC.A.ジナレロ（Dinarello）、198
8、クリニカル・インヴェスティゲーション（Clin.Inve
st.）、81、1162−1172）は、哺乳動物に対するIL−１
βの投与がTNFαの投与時に見られるものと同様なショ
ック様状態（血圧および血液学的変化）を誘発すること
を示した。IL−１βをTNFαと組み合わせた時には、兎
におけるショック症候群は各試薬を単独に使用した場合
より強かった。従って、IL−１βは種々の細胞によるPA
Fの合成および放出を誘発できる他の介在物であるよう
である。
従って、バクテリア性敗血症に起因する内毒素ショッ
クは大食細胞によるIL−１βおよびTNFαの放出に関連
している。放出されたIL−１βおよびTNFαは例えば大
食細胞、内皮細胞、好中球および血小板の如き種々の細
胞と相互作用してRAFの合成および放出に刺激を与える
ことができる。放出されたPAFは血圧および血液学的変
化を誘発し、組織の傷（低酸素症）を引き起こし、脈管
透過性および器官不全を増大させる。哺乳動物における
誘発されるこれらの変化のために、PAFは死の原因とな
る。
同時に、PAFが内毒素ショックにかかっている哺乳動
物における臨床的効果の重要な介在物であるという認識
のもとで多数の構造的に異なるPAFの拮抗質が開発され
てきている。これらの拮抗質の一部を以下に挙げる。
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本発明において有用な他のPAF拮抗質は下記式で示さ
れるものである： 式： のPAF拮抗質 ［式中、 （Ａ）は （ｉ）C1−C24アルキル、 （ii）C1−C24アルコキシ、 （iii）C1−C24アルコキシ、 であり、ここでｎは１〜25の整数であり、そしてｍは０
〜24の整数であり、そしてｎおよびｍの合計は25以下で
あり、 ｖ）フェニル、 vi）置換基がC1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフ
ェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択されて
いるモノ−もしくはポリ置換されたフェニル、 vii）フェノキシ、 viii）置換基がC1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル、フェニル、置換された
フェニルおよびベンジルオキシからなる群から選択され
ているモノ−もしくはポリ置換されたフェノキシ、 ix）ナフタルオキシ、 ｘ）置換基がC1−C20アルキル、C1−C20アルコキシおよ
びハロゲンからなる群から選択されているモノ−もしく
はポリ置換されたナフタルオキシ、 xi）−Ｏ−（CH2）ｒ−Ｏ−（（CH2）pO）ｔ−（CH2）
ａ−Ｗ （ここでＷはメチル並びに任意にC1−C3アルキル、C1−
C3アルコキシおよびフェノキシで置換されていてもよい
フェニルからなる群から選択され、ｒ、ｐ、ｔおよびａ
は式ｒ＋（ｐ＋１）ｔ＋ａも整数でありそして３〜20の
値を有するような整数であり、ｒは２以上であり、ｐは
２以上であり、ｔは０以上であり、そしてａは０以上で
ある）、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数でありそしてｊは１〜６の整数
であり、 （Ｃ）ＱはOR2、 （ここでR2は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルケ
ニルである）であり、 （Ｄ）Ｙは からなる群から選択された二価の値であり、 （Ｅ）部分R3はC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシおよ
びハロゲンからなる群から選択された芳香族環の１種以
上の置換基であり、 （Ｆ）部分−CH2Aはオルト、メタまたはパラ位置にある
ことができ、ここでＡは （ｉ）少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の芳香族
複素環、 からなる群から選択される］、 並びに 式： のPAF拮抗質 ［式中、 （Ａ）Ｘは任意にいずれかの位置で１個以上の （ｉ）−R2（ここでR2はC1−C25アルキル、C1−C25アル
ケニル、C1−C25アルコキシ、C1−C25アルケニルオキ
シ、C1−C25チオアルキル、フェニル、フェノキシ、置
換されたフェニルまたは置換されたフェノキシであり、
ここで置換基はC1−C20アルコキシ、ハロゲンまたはト
リフルオロメチルである） （ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノま
たはニトロ、 （iii）−CO2R3、−CONHR3、 −CHO、−OCONHR3または −NHCOR3（ここでR3はC1−C25アルキル、C1−C25アルケ
ニル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ここ
で置換基はC1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロ
ゲン、またはトリフルオロメチルである） の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ル環であり、 （Ｂ）R1はいずれの位置にあってもよい芳香族環の１個
以上の置換基であり、そしてそれは水素、C1−C5アルキ
ル、C1−C5アルコキシまたはハロゲンであり、 −CH2−Ｙはいずれの位置を占めていてもよい芳香族環
の１個の置換基であり、ここでＹはメチレン基と結合し
ている少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の単環式
もしくは二環式芳香族複素環であり、好適な態様はＹが であり、ここでR4は非ヘテロ原子位置を占めることがで
きる複素環式環の１個以上の置換基を表わしそしてそれ
はC1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、水素またはハロ
ゲンであり、部分R5はC1−C5アルキルまたは水素であ
り、 （Ｃ）ｎは整数０または１である］。
我々の発明は、PAF拮抗質を腫瘍壊死因子α、インタ
ーロイキン−１β、ガンマインターフェロンまたはバク
テリア性細胞壁リポ多糖類に対するモノクローナル抗体
またはポリクローナル抗体と組み合わせて投与する時
に、PAF拮抗質または抗体だけを投与した場合より良好
な方法で哺乳動物を内毒素ショックの影響から保護でき
るという予期されていなかった発見に関連しており、こ
の組み合せ治療法は哺乳動物における内毒素ショックの
新規な治療方法である。
腫瘍壊死因子αに対する抗体は、マサチュセッツ州02
210、ボストン、451Dストリートのエンドゲン・インコ
ーポレーテッドから得られる。インターロイキン−１β
に対する抗体はマサチュセッツ州021114、ボストン、ニ
ーランドストリートのゲンツァイムから得られる。ガン
マインターフェロンに対する抗体は。カリフォルニア州
90032、ロスアンジェルス、ヴァリーロード5555のアル
ファ・セラピュ・ーティック・コーポレーションから得
られる。バクテリア性細胞壁リポ多糖類に対する抗体
は、英国、OPN、RG24、ハンプシャー、バシングストー
ク、ウェードロードのオキソイド・リミテッドから得ら
れる。
本発明を実施するために使用されるPAF拮抗質は、例
えば不活性希釈剤もしくは同化可能な食用担体と共に、
経口的に投与することができ、またはそれらを硬質もし
くは軟質の殻カプセル中に含ませることもでき、または
それらを錠剤に圧縮することもでき、またはそれを直接
食品と共に与えることもできる。経口的な治療投与用に
は、それらの拮抗質は賦形薬と共に加えることができそ
して錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップな
どの形状で使用できる。そのような組成物および調剤は
少なくとも0.1％の活性化合物を含有していなければな
らない。これらの組成物中の化合物の割合はもちろん変
えることができ、そして一般的には単位重量の約２％〜
約60％の間である。そのような治療上有用な組成物中の
活性化合物の量は適当な投与量が得られるようなもので
ある。本発明に従う好適な組成物は、経口的投与単位が
約１〜500mgの活性化合物を含有しているように製造さ
れる。
錠剤、カプセルなどは、例えばトラガカントゴム、ア
ラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンの如き結
合剤、例えば燐酸二カルシウムの如き賦形薬、例えばコ
ーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸の如き崩壊
剤、例えばステアリン酸マグネシウムの如き潤滑剤、お
よび例えばスクロース、ラクトースもしくはサッカリン
の如き甘味剤も含有できる。投与単位形がカプセルであ
る時には、それは蒸気の物質の他に例えば脂肪油の如き
液体担体も含有できる。
コーテイングとしてまたは投与単位の物理的形態を改
変するための種々の他の物質を存在させることができ
る。例えば、錠剤をシェラック、砂糖または両者でコー
テイングすることができる。シロップまたはエリキシル
は活性成分の他に甘味剤としてのスクロース、防腐剤と
してのメチルおよびプロピルパラベン、染料、および例
えばチェリーもしくはオレンジ香料の如き香料剤を含有
できる。
これらのPAF拮抗質は非経口的にも投与できる。これ
らの活性化合物の溶液または懸濁液は、例えばヒドロキ
シプロピルセルロースの如き表面活性剤と適当に混合さ
れている水中で製造することができる。分散液は、グリ
セロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの
油中混合物の中でも製造できる。一般的な貯蔵および使
用条件下では、これらの調剤は微生物の成長を防止する
ために防腐剤を含有している。
注射使用に適しているPAF拮抗質の治療形態には、殺
菌性の溶液または分散液並びに殺菌性の溶液または分散
液の即時調合用の殺菌性粉末が包含される。全ての場
合、形態は殺菌性でなければならずしかもそれは容易に
注射可能である程度までの流体でなければならない。そ
れは製造および貯蔵条件下で安定でなければならずしか
も例えばバクテリアおよび菌・カビの如き微生物の汚染
作用に対して防御されていなければならない。担体は、
例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロー
ル、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリ
コール）、それらの適当な混合物、並びに植物性の油を
含有している溶媒または分散媒体であることができる。
本発明のPAF拮抗質はエーロゾルの形態で直接空中投
与することもできる。
本発明を実施するために必要な腫瘍壊死因子α、イン
ターロイキン−１β、ガンマインターフェロンまたはバ
クテイア性細胞壁リポ多糖類に対するモノクローナル抗
体またはポリクローナル抗体は最適には非経口的に２〜
500mg/kgの投与量範囲で投与される。
PAF拮抗質および抗体は同じ賦形薬中でまたは異なる
賦形薬中で投与できる。PAF拮抗質および抗体は治療期
間中に同時にまたは異なる時期に投与できる。
本発明を下記の実施例によりさらに説明する。
実施例１ バルブ/cハツカネズミ（雄、20g）はマサチュセッツ
州、ウィルミントンのチャールス・リバー・ラボラトリ
イスから入手した。それらを個別のかごの中で５群に分
けて収容しそして飼料を随時与えた。台帳菌内毒素はミ
ズーリ州、セントルイスのシグマ・ケミカル・カンパニ
イから入手した。内毒素を燐酸塩緩衝食塩水（GIBCO）
中に溶解させ、そしてハツカネズミに50mg/kgの投与量
で静脈内投与した。内毒素の投与から15〜20分後に、ハ
ツカネズミを数群に分けた。１群には食塩水を静脈内に
与えた（対照群）。第２群には３−［［３−［［ヒドロ
キシ［２−メトキシ−３−（テトラデシルオキシ）フェ
ノキシ］ホスフィニル］オキシ］フェニル］メチル］−
５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシド、分子内塩
（PAF拮抗質）を20mg/kgの投与量で静脈内に与えた（化
合物は燐酸塩緩衝食塩水中に懸濁されておりそして約15
秒後に超音波処理されて綿状沈澱または曇った溶液を与
えた）。第３群は25mg/kgの投与量で鼠TNFαに対するモ
ノクローン性抗体を静脈内に与えた。第４群には３−
［［３−ヒドロキシ［２−メトキシ−３−（テトラデシ
ルオキシ）フェノキシ］ホスフィニル］オキシ］フェニ
ル］メチル］−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシ
ド、分子内塩（20mg/kg）および鼠に対するモノクロー
ナル抗体TNFα（25mg/kg）を静脈内に与えた。これらの
研究で使用されたモノクローナル抗体は、ミズーリ州、
セントルイスのワシントン薬学大学、病理学部門のロバ
ート・シュレイバー博士および英国のセル−テクにより
提供された。ハツカネズミを内毒素処置後72時間まで生
存に関して監視した。これらの研究結果を評Ｉに示す。
食塩水を摂取した対照用ハツカネズミは内毒素の投与
後24時間以内に死亡した。ボイトラー（Beutler）他の
観察（上記の参考文献を参照のこと）と一致して、内毒
素およびその後に抗TNFαを摂取したハツカネズミ（抗T
NFαは内毒素の15〜20分後に投与された）は保護されな
かった。72時間までに、全てのハツカネズミが内毒素の
致死効果により死亡した。３−［［３−［［ヒドロキシ
［２−メトキシ−３−（テトラデシルオキシ）フェノキ
シ］ホスフィニル］オキシ］フェニル］メチル］−５−
メチル−チアゾリウム、ヒドロキシド、分子内塩で処置
されたハツカネズミも内毒素により誘発される死亡から
保護されなかった。しかしながら、３−［［３−［［ヒ
ドロキシ［２−メトキシ−３−（テトラデシルオキシ）
フェノキシ］ホスフィニル］オキシ］フェニル］メチ
ル］−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシド、分子
内塩および抗TNFαの両者を摂取したハツカネズミは内
毒素により誘発されている死亡から完全に保護された。
この群では内毒素処置から24時間後または72時間後に死
亡率が観察されなかった。それは内毒素処置から13日後
まで健康にみえた。実験はこの時点で終了させた。
実施例２ 数匹のバルブ/cハツカネズミを３−［［３−［［ヒド
ロキシ［２−メトキシ−３−（テトラデシルオキシ）フ
ェノキシ］ホスフィニル］オキシ］フェニル］メチル］
−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシド、分子内塩
（20mg/kg）または食塩水で静脈内処置した。２時間後
に、全てのこれらのハツカネズミを内毒素で50mg/kgの
投与量で処置した。内毒素処置から１時間後に、ハツカ
ネズミを数群に分けた。食塩水およびその後に内毒素を
摂取したハツカネズミを種々の投与量（投与量は2.5〜2
5mg/kgの範囲にわたる）の抗TNFαで処置した。３−
［［３−［［ヒドロキシ［２−メトキシ−３−（テトラ
デシルオキシ）フェノキシ］ホスフィニル］オキシ］フ
ェニル］メチル］−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロ
キシド、分子内塩およびその後に内毒素を摂取したハツ
カネズミを種々の投与量（投与量は2.5〜25mg/kgの範囲
にわたる）の抗TNFαで処置した。２種の型の対照群も
含まれていた。一方の対照群は、３−［［３−［［ヒド
ロキシ［２−メトキシ−３−（テトラデシルオキシ）フ
ェノキシ］ホスフィニル］オキシ］フェニル］メチル］
−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシド、分子内塩
で処置されその後に内毒素および食塩水（食塩水は内毒
素処置の１時間後に投与された）で処置されたハツカネ
ズミからなっていた。他の対照群は、食塩水で処置され
その後に内毒素および食塩水（食塩水は内毒素処置の１
時間後に投与された）で処置されたハツカネズミからな
っていた。ハツカネズミを48時間にわたり監視した。こ
れらの研究結果を表IIに示す。
食塩水または３−［［３−［［ヒドロキシ［２−メト
キシ−３−（テトラデシルオキシ）フェノキシ］−ホス
フィニル］オキシ］フェニル］メチル］−５−メチル−
チアゾリウム、ヒドロキシド、分子内塩または食塩水で
予備処置され、その後に内毒素で処置された対照群のハ
ツカネズミは、24または48時間以内に死亡した。食塩水
で処置され、その後に内毒素および種々の投与量の抗TN
Fα（抗TNFαは内毒素処置の１時間後に投与された）で
処置された対照群のハツカネズミは。48時間以内に死亡
した。48時間の時点で生存していたもの（生存していた
10匹の処置ハツカネズミのうちの５匹）は、３−［［３
−［［ヒドロキシ［２−メトキシ−３−（テトラデシル
オキシ）フェノキシ］−ホスフィニル］オキシ］フェニ
ル］メチル］−５−メチル−チアゾリウム、ヒドロキシ
ド、分子内塩で処置され、その後に内毒素および抗TNF
α（25mg/kg）で処置された郡に属していた。これらの
観察は、潜在的な内毒素毒性を予防するためには哺乳動
物をPAF拮抗質でそしてその後に抗TNFαで予防的方法で
予備処置することができることを示している。
薬品および抗体は静脈内方式により指定投与量で雄の
バルブ/cハツカネズミに50mg/kgの内毒素の静脈内投与
から15−20分後に与えられた。
1.3−［［３−［［ヒドロキシ［２−メトキシ−３−
（テトラデシルオキシ）フエノキシ］ホスフイニル］オ
キシ］フエニル］メチル］−５−メチル−チアゾリウ
ム，ヒドロキシド，分子内塩（PAF拮抗質）はTDOPT（PA
F拮抗質）と称されている。
2.12日目までに5/5生存 式IA−Ｃに包括されている本発明の化合物の製造は下
記の工程図Ａに記されており、ここでＸ、ｉ、ｊ、R3、
R6およびＡは上記の如くであり、Q1は基 −OR1 2から選択され、ここでR1 2はC1−C6アルキルまた
はC1−C6アルケニルであり、部分−CH2−Ｊおよび−CH2
−A1はメタおよびパラ位置から離れた芳香族環の置換基
であり、ここでA1は から選択された窒素含有複素環、スルフィド、チオ尿
素、またはホスフィンであり、ここでR4は非−ヘテロ原
子位置を示すことのできる複素環式環の１個以上の置換
基を表わしそしてC1−C5アルキル、C1−C6アルコキシ、
水素、ハロゲンおよび−CH2CH2OHからなる群から選択さ
れ、R5は非−ヘテロ原子位置を示すことのできる複素環
式環の１個以上の置換基を表わしそしてC1−C5アルキ
ル、C1−C5アルコキシ、水素およびハロゲンからなる群
から選択され、R6はC1−C5アルキルであり、R7はC1−C5
アルキル、フェニルおよび置換されたフェニルであり、
R8は水素またはC1−C6アルキルであり、そしてＪは例え
ば塩素、臭素またはヨウ素原子の如き遊離基である。
工程図Ａに略記されている反応順序に従い、アルコー
ル２を例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で例
えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で１当量の燐試薬３
で処理し、生成した中間生成物を例えばテトラヒドロフ
ラン−水−酢酸ナトリウムの如き緩衝されている溶媒系
中で加水分解した後に、ホスホネート４を与える。４を
例えばトルエンの如き不活性溶媒中で50゜−150℃にお
いて大過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チオ尿素
またはホスフィンと反応させて、式IAにより表される本
発明の化合物を与える。これらの化合物はＡがイミダゾ
ール部分である時以外は分子内塩状で得られる。
化合物がイミダゾール環を含有している場合には（式
IB）、イミダゾール部分を過剰量のアルキルハライドを
用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱によ
りさらにアルキル化して分子内塩ICを与えることができ
る。
式ID−IFにより包括されている本発明の化合物の製造
を下記の工程図Ｂに記すが、ここでＸ、ｉ、ｊ、R3、
R6、Ａ、A1、Q1およびＪは上記で定義されている如くで
ある。
工程図Ｂに略記されている反応順序に従い、アルコー
ル２を例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で例
えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で１当量の燐試薬５
で処理して、環式ホスホネート６を与える。６を例えば
トルエンの如き不活性溶媒中で50゜−150℃において大
過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チオ尿素または
ホスフィンと反応させて、式IDにより表される本発明の
化合物を与える。これらの化合物はＡがイミダゾール部
分である時以外は分子内塩状で得られる。化合物がイミ
ダゾール環を含有している場合には（式IE）、イミダゾ
ール部分を過剰量のアルキルハライドを用いて例えばト
ルエンの如き不活性溶媒中での加熱によりさらにアルキ
ル化して分子内塩IFを与えることができる。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式7a
および7bにより表される燐試薬は、下記の工程図Ｃおよ
び米国特許第4,762,942号明細書に記されている如くし
て製造され、ここではR3は上記で定義されている如くで
ありそしてJ1は塩素または臭素である。
工程図Ｃに略記されている反応に従い、フェノール8a
または8bを例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中にオキ
シ塩化燐および少なくとも１当量の例えばトリエチルア
ミンの如きアミンと反応させて燐試薬7aおよび7bを与え
る。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式９
により表される環式燐試薬は、下記の工程図Ｄに記され
ている如くして製造され、ここでR3は上記で定義されて
いる如くである。
工程図Ｄに略記されている反応に従い、ヒドロキシフ
ェノール10を例えばエーテルの如く不活性溶媒中で少な
くとも２当量のピリジンの存在下で１当量の三塩化燐で
処理して化合物11を与える。11をベンゼン中で乾燥酸素
流を用いて酸化して、燐試薬９を与える。
式16a−ｃにより包括されている本発明の化合物の製
造を下記の工程図Ｅに記すが、ここでR3、Ｊ′、Ｊ、
Ｘ、Q1、ｉ、ｊ、A1およびＡは上記で定義されている如
くである。
工程図Ｅに略記されている反応順序に従い、カルボン
酸13をジクロロメタン中で触媒量のジメチルホルムアミ
ドの存在下で塩化オキサリルと反応させることにより酸
塩化物14に転化させる。酸塩化物14を次に例えばテトラ
ヒドロフランの如き不活性溶媒中で少なくとも１当量の
例えばピリジンの如きアミンの存在下で１当量のアルコ
ール２で処理してエステル15を与える。15を例えばトル
エンの如き不活性溶媒中で50゜−150℃において大過剰
量の窒素含有複素環、スルフィド、チオ尿素またはホス
フィンと反応させて、式16aにより表される本発明の化
合物を与える。これらの化合物はＡがイミダゾール部分
である時以外は分子内塩状で得られる。化合物がイミダ
ゾール環を含有している場合には（式16B）、イミダゾ
ール部分を過剰量のアルキルハライドを用いて例えばト
ルエンの如き不活性溶媒中での加熱によりさらにアルキ
ル化して分子内塩16cを与えることができる。
式22a−ｃにより包括されている本発明の化合物の製
造を下記の工程図ｆに記すが、ここでR2、R3、Ｊ′、
Ｊ、Ｘ、ｉ、ｊ、Ａ′およびＡは上記で定義されている
如くでありそしてＱ″はOR2であり、ここでOR2はC1
−C6アルキル、C1−C6アルケニルまたはテトラヒドロピ
ラニルからなる群から選択される。
工程図Ｆに略記されている反応順序に従い、アルコー
ル17をピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロライド
を使用して対応するトシレートに転化させる。ジオール
19のナトリウム塩のジメチルホルムアミド溶液に18を添
加してモノアルキル化された生成物20を与え、それをシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーによりジアルキル化
された生成物および未反応の19から分離する。20をテト
ラヒドロフラン中で過剰量の塩化リチウムまたは臭化リ
チウムの存在下でメタンスルホニルクロライドおよびト
リエチルアミンと反応させて、ハライド21を与える。21
を例えばトルエンの如き不活性溶媒中で50゜−150℃に
おいて大過剰量の窒素含有複素環、スルフィド、チオ尿
素またはホスフィンと反応させて、式22aにより表され
る本発明の化合物を与える。これらの化合物はＡがイミ
ダゾール部分である時以外は分子内塩状で得られる。化
合物がイミダゾール環を含有している場合には（式22
b）、イミダゾール部分を過剰量のアルキルハライドを
用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱によ
りさらにアルキル化して分子内塩22cを与えることがで
きる。
Ｑ″がテトラヒドロピラニルである場合には（式2
3）、テトラヒドロピラニル基を塩酸−テトラヒドロフ
ラン混合物を使用して加水分解することができる。生成
したアルコール24を過剰量の例えばトリエチルアミンの
如きアミン塩基の存在下で例えばクロロホルムの如き不
活性溶媒中で過剰量の無水物26と共に還流させることに
より、該アルコール24を本発明のエステル25の製造用に
使用できる。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式２
および17の種々のアルコール類の製造は、米国特許4,64
0,913、4,697,031、4,703,130、4,699,990、4,762,942
および4,827,011、並びにテラシタ（Terashita）,Z他、
ライフ・サイエンス（Life Sci.）、32、1975（1983）
中に記されている、。上記の特許は、ラセミ体形および
光学的活性形の両者の式２および17のアルコール類の製
造を記載している。従って、本発明の化合物はラセミ体
状並びに個々のＲおよびＳエナンチオマー状の両者で製
造できる。
上記の合成方法の他に、上記の米国特許に記されてい
る多くの方法および工程を当技術の専門家により本発明
の化合物の製造に適用することができる。
式IA−Ｃにより包括されている本発明の化合物の製造
を下記の工程図Ａに記すが、ここでｎ、Ｘ、R1およびR5
は上記で定義されている如くである。部分−CH2−Ｊお
よび−CH2−Ｙ′はホスホネート基に対するメタまたは
パラにある芳香族環の置換基を表わし、ここでＪは遊離
基、例えば塩素または臭素の如きハロゲンであり、そし
てＹ′は であることのできる窒素含有複素環であり、ここでR4お
よびR5は上記で定義されている如くである。
工程図Ａに略記されている反応順序に従い、フェノー
ルまたはアルコール２を例えばトリエチルアミンの如き
塩基の存在下で例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で
１当量の燐試薬３で処理し、生成した中間生成物を例え
ばテトラヒドロフラン−水−酢酸ナトリウムの如き緩衝
されている溶媒系中で加水分解した後に、ホスホネート
４を与える。４を例えばトルエンの如き不活性溶媒中で
50゜−150℃において大過剰量の窒素含有複素環と反応
させて、式IAにより表される本発明の化合物を与える。
これらの化合物はＡがイミダゾール部分である時以外は
分子内塩状で得られる。
化合物がイミダゾール環を含有している場合には（式
IB）、イミダゾール部分を過剰量のアルキルハライドを
用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱によ
りさらにアルキル化して分子内塩ICを与えることができ
る。
式ID−IFにより包括されている本発明の化合物の製造
を下記の工程図Ｂに記すが、ここでR4、Ｙ′、Ｘ、R1、
R5およびＪは上記で定義されている如くである。
工程図Ｂに略記されている反応順序に従い、フェノー
ル２を例えばトリエチルアミンの如き塩基の存在下で例
えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中で１当量の燐試薬５
で処理して、環式ホスホネート６を与える。６を例えば
トルエンの如き不活性溶媒中で50゜−150℃において大
過剰量の窒素含有複素環と反応させて、式IDにより表さ
れる本発明の化合物を与える。これらの化合物はＹ′が
イミダゾール部分である時以外は分子内塩状で得られ
る。化合物がイミダゾール環を含有している場合には
（式IE）、イミダゾール部分を過剰量のアルキルハライ
ドを用いて例えばトルエンの如き不活性溶媒中での加熱
によりさらにアルキル化して分子内塩IFを与えることが
できる。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式7a
および7bにより表される燐試薬は、下記の工程図Ｃ並び
に米国特許第4,762,942号明細書に記されている如くし
て製造され、ここではR1は上記で定義されている如くで
ありそしてＪは塩素または臭素である。
工程図Ｃに略記されている反応に従い、フェノール8a
または8bを例えば四塩化炭素の如き不活性溶媒中でオキ
シ塩化燐および少なくとも１当量の例えばトリエチルア
ミンの如きアミンと反応させて燐試薬7aおよび7bを与え
る。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式９
により表される環式燐試薬は、下記の工程図Ｄに記され
ている如くして製造され、ここでR1は上記で定義されて
いる如くである。
工程図Ｄに略記されている反応に従い、ヒドロキシフ
ェノール10を例えばエーテルの如き不活性溶媒中で少な
くとも２当量のピリジンの存在下で１当量の三塩化燐で
処理して化合物11を与える。11をベンゼン中で乾燥酸素
流を用いて酸化して、燐試薬９を与える。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式12
の置換されたフェノール類およびヒドロキシナフタレン
類は下記の米国特許4,967,031、4,699,990および4,640,
913中に記されている如くして並びに下記の工程図Ｅに
記されている如くして製造され、ここでR6はいずれの位
置を占めていてもよい１個以上の置換基を表わしそして
水素、−R2、トリフルオロメチルおよび弗素からなる群
から選択され、ここでR2は上記で定義されている如くで
あり、そしてR7はC1−C25アルキルまたはC1−C25アルケ
ニルである。Ｊ′は塩素、臭素またはヨウ素である。
工程図Ｅに略記されている反応順序に従い、置換され
たブロモアニソール10をテトラヒドロフラン中でマグネ
シウムと反応させてグリニヤール試薬を生成し、それを
Li2CuCll4の存在下でアルキルハライドと反応させる。
生成したメチルエーテル11を例えば塩化メチレンの如き
不活性溶媒中で三臭化ホウ素を用いて希望するフェノー
ルに転化させる。同じ反応順序を本判明のある種の化合
物を製造するために必要な置換されたヒドロキシナフタ
レン類に適用することができる。
本発明のある種の化合物を製造するために必要な式12
の置換されたフェノール類およびヒドロキシナフタレン
類は下記の米国特許4,697,031、4,699,990、4,640,913
および4.697,031に記されている如くして並びに下記の
工程図Ｆに記されている如くして製造され、ここでR2お
よびＪ′は上記で定義されている如くであり、そしてR7
はC1−C25アルキルまたはC1−C25アルケニルである。工
程図Ｆに略記されている反応順序に従い、ジヒドロキシ
化合物13を例えばジメチルホルムアミドの如き不活性溶
媒中でアルキルハライドの存在下で水素化ナトリウムで
処理してモノアルキル化された生成物14を生成し、それ
は蒸留およびクロマトグラフィーの組み合わせにより容
易に未反応の13およびジアルキル化された生成物から分
離することができる。２種の異性体状のモノアルキル化
された生成物が生じる場合には、それらをクロマトグラ
フィー工程を用いて分離できる。同じ反応順序を本発明
のある種の化合物を製造するために必要なヒドロキシナ
フタレン類の合成に適用することができる。
本発明の化合物を製造するために使用できるある種の
フェノール類およびヒドロキシナフタレン類を下表Ｉに
示す。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりであ
る。
1.哺乳動物に、治療的に有効な量の血小板活性化因子に
対する拮抗質を、治療的に有効な量の腫瘍壊死因子α、
インターロイキン−１β、ガンマインターフェロン、ま
たはバクテリア性細胞壁リポ多糖類のいずれかに対する
１種以上のモノクローナル抗体もしくはポリクローンナ
ル抗体と組み合わせて、投与することからなる、哺乳動
物における内毒素ショックの治療方法。
2.腫瘍壊死因子αに対するモノクローナル抗体もしくは
ポリクローナル抗体が、式 ［式中、 Ｘは任意にいずれかの位置で１個以上の ｉ）−R2（ここでR2はC1−C25アルキル、C1−C25アルケ
ニル、C1−C25アルコキシ、C1−C25アルケニルオキシ、
C1−C25チオアルキル、フェニル、フェノキシ、置換さ
れたフェニルまたは置換されたフェノキシであり、ここ
で置換基はC1−C20アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである） ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
はニトロ、 iii）−CO2R3、−CONHR3、−CHO、OCONHR3、または−NH
COR3（ここではR3はC1−C25アルキル、C1−C25アルケニ
ル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ここで
置換基はC1−C20アルキル、C1−C20−アルコキシ、ハロ
ゲン、またはトリフルオロメチルである） の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ル環であり、 R1はいずれの位置にあってもよい芳香族環の１個以上の
置換基であり、そしてそれは水素、C1−C5アルキル、C1
−C5アルコキシ、またはハロゲンであり、 −CH2−Ｙはいずれの位置を占めていてもよい芳香族環
の１個の置換基であり、ここでＹはメチレン基と結合し
ている少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の単環 式もしくは二環式芳香族複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショックの治療方法。
3.インターロイキン−１βに対するモノクローナル抗体
もしくはポリクローナル抗体が、式 ［式中、 Ｘは任意にいずれかの位置で１個以上の ｉ）−R2（ここでR2はC1−C25アルキル、C1−C25アルケ
ニル、C1−C25アルコキシ、C1−C25アルケニルオキシ、
C1−C25チオアルキル、フェニル、フェノキシ、置換さ
れたフェニルまたは置換されたフェノキシであり、ここ
で置換基はC1−C20アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである） ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
はニトロ、 iii）−CO2R3、−CONHR3、−CHO、OCONHR3、または−NH
COR3（ここでR3はC1−C25アルキル、C1−C25アルケニ
ル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ここで
置換基はC1−C20アルキル、C1−C20−アルコキシ、ハロ
ゲン、またはトリフルオロメチルである） の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ル環であり、 R1はいずれの位置にあってもよい芳香族環の１個以上の
置換基であり、そしてそれは水素、C1−C5アルキル、C1
−C5アルコキシ、またはハロゲンであり、 −CH2−Ｙはいずれの位置を占めていてもよい芳香族環
の１個の置換基であり、ここでＹはメチレン基と結合し
ている少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の単環式
もしくは二環式芳香族複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショックの治療方法。
4.ガンマインターフェロンに対するモノクローナル抗体
もしくはポリオクロナール抗体が、式 ［式中、 Ｘは任意にいずれかの位置で１個以上の ｉ）−R2（ここでR2はC1−C25アルキル、C1−C25アルケ
ニル、C1−C25アルコキシ、C1−C25アルケニルオキシ、
C1−C25チオアルキル、フェニル、フェノキシ、置換さ
れたフェニルまたは置換されたフェノキシであり、ここ
で置換基はC1−C20アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである） ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
はニトロ、 iii）−CO2R3、−CONHR3、−CHO、OCONHR3、または−NH
COR3（ここでR3はC1−C25アルキル、C1−C25アルケニ
ル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ここで
置換基はC1−C20アルキル、C1−C20−アルコキシ、ハロ
ゲン、またはトリフルオロメチルである） の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ル環であり、 R1はいずれの位置にあってもよい芳香族環の１個以上の
置換基であり、そしてそれは水素、C1−C5アルキル、C1
−C5アルコキシ、またはハロゲンであり、 −CH2−Ｙはいずれの位置を占めていてもよい芳香族環
の１個の置換基であり、ここでＹはメチレン基と結合し
ている少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の単環式
もしくは二環式芳香族複素環である］ の血小板活性因子の拮抗質と組み合わされている、上記
１の哺乳動物における内毒素ショックの治療方法。
5.バクテリア性細胞壁リポ多糖類に対するモノクローナ
ル抗体もしくはポリクローナル抗体が、式 ［式中、 Ｘは任意にいずれかの位置で１個以上の ｉ）−R2（ここでR2はC1−C25アルキル、C1−C25アルケ
ニル、C1−C25アルコキシ、C1−C25アルケニルオキシ、
C1−C25チオアルキル、フェニル、フェノキシ、置換さ
れたフェニルまたは置換されたフェノキシであり、ここ
で置換基はC1−C20アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルである） ii）水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまた
はニトロ、 iii）−CO2R3、−CONHR3、−CHO、OCONHR3、または−NH
COR3（ここでR3はC1−C25アルキル、C1−C25アルケニ
ル、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ここで
置換基はC1−C20アルキル、C1−C20−アルコキシ、ハロ
ゲン、またはトリフルオロメチルである） の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
ル環であり、 R1はいずれの位置にあってもよい芳香族環の１個以上の
置換基であり、そしてそれは水素、C1−C5アルキル、C1
−C5アルコキシ、またはハロゲンであり、 −CH2−Ｙはいずれの位置を占めていてもよい芳香族環
の１個の置換基であり、ここでＹはメチレン基と結合し
ている少なくとも１個の窒素原子および任意に１個以上
の窒素または硫黄原子を含有している５−７員の単環式
もしくは二環式芳香族複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショックの治療方法。
6.腫瘍壊死因子αに対するモノクローナル抗体もしくは
ポリクローナル抗体が、式 ［式中、 （Ａ）Ｘは ｉ）C1−C24アルキル、 ii）C1−C24アルコキシ、 iii）C1−C24カルバモイルオキシ、 であり、ここでｎは１〜25の整数であり、そしてｍは０
〜24の整数であり、そしてｎおよびｍの合計は25以下で
あり、 ｖ）フェニル、 vi）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニルま
たは、ベンジルオキシで置換されているモノーもしくは
ポリ置換されたフェニル、 vii）フェノキシ、 viii）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニ
ルまたはベンジルオキシで置換されているモノーもしく
はポリ置換されたフェノキシ、 ix）ナフタルオキシ、 ｘ）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されているモノーもしくはポリ置換されたナフ
タルオキシ、 xi）−Ｏ−（CH2）ｒ−Ｏ−（（CH2）pO）ｔ−（CH2）
ａ−Ｗ （ここでＷはメチルまたは任意にC1−C3アルキル、C1−
C3アルコキシもしくはフェノキシで置換されていてもよ
いフェニルであり、ｒ、ｐ、ｔ、およびａは式ｒ＋（ｐ
＋１）ｔ＋ａも整数でありそして３〜20の値を有するよ
うな整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であ
り、ｔは０以上であり、そしてａは０以上である）、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数でありそしてｊは１〜６の整数
であり、 （Ｃ）Ｑは−OR2、 （ここでR2は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルケ
ニルである）であり、 （Ｄ）Ｙは二価の基 であり、 （Ｅ）R3は芳香族環の１種以上のC1−C5アルキル、C1−
C5アルコキシまたはハロゲン置換基であり、 （Ｆ）−CH2Aはオルト、メタまたはパラ位置にあること
ができ、ここでＡはメチレン基に結合している少なくと
も１個の窒素原子および任意に１個以上の窒素または硫
黄原子を含有している５−７員の単環式もしくは二環式
複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショックの治療方法。
7.インターロイキン−１βに対するモノクローナル抗体
もしくはポリクローナル抗体が、式 ［式中、 （Ａ）Ｘは ｉ）C1−C24アルキル、 ii）C1−C24アルコキシ、 iii）C1−C24カルバモイルオキシ、 であり、ここでｎは１〜25の整数であり、そしてｍは０
〜24の整数であり、そしてｎおよびｍの合計は25以下で
あり、 ｖ）フェニル、 vi）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニルま
たはベンジルオキシで置換されているモノーもしくはポ
リ置換されたフェニル、 vii）フェノキシ、 viii）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニ
ルまたはベンジルオキシで置換されているモノーもしく
はポリ置換されたフェノキシ、 ix）ナフタルオキシ、 ｘ）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されているモノーもしくはポリ置換されたナフ
タルオキシ、 xi）−Ｏ−（CH2）ｒ−Ｏ−（（CH2）pO）ｔ−（CH2）
ａ−Ｗ （ここでＷはメチルまたは任意にC1−C3アルキル、C1−
C3アルコキシもしくはフェノキシで置換されていてもよ
いフェニルであり、ｒ、ｐ、ｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋
１）ｔ＋ａも整数でありそして３〜20の値を有するよう
な整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、
ｔは０以上であり、そしてａは０以上である）、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数でありそしてｊは１〜６の整数
であり、 （Ｃ）Ｑは−OR2、 （ここでR2は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルケ
ニルである）であり、 （Ｄ）Ｙは二価の基 であり、 （Ｅ）R3は芳香族環の１種以上のC1−C5アルキル、C1−
C5アルコキシまたはハロゲン置換基であり、 （Ｆ）−CH2Aはオルト、メタまたはパラ位置にあること
ができ、ここでＡはメチレン基に結合している少なくと
も１個の窒素原子 および任意に１個以上の窒素または硫黄原子を含有して
いる５−７員の単環式もしくは二環式複素環である。
の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショック治療方法。
8.ガンマインターフェロンに対するモノクローナル抗体
もしくポリクローナル抗体が、式 ［式中、 （Ａ）Ｘは ｉ）C1−C24アルキル、 ii）C1−C24アルコキシ、 iii）C1−＝C24カルバモイルオキシ、 であり、ここでｎは１〜25の整数であり、そしてｍは０
〜24の整数であり、そしてｎおよびｍの合計は25以下で
あり、 ｖ）フェニル、 vi）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニルま
たはベンジルオキシで置換されているモノーもしくはポ
リ置換されたフェニル、 vii）フェノキシ、 viii）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニ
ルまたはベンジルオキシで置換されているモナーもしく
はポリ置換されたフェノキシ、 ix）ナフタルオキシ、 ｘ）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されているモノーもしくはポリ置換されたナフ
タルオキシ、 xi）−Ｏ−（CH2）ｒ−Ｏ−（（CH2）pO）ｔ−（CH2）
ａ−Ｗ （ここでＷはメチルまたは任意にC1−C3アルキル、C1−
C3アルコキシもしくはフェノキシで置換されていてもよ
いフェニルであり、ｒ、ｐ、ｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋
ｌ）ｔ＋ａも整数でありそして３〜20の値を有するよう
な整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、
ｔは０以上であり、そしてａは０以上である）、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数でありそしてｊは１〜６の整数
であり、 （Ｃ）Ｑは−OR2、 （ここでR2は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルケ
ニルである）であり、 （Ｄ）Ｙは二価の基 であり、 （Ｅ）R3は芳香族環の１種以上のC1−C5アルキル、C1−
C5アルコキシまたはハロゲン置換基であり、 （Ｆ）−CH2Aはオルト、メタまたはパラ位置にあること
ができ、ここでＡはメチレン基に結合している少なくと
も１個の窒素原子および任意に１個以上の窒素または硫
黄原子を含有している５−７員の単環式もしくは二環式
複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショック治療方法。
9.バクテリア性細胞壁リポ多糖類に対するモクローナル
抗体もしくはポリクローナル抗体が、 式 ［式中、 （Ａ）Ｘは ｉ）C1−C24アルキル、 ii）C1−C24アルコキシ、 iii）C1−C24カルバモイルオキシ、 であり、ここでｎは１〜25の整数であり、そしてｍは０
〜24の整数であり、そしてｎおよびｍの合計は25以下で
あり、 ｖ）フェニル、 vi）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニルま
たはベンジルオキシで置換されているモノーもしくはポ
リ置換されたフェニル、 vii）フェノキシ、 viii）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、フェニル、置換されたフェニ
ルまたはベンジルオキシで置換されているモナーもしく
はポリ置換されたフェノキシ、 ix）ナフタルオキシ、 ｘ）C1−C20アルキル、C1−C20アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されているモノーもしくはポリ置換されたナフ
タルオキシ、 xi）−Ｏ−（CH2）ｒ−Ｏ−（（CH2）pO）ｔ−（CH2）
ａ−Ｗ （ここでＷはメチルまたは任意にC1−C3アルキル、C1−
C3アルコキシもしくはフェノキシで置換されていてもよ
いフェニルであり、ｒ、ｐ、ｔおよびａは式ｒ＋（ｐ＋
ｌ）ｔ＋ａも整数でありそして３〜20の値を有するよう
な整数であり、ｒは２以上であり、ｐは２以上であり、
ｔは０以上であり、そしてａは０以上である）、 （Ｂ）ｉは１〜３の整数でありそしてｊは１〜６の整数
であり、 （Ｃ）Ｑは−OR2、 （ここでR2は水素、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコ
キシである）であり、 （Ｄ）Ｙは二価の基 であり、 （Ｅ）R3は芳香族環の１種以上のC1−C5アルキル、C1−
C5アルコキシまたはハロゲン置換基であり、 （Ｆ）−CH2Aはオルト、メタまたはパラ位置にあること
ができ、ここでＡはメチレン基に結合している少なくと
も１個の窒素原子および任意に１個以上の窒素または硫
黄原子を含有している５−７員の単環式もしくは二環式
複素環である］ の血小板活性化因子の拮抗質と組み合わされている、上
記１の哺乳動物における内毒素ショック治療方法。
10.血小板活性化因子に対する拮抗質と１種以上のモノ
クローナル抗体またはポリクローナル抗体の治療学的組
み合わせからなる組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 (72)発明者 コンスタンス・コーラー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07675 オールドタツパン・デウルフロ ード 152 (56)参考文献 特表 昭61−500355（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／7869（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開271379（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 39/00,45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒト以外の哺乳動物に、治療的な有効な量
    の血小板性化因子に対する拮抗物質を、治療的に有効な
    量の腫瘍壊死因子αまたはインターロイキン−１βに対
    する１種もしくはそれ以上のモノクローナル抗体もしく
    はポリクローナル抗体と組み合わせて投与することを特
    徴とする、ヒト以外の哺乳動物における内毒素シヨツク
    の処置方法。
  2. 【請求項２】血小板活性化因子に対する拮抗物質と、腫
    瘍壊死因子αまたはインターロイキン−１βに対する１
    種もしくはそれ以上のモノクローナル抗体またはポリク
    ローナル抗体との組み合わせからなることを特徴とする
    内毒素シヨツク処置用組成物。
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