CN112142795A - 一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
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    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法，本发明鉴别出了该化合物的结构特征，具有抗破骨细胞活性和治疗骨质疏松疾病的潜力，本发明采用的合成方法反应温和，不涉及特殊试剂，不涉及高温反应，效率较高，安全性好。

Description

一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法。
背景技术
骨质疏松症是以骨组织微结构破坏、退化和低骨量为特征，导致骨质的脆性增加，进而导致易发生骨折的一种全身代谢性骨骼系统疾病。在临床上，主要表现为腰背疼痛、关节畸形、易发生骨折等，严重影响患者的身体健康及生活质量。破骨细胞异常活跃导致骨质流失是造成该病的主要原因之一。
目前的药物治疗中，二膦酸盐(bisphosphonates) 因其具有强有力的破骨细胞抑制作用，在临床上被广泛使用。它是一种人工合成的焦磷酸类似物，现阶段已发展出三代二膦酸盐，第三代二膦酸盐的特征是官能团具有五元环的含氮杂环，药效远远大于第二代和第一代二膦酸盐，可静脉或口服给药。但是由于其存在用药后的诸如恶心，呕吐等副作用，还有待改进。
硒元素作为生物体中必不可少的微量元素之一，除了维持正常的生理功能外，还在免疫功能调节，心血管疾病预防等方面起着重要作用。近来，含硒化合物越来越受到人们的关注，硒唑类结构的化合物在清除自由基和抗氧化方面已有相关报道。CN105924470B 报道了含硒二膦酸具有抑制破骨细胞活性的能力，但其化合物中二膦酸部分与硒唑部分的连接为烷基，硒唑环上也缺少良好的脂溶性基团，不利于破骨细胞内吞，且合成步骤中合成温度较高，不利于反应的安全。
发明内容
鉴于上述分析，本发明的目的在于设计新型的硒唑二膦酸化合物，并提供了一种硒唑二膦酸化合物及其制备方法。新型硒唑二膦酸化合物将具有抑制破骨细胞活性的二膦酸部分与具有清除自由基能力的硒唑部分使用酰胺键连接，硒唑部分含芳基或杂芳基。
为达到上述目的，本发明采用的第一个技术方案为：
一种硒唑二膦酸化合物，具有式A结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中R1为
Figure 40569DEST_PATH_IMAGE002
；
式中R2为H、Br或OCH3。
本发明采用的第二个技术方案为：
提供一种硒唑二膦酸化合物的制备方法，及化合物式A的合成方法，首先通过反应式（S1）合成式C，再通过反应式（S2）合成式A化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
反应式（S1）
Figure 754448DEST_PATH_IMAGE004
反应式（S2）
具体方法包含：
通过反应式（S1），合成化合物式C。将硒脲和2-溴苯乙酮及其衍生物（式B）用醇溶解，将氟化钠用水溶解后，加入至上述醇溶液中，在室温下混合搅拌，再加入水，过滤，收集固体，干燥，得到硒唑衍生物式C。
进一步的，所述硒脲与化合物式B的摩尔比为1:1~1:1.3；硒脲与氟化钠的摩尔比为1：0.5~1:0.8；搅拌时间为3min~20min。
进一步的，所述醇可以为甲醇，乙醇，异丙醇。
通过反应式（S2），合成化合物式H1。将氢化钠与二甲基甲酰胺混合成混悬液，再加入亚甲基二膦酸四乙酯，室温下搅拌。再加入溴乙酸叔丁酯，搅拌1h。向反应液加入NH4Cl饱和溶液淬灭，再用乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压蒸除溶剂得式H1。
进一步的，所述溴乙酸叔丁酯与亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔比为1:0.9~1:1.1。
通过反应式（S2），合成式化合物式H2。将化合物式H1与三氟乙酸振摇混合5min，减压蒸除过量的三氟乙酸，得白色固体。
通过反应式（S2），合成化合物式H3。将化合物式H2与二氯甲烷混合，再加入二氯亚砜，加热至45℃，搅拌。减压除去二氯甲烷和二氯亚砜后，直接投入下步反应。
进一步的，所述化合物式H2与二氯亚砜的摩尔比为1:1.9~1:2.1。
通过反应式（S2），合成化合物式H4。将化合物式C与乙基二异丙胺溶于二氯甲烷中，再将化合物式H3与二氯甲烷混合后，滴加入上述溶液中，室温搅拌，减压蒸除溶剂，柱色谱分离（洗脱剂为：甲醇:二氯甲烷=1:30，v:v）得到化合物式H4。
进一步的，所述化合物式C与H3的摩尔比为1:2.0~1:2.7，搅拌时间为8h~15h。
通过反应式（S2），合成化合物式A。将化合物式H4，溶于乙腈，再加入三甲基溴硅烷，加热至45℃，搅拌6h，减压蒸除溶剂，得到白色固体，加入甲醇溶解后，再加入水析出白色固体，离心，干燥得到化合物式A。
进一步的，所述化合物式H4与三甲基溴硅烷摩尔比为1:5.6~1:6.6，反应时间为6h~14h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明设计了新型的硒唑二膦酸化合物，提供了其制备方法，并且已经鉴别出了该化合物的结构特征，具有抗破骨细胞活性和治疗骨质疏松疾病的潜力。本制备方法使用的反应温和，不涉及特殊试剂，不涉及高温反应，效率较高，安全性好。
具体实施方式
为更好的理解本发明的技术方案，下面将结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。实现本发明的方式包括但不仅限于以下实施例，以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例1:合成式C(-H)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
将0.50g的硒脲(4.0mmol)和0.78g 2-溴苯乙酮(3.9mmol)用8ml的甲醇溶解，将0.08g氟化钠(1.9mmol)用8ml水溶解后，加入至上述甲醇溶液中，在室温下混合搅拌3min，再加入水，过滤，收集固体，干燥，得到式C(-H)化合物0.76g, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 –7.75 (m, 2H), 7.53 – 7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 4H), 7.27 –7.20 (t, 1H)。
实施例2:合成式C(-Br)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure 596502DEST_PATH_IMAGE006
将0.50g的硒脲(4.0mmol)和1.45g 2,4'-二溴苯乙酮(5.2mmol)用8ml的异丙醇溶解，将0.13g氟化钠(1.9mmol)用8ml水溶解后，加入至上述异丙醇溶液中，在室温下混合搅拌20min，再加入水，过滤，收集固体，干燥，得到式C(-Br)化合物1.06g.1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.71 (s, 2H), 7.70 – 7.62 (m, 4H), 7.54 (s, 1H)。
实施例3:合成式C(-OCH3)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
将0.50g的硒脲(4.0mmol)和1.10g 4-甲氧基-α－溴代苯乙酮(4.8mmol)用8ml的乙醇溶解，将0.13g氟化钠(1.9mmol)用8ml水溶解后，加入至上述乙醇溶液中，在室温下混合搅拌10min，再加入水，过滤，收集固体，干燥，得到式C(-OCH3)化合物0.82g.1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.00 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 – 7.20 (m, 1H), 6.96 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H)。
实施例4:合成式H1化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure 788449DEST_PATH_IMAGE008
将1.92g氢化钠(80mmol)与二甲基甲酰胺 10ml混合成混悬液，再加入10.00g亚甲基二膦酸四乙酯 (34.70mmol)，室温下搅拌30分钟。再加入7.47g溴乙酸叔丁酯 (38.07mmol)，搅拌1h。向反应液加入20mL NH4Cl饱和溶液淬灭，再用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，收集有机相，减压蒸除溶剂得式H1 8.29g，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 – 4.11 (m, 8H),3.08 (ddt, J = 29.9, 23.9, 6.0 Hz, 1H), 2.83 – 2.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 5.1Hz, 9H), 1.34 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 12H)。
实施例5:合成式H2化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
将8.29g H1 (20.60mmol)和25ml三氟乙酸，振摇混合5min，减压蒸除过量的三氟乙酸，得白色固体H2 6.58g. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 – 4.17 (m, 8H), 3.27 – 3.09(m, 1H), 2.93 (td, J = 16.1, 6.3 Hz, 2H), 1.42 – 1.31 (m, 12H)。
实施例6:合成式H3化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure 390769DEST_PATH_IMAGE010
将6.58g H2 (19.00mmol)与20ml二氯甲烷混合，再加入二氯亚砜4.88g混合，加热至45℃，搅拌1.5h。减压除去二氯甲烷和二氯亚砜后，得棕红色液体9.18g，直接投入下步反应。
实施例7:合成式H4(-H)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
将0.50g化合物C(-H)（2.24mmol）与0.65g乙基二异丙胺溶于75ml二氯甲烷中，将1.63gH3（4.5mmol）与20ml二氯甲烷混合，通过恒压滴液漏斗0.5h内将其滴加入上述溶液中，室温搅拌8h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离（洗脱剂为：甲醇:二氯甲烷=1:30，v:v）得H4(-H)0.28g。1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 12.58 (s, 1H), 8.17 – 8.04 (m, 1H), 7.93 – 7.87 (m,2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.16 – 3.96 (m, 8H),3.22 – 3.05 (m, 1H), 2.93 (td, J = 15.8, 6.3 Hz, 2H), 1.23 – 1.17 (m, 12H)。
实施例8:合成式H4(-Br)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure 9970DEST_PATH_IMAGE012
将0.50g化合物C(-Br)（1.65mmol）与0.65g乙基二异丙胺溶于75ml二氯甲烷中，将1.63g H3（4.5mmol）与20ml二氯甲烷混合，通过恒压滴液漏斗0.5h内将其滴加入上述溶液中，室温搅拌12h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离（洗脱剂为：甲醇:二氯甲烷=1:30，v:v）得H4(-Br)0.08g. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.61 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.98 – 3.95 (m, 8H), 3.14 (d, J = 6.5Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 15.9, 6.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 1.9 Hz, 12H)。
实施例9:合成式H4(-OCH3)化合物
本实施例举例化合物结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
将0.50g化合物C(-OCH3)（1.98mmol）与0.65g乙基二异丙胺溶于75ml二氯甲烷中，将1.63g H3（4.5mmol）与20ml二氯甲烷混合，通过恒压滴液漏斗0.5h内将其滴加入上述溶液中，室温搅拌15h，减压蒸除溶剂，柱色谱分离（洗脱剂为：甲醇:二氯甲烷=1:30，v:v）得H4(-OCH3)0.36g. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 8.00 – 7.87 (m, 1H), 7.86– 7.78 (m, 2H), 7.01 – 6.93 (m, 2H), 4.14 – 3.92 (m, 8H), 3.78 (s, 3H), 3.13(tt, J = 23.2, 6.1 Hz, 1H), 2.92 (td, J = 15.8, 6.2 Hz, 2H), 1.33 – 1.07 (m,12H)。
实施例10:合成式A(-H)化合物
本实施例的硒唑二膦酸化合物结构式为：
Figure 73741DEST_PATH_IMAGE014
将0.18g H4(-H)（0.32mmol）溶于2ml乙腈，再加入0.33g三甲基溴硅烷（2.15mmol），加热至45℃，搅拌8h，减压蒸除溶剂，加入2ml甲醇溶解后，再加入2ml水析出白色固体，离心，干燥固体，得到化合物A(-H) 0.10g。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.55 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz,2H), 4.00 (ddd, J = 41.9, 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.97 – 2.75 (m, 3H)。
综上所述，在不违背本发明创造的思想，对本发明的各种不同实施例进行任意组合，均应当视为本发明公开的内容；在本发明的技术构思范围内，对技术方案进行多种简单的变型及不同实施例进行的不违背本发明创造的思想的任意组合，均应在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种硒唑二膦酸化合物，其特征在于，具有式A结构：
Figure 150276DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式A中R1为
Figure 398855DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式A中R2为H、Br或OCH3。
4.一种如权利要求1所述的硒唑二膦酸化合物的制备方法，其特征在于，该方法包含：
先合成一种硒唑化合物式C，结构如下：
Figure 262905DEST_PATH_IMAGE003
；
再通过亚甲基二膦酸四乙酯与式B合成式H1，进一步合成式H2，进一步合成式H3，再通过式H3与式C反应合成式H4，再将H4酸解得到式A；
式H1，式H2，式H3，式H4，结构如下：
Figure 811698DEST_PATH_IMAGE004
。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述硒唑化合物式C的合成方法包含：
将硒脲和2-溴苯乙酮及其衍生物用醇溶解；以及
将氟化钠用水溶解后，加入至上述醇溶液中，反应后得到硒唑化合物式C。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物式H1的合成方法包含：
将氢化钠与二甲基甲酰胺混合成混悬液，分别加入亚甲基二膦酸四乙酯和溴乙酸叔丁酯反应；以及
向上述反应后的溶液加入NH4Cl饱和溶液淬灭，萃取蒸除溶剂后得到化合物式H1。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物式H2的合成方法包含：将化合物H1与三氟乙酸振摇混合5min，减压蒸除过量的三氟乙酸，得化合物式H2。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，化合物式H3的合成方法包含：
将化合物式H2与二氯甲烷混合，再加入二氯亚砜混合反应，反应后减压除去二氯甲烷和二氯亚砜得到。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物式H4的合成方法包含：将化合物式C与乙基二异丙胺溶于二氯甲烷中；以及
将化合物式H3与二氯甲烷混合后，加入上述混合溶液中，蒸除溶剂并柱色谱分离得到化合物式H4。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物式A的合成方法包含：
将化合物式H4，溶于乙腈溶剂，再加入三甲基溴硅烷反应，减压蒸除溶剂后得到白色固体；以及
加入甲醇溶解后，再加入水析出白色固体，离心干燥后得到化合物式A。
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