KR0156239B1 - 헤테로 사이클릭 비스포스폰산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents
헤테로 사이클릭 비스포스폰산 유도체 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
내용없음
Description
[발명의 명칭]
헤테로사이클릭 비스포스폰산 유도체 및 이의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 헤테로사이클릭 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 활성 성분으로서 당해 화합물을 함유하는 골 흡수 억제제에 관한 것이다.
비스포스폰산 유도체로서의 다양한 화합물이 합성되어 공지되어 왔다. 그러나, 본 발명에서 정의되는 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 화합물은 신규한 화합물이다.
본 발명자들은, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 신규한 화합물이며 동물 시험 결과로부터 골 흡수 억제 활성 및 골 흡수에 의해 야기된 과칼슘혈증을 억제하는 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀냄으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 헤테로사이클릭 비스포스폰산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 활성성분으로서 당해 화합물을 함유하는 골 흡수 억제제를 제공한다.
상기식에서,는 구조식(A)(여기서, 점선은 두개의 인접한 원자가 단일결합 또는 이중결합에 의해 결합됨을 나타낸다) 또는 일반식(여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹, 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹을 나타낸다)를 나타내고, R1은 수소원자 또는 하이드록실 그룹이며, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내며, n은 0 또는 1이고, 단,가 구조식 (A)일 경우 n은 1이며,가 일반식(B)일 경우 R1은 하이드록실 그룹이다.
일반식(I)에서 그룹을 정의함에 있어서, 용어 저급은 달리 언급되지 않는한 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 나타낸다. 따라서, 저급 알킬 그룹은 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 펜틸(아밀) 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹 등일 수 있다.
일반식(B)의 헤테로사이클릭 그룹은 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 그룹(), 8-하이드록시-2-베틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일 그룹(), 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 그룹(), 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일 그룹() 등일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I)에는 R2내지 R5가 저급 알킬 그룹인 테트라에스테르 또는 R2내지 R5중 한개 내지 3개가 저급 알킬 그룹(들)인 모노에스테르, 디에스테르 및 트리에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물은 유리 포스폰산일 경우 염을 형성한다. 따라서, 본 발명에 따른 목적 화합물은 화합물(I)의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 염으로서는, 무기 염기와의 염(예; 알칼리 금속과의 염인 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속과의 염인 칼슘염 또는 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예; 암모늄염, 메틸아민염, 에틸아민염, 디메틸아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 사이클로헥실아민염, 에탄올아민염 또는 디에탄올아민염), 염기성 아미노산과의 염(예; 라이신 염 또는 오르니틴 염) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식으로 나타낸 방법중 하나에 따라 제조할 수 있다:
[제1방법]
일반식(Ia)의 화합물은 구조식(II)의 화합물을 일반식(III)의 에틸리덴 비스포스폰산 유도체와 하기 반응 도식에 따라 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물(II)와 (III)과의 반응은 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같이 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물(II)에 대해 화합물(III)의 양이 과량인 비율 또는 동일한 비율로 수행한다. 이 반응은 용매 없이 수행할 수 있다.
반응 온도는 실온 또는 환류온도로 고정한다. 가열하거나 환류하에 반응을 수행함이 바람직하다.
수득된 비스포스포네이트는 가수분해에 의해 상응하는 비스포스폰산으로 임의로 전환시킬 수 있다. 가수분해는, 일반적으로, 농축된 염산 중에서 비스포스포네이트를 환류하에 가열함으로써 수행할 수 있다. 다른 방법으로서, 가수분해는 비스포스포네이트를 물을 함유하지 않는 용매 중에서 강산 또는 트리메틸실릴 할라이드로 처리하여 수행할 수 있다. 이 방법은, 일반적으로, 아세트산에 직접 또는 이의 적절히 희석된 용액에 용해된 시판용 무수 브롬화수소산 중에서 수행하거나, 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 툴루엔 등과 같은 용매에 용해된 트리메틸실릴 요오다이드의 용액 중에서 수행한다. 이 가수분해는 냉각하에 또는 가열하에 수행할 수 있다. 예를 들면, 에스테르를 -10℃이하에서 냉각시키면서 트리메틸실릴 할라이드로 가수분해시키면, 부분적으로 가수분해된 생성물이 수득된다.
비스포스폰산을 이의 염으로 전환시킬 경우, 이 산을 통상의 방법에 따라 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 유기 아민 등과 같은 염기로 처리한다.
[제2방법]
R1이 하이드록실 그룹인 일반식(I)의 화합물(Ib)
에틸렌 쇄에 하이드록실 그룹을 갖는 화합물(Ib)는 상기의 반응 도식에 따라 수득할 수 있다.
이 반응에서, 일반식(IV)의 카복실산 유도체가 삼할로겐화인(V) 및 인산(VI) 또는 이의 저급 알킬 에스테르와 반응된다. 할로겐 원자는 염소원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 사용될 수 있다.
카복실산 유도체(IV)와 인산 또는 이의 에스테르(VI)와의 혼합 용액을 60 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃로 수분 내지 수시간 동안 가열한다. 이어서, 60 내지 120℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서 수시간 동안 가열한 반응 혼합 용액에 삼할로겐화인(V)을 가한다. 반응 공정은 TLC(박층 크로마토그래피; 클로로포름-메탄올의 전개 시스템을 이용)로 간단히 추적할 수 있다.
이렇게 수득된 비스포스네이트를, 필요한 경우, 상기 언급된 방법에 따라 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
목적한 생성물(I)의 분리 및 정제는 추출, 결정화, 다양한 크로마토그래피 법과 같은 통상의 화학적 처리 방법으로 수행할 수 있다.
[과칼슘혈증에 대한 억제 효과]
본 발명에 의해 제공되는 화합물(I) 및 이의 염은 골 흡수 억제 활성 및 골 흡수에 의해 야기된 과칼슘혈증을 억제하는 활성을 갖는다. 또한, 이들 화합물은 우수한 소염 작용 및 진통 작용을 하는 것으로 인지되고 있다.
본 발명 화합물의 과칼슘혈증에 대한 억제 효과를 뒷받침해줄 수 있는 시험 방법 및 결과를 비교 후술한다.
상피소체 호르몬의 투여에 의해 유도된 과칼슘혈증래트(rat)를 사용하였고 본 발명 화합물의 투여에 따른 혈청칼슘의 감소를 측정하였다.
[시험 방법]
0.1% BSA(소 혈청 알부민)-함유 생리 식염수에 용해된 사람 1-34 상피소체 호르몬 (PTH, 펩티드 레보러트로(Peptide Laboratory)에서 생산)을 30㎍/㎏(용액으로서 5ml/㎏)의 양으로 20시간 동안 굶긴 생후 5주된 숫컷 위스타(Wistar) 래트에 정맥내 주사한다. 동일한 방법으로, 정상의 대조그룹에 0.1% BSA-함유 생리 식염수만을 주사한다. PTH 주사 후 45분 경과하여, 래트를 에테르로 마취시킨 다음 개복술을 시행하여 혈액 수거 튜브를 사용하여 복강으로부터 혈액을 수거한다. 수거된 혈액을 4℃에서 10분 동안 3000rpm으로 즉시 원심분리시켜 혈청을 분리한다. 혈청 중의 이온화 칼슘(ca++)의 농도를 Ca++측정기[세라 (Sera) 250, 호리바 매뉴팩쳐링 캄파니(Horiba Manufacturing Co.)제품]로 즉시 측정한다.
본 발명의 화합물을, 피하투여하는 경우, 생리 식염수에 용해시키고 이의 pH를 수산화나트륨 및 염산으로 7.4로 조정한다. 경구 투여시엔, pH 7.4의 생리 식염수 용액을 5ml/㎏준비한다. PTH를 주사하기 72시간 전에 그 용액을 투여한다. 동일한 방법으로, 정상의 대조 그룹에 생리 식염수만을 투여한다.
각 그룹의 결과는 평균±표준오차(S. E.)로 나타내었고 분산의 일방 분석(one-way analysis of variance)으로 시험하여 각 그룹을 비교하였다. 유의 수준은 5%로 취해졌다.
[결과]
피하 투여 및 경구 투여에 의해 수득된 결과는 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물은, 시험 결과로부터, 혈청 칼슘의 양을 감소시키는 작용이 우수한 것으로 입증되었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 골 흡수 억제 활성을 가짐이 분명하다. 과다한 골 흡수에 의해 야기되는 질병으로서, 페제트병, 과칼슘혈증, 전이성 골암 및 골다공증을 들 수 있다. 류마티스성 관절염과 같은 관절염중에서 항진성 골 흡수는 임상학적 측면에서 커다란 문제로 나타나고 있다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 이들 질병에 대해 골 흡수를 억제하고 골 양의 감소를 방지하거나 항진성 골 흡수에 의해 야기되는 혈청 칼슘 값의 증가를 방지 또는 감소시키는 치료제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I) 및 이의 염은 경구 투여용으로서 정제, 캅셀제, 산제, 입제, 환제 등과 같은 의약 조성물 및 비경구 투여용으로서 주사 용제, 시럽제, 좌제, 연고제 등과 같은 의약 조성물로 제형하기 위하여 단독으로 사용하거나 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클, 희석제 등과 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 투여량은 투여 경로, 환자의 증상 등에 따라 변화될 수 있지만, 일반적으로, 경구 투여의 경우 1mg/일/성인 내지 1g/일/성인이고, 비경구 투여의 경우 0.1 내지 10mg/일/성인이다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 좀 더 상세히 설명될 것이다.
[실시예 1]
테트라하이드로푸란 2ml에 용해된 5, 6-디하이드로-7H-이미다조[1,2-a]이미다졸 0.6g 및 테트라이소프로필에틸리덴비스(포스포네이트) 3.0g을 6시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/39) 상에서 정제하여 테트라이소프로필-2-(2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스(포스포네이트) 2.3g을 황색 오일로서 수득한다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 다음과 같다:
(i) 질량 스펙트럼(m/z):FAB 질량 466(M++1)
(ii) 핵 자기 공명 스펙트럼(CDCl3중, TMS 내부 표준):
실시예 1과 동일한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 2]
테트라이소프로필-2-(이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스(포스포네이트)
물리-화학적 특성:
(i) 질량 스펙트럼(m/z): FAB 질량 464(M++1)
(ii) 핵 자기 공명 스펙트럼(CDCl3중, TMS 내부 표준):
[실시예 3]
테트라이소프로필-2-(2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스포스포네이트 0.9g을 진한 염산 15ml에 용해시키고 2시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켜 염산을 제거한다. 이어서, 잔사에 20ml의 정제수를 가하고 혼합물을 감압하에서 재차 농축시킨다. 수득된 황색 고체를 물-메탄올로부터 재결정화하여 2-(2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스(포스폰산) 0.5g을 황색 침상 결정으로서 수득한다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 다음과 같다:
(i) 융점; 252 내지 254℃ (분해)
(H2O-MeOH로부터 재결정)
(ii) C7H13N3O6P2에 대한 원소분석:
C(%) H(%) N(%) P(%)
계산치: 28.30 4.41 14.14 20.85
실측치: 28.10 4.28 14.06 20..81
(iii) 질량 스텍트럼(m/z): FAB 질량 298 (M++1)
실시예 3과 동일한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 4]
2-(이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일)에탄-1,1-비스(포스폰산)
물리-화학적 특성:
(i) 질량 스펙트럼(m/z): FAB 질량 296(M++1)
(ii) 핵 자기 공명 스펙트럼(D2O중, TMS 내부 표준)
[실시예 5]
클로로벤젠 25ml에 용해된 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)아세트산·하이드로클로라이드 2.4g 및 인산 2.0g을 10분 동안 110℃에서 교반하에 가열한다. 이어서, 혼합물에 삼염화인 5.1g을 가한다. 혼합물을 8시간 동안 교반하에 추가로 가열한 다음 클로로벤젠을 경사 여과시킨다. 잔사에 6N 염산 45ml를 가하고 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 활성탄으로 처리하고 수득된 반응 용액을 가압 농축시킨다. 이렇게 수득된 무색 고체를 물-메탄올로부터 재결정화하여 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스(포스폰산) 1.3g을 무색의 침상 결정형태로 수득한다.
본 생성물의 물리-화학적 특성은 하기와 같다:
(i) 융점: 222 내지 224℃ (분해)
(MeOH-H2O로부터 재결정)
(ii) C9H12N2O7P2·0.5H2O에 대한 원소분석:
C(%) H(%) N(%) P(%)
계산치: 32.64 3.96 8.46 18.71
실측치: 32.45 3.91 8.65 19.05
(iii) 질량 스텍트럼(m/z): FAB 질량 323 (M++1)
실시예 5와 동일한 방법으로, 하기 화합물을 제조한다.
[실시예 6]
1-하이드록시-2-(8-하이드록시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스(포스폰산)
물리-화학적 특성:
(i) 융점; 260 내지 264℃ (분해)
(MeOH-H2O로부터 재결정)
(ii) C10H14N2O8P2·1H2O에 대한 원소분석:
C(%) H(%) N(%) P(%)
계산치: 32.45 4.36 7.57 16.73
실측치: 32.60 4.11 7.60 16.44
(iii) 질량 스텍트럼(m/z): FAB 질량 353 (M++1)
[실시예 7]
클로로벤젠 25ml 중의 (이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)탄산·하이드로클로라이드 2.4g 및 인산 2.1g을 혼합 용액을 교반하에 110℃에서 15분 동안 가열한 다음 삼염화인 3.6ml를 적가한다. 혼합물을 교반하에 110℃에서 9시간 동안 추가로 가열하고, 이어서, 클로로벤젠상을 경사 여과시킨다. 잔사에 6N 염산 30ml를 가한 후, 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 냉각시킨 후, 생성된 반응 용액을 활성탄으로 처리하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 정제수 20ml에 용해시킨다. 용액의 pH를 2N 수산화나트륨 용액으로 5로 조정한다. 이어서, 메탄올 30ml를 가한다. 혼합물에 밤새 교반하에 실온에 방치해 둔 후 나트륨 트리하이드로겐-1-하이드록시-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄-1,1-비스(포스포네이트) 0.44g을 수득한다.
당해 생성물의 물리-화학적 특성은 하기와 같다:
(i) 융점: 270℃ 이상 (분해)
(MeOH-H2O로부터 재결정)
(ii) C8H9N2O7P2Na에 대한 원소분석:
C(%) H(%) N(%)
계산치: 29.11 2.75 8.49
실측치: 29.38 3.06 8.60
(iii) 질량 스텍트럼(m/z): FAB 질량 331 (M++1)
[실시예 8]
실시예 5와 동일한 방법으로, 2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트산 하이드로클로라이드 0.2g으로부터 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에탄-1,1-비스(포스폰산) 0.2g을 제조한다.
물리-화학적 특성:
(i) 질량 스펙트럼(m/z): FAB 질량 323(M++1)
(ii) 핵 자기 공명 스펙트럼(D2O중, TMS 내부 표준)
[제형 실시예]
이하의 실시예에서는 본 발명에 따른 혼합물을 약제로서 제조하는 방법을 기술하고자 한다.
실시에 3의 화합물 5g, 락토즈 119g 및 옥수수 전분 67g을 균질하게 배합한 후, 10%(w/w) 하이드록시프로필 셀룰로즈 수용액 40ml를 가하고 생성된 혼합물을 습윤 과립화 한다. 이렇게 수득된 괄비을 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘 4g 및 마그네슘 스페타레이트 1g과 배합하고 생성된 혼합물을 중량 200mg/정제의 정제로 타정한다.
상기와 동일한 방법으로 다른 정제를 제조한다.
당해 정제를 제조함에 있어, 실시예 3의 화합물 5g 대신에 실시예 5의 화합물 5g을 사용하여 상기와 동일한 공정을 반복함으로써 중량 200mg/정제의 정제를 수득한다.
상기 성분들을 상기 각 량의 1000배로 배합하고 각각의 캡슐이 혼합물 200mg을 함유하도록 젤라틴 캡슐 내로 봉입시킨다.
상기와 동일한 방법으로 다른 캡슐제를 제조한다.
당해 캡슐제를 제조함에 있어, 실시예 3의 화합물 5g 대신에 5의 화합물 5g을 사용하여 상기와 동일한 공정을 반복함으로써 중량 200mg/캡슐의 캡슐제를 수득한다.
Claims (4)
- 제1항에 있어서, 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스(포스폰산)인 화합물.
- 제3항에 있어서, 헤테로사이클릭 비스포스폰산 유도체가 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-비스(포스폰산)인 골 흡수 억제제.
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