LU84335A1 - Nouveaux aminoacides isomeres,leur preparation et leur application en medecine - Google Patents
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Description
Μ * y-raxd-duché de Luxembourg „,,,
Brevet NV. 'K........ LV......^ ÿ L-2b46 du .4.3 août 1.9..8.2 Monsieur le Ministre
Pc&çrtf de l’Économie et des Classes Moyennes Titre délivré :........................................ Service de la Propriété Intellectuelle
LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête
—___.....Hounsditch.,......London------------------------- (D
„ JEG3A—7.BU., England. r.epx.as.en.tée.....par . Monsieur... Jean- Waxweiler·...................
21-25 Allée Scheffer, Luxembourg f agissant en qualité de.............. (2) mandataire déposent) ce ..treize août. mil .neuf. ,.cait...quatreTvingfcrdeûx:_.................................. (3) à______1 5 y 0 U heures. au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant :
Nouveaux aminoacides isomères, leur préparation...et......leur.......................... (4) application en médecine. __ 2. la délégation de pouvoir, datée de........................................................................ le ...................................................................
3. la description en langue française.................................de l’invention en deux exemplaires; 4..............S............planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le.....treize aqftt mil neuf cent quatre-vingt-deux..............................................................................................................
déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : -James Eriel Collins·, -Fiat -7, •Langwood·, 8-7 Langley—-R-oad-r........................... (5) -Wat.f.or.d..,.....Hextfordshxre.,......England................................................................................................................—-------------------- revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) ...hr.evet....d^iavention........................déposée(s) en (7) ....G.r.an.de.-Br.e,tag.n.e............................................................
le........14..„agût 1.98.1......sous.....le No.......8124899..............................................................................................................._.... (8) au nom de......C.i.tÿ.....a.f.....L.Qn.dQ.n...E.oly.t.e.c.hnic...........................................................................................................-............. (9) ; élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg....................................
.jean •Waxwe-il-erT .24-25·-Allée Scheffer., Luxembourg...........................................................(10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à.............,f................................................mois. (11)
Le .J.mandataire................................
i J \\ ^ V I t ...........................................
Π. Procès-verbal de Dépôt 1 La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : août ^
Pr. le-Ministre à 1 5 r 00 heures ^v\de l’Économie et d® Classes Moyennes, A 68U07 \> ''-X'-.-p-'y! "
REVENDICATION DE PRIORITE
Dépôt de le» demande de brevet en Grande Bretagne 14 août 1981 SOUS le numéro 8124899
MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET D'INVENTION
1«
AU GRAND-DUCHE DE LUXEMBOURG
P°*ri City of London Polytechnic pour; Nouveaux aminoacides isomères, leur préparation et - leur application en médecine
La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central et à des procédés pour leur préparation.
5 Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle est d'une importance particulière pour l'étude des affections du 10 système nerveux central. La compréhension de la façon dont certains composés formés dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par différents 15 aminoacides ou leurs dérivés. Ces agents d'excitation induisent une dégénérescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine, par exemple de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de 20 ces agents d'excitation. Il reste cependant difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que l'acide (-)-D-aminophosphoro-heptanoïque est un agent de blocage des récepteurs 25 excités par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide kaïnique. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêt pour la recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide kaïnique sensibles à l'action d'agents antagonistes à examiner.
La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, les (-)-D-isomères de composés de formule générale : 35 i 2
X-R-CH-COOB
(I)
NHA
5 où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, ? X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, 10 d'acide boronique ou de tétrazole, et A et B représentent indépendant l'un de l'autre un radical lipophile, spécialement un radical ester, ou bien l'un d'entre A et B peut représenter un atome d'hydrogène, 15 et leurs sels, ou bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables.
Des exemples de radicaux lipophiles A sont des radicaux d'imine ou d'imine substituée, par exemple 20 -N = C )2* -N(CH3)2, -NHCH3 ou -N (CH3)3
Des exemples de radicaux lipophiles B sont les radicaux pivaloyloxy, pivaloyloxyméthyle, amide, benzyloxycar-25 bonyle ou ester (par exemple, ester méthylique ou éthylique).
Aux fins de l'invention, par "bioprécurseur pharmaceutiquement acceptable" d'un composé actif de l'invention, il convient d'entendre un composé ayant 30 une formule de structure différente de celle du composé actif, mais qui, lors de son administration à l'homme ou l'animal est converti, dans l'organisme de celui-ci, en le composé actif.
Dans les composés préférés, R représente 35 c5H10· 3 L'invention concerne en outre des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels :
(a) pour obtenir un composé de formule (I) où X
5 représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale : * Br-R-Br (II) 10 où R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale : 0 15 R10 P© μ© (III) où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle, M+ représente un cation de métal alcalin, de préfé-20 rence ‘un cation sodium, et le composé résultant de formule générale : »
O
II
25 (R'0)2P-R-Br (IV) est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acé-tamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale : 30 35 4 (COOC2H5)2 î / (r'o)2p-r-c (V) '^^NHC-CHa
II
O
10 est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale : 15
O COOH
(HO)2-P-R-CH (la) 20 " NH2 ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (X) où X représente un radical d'acide sulfonique 25 un composé de formule générale : NH2 /
Br-R-CH (VI) 30
COOH
où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la 35 formation d'un composé de formule générale : 5 5 ΝΗο / HS-R-CHr (VII)
' 10 COOH
qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule générale : 15 NH2 /
S- R-CH
COOH
20 (VIII) NHo /
S-— R-- CH
COOH
qui est à son tour mis a réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale : 30
COOH
HO^S-R-CH^^ (Ib) \ 35 x NH2 ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical triazolyle, 6 un composé de formule générale : NHCOCH3 5 CN-R-C (IX) 'SSx(COOC2H5)2 est mis à réagir avec 11 azide de sodium pour la formais tion d'un composé conforme à l'invention de formule générale : N-N NH2 „ \ / 15 C-R-CH (le)
N-^'^COOH
ou bien 20 (d) " pour la préparation d'un composé de formule (I) ou X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale
MgBr - R - Br (X) 25 où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécialement le borate de triéthyle, de formule générale : 30 (R'0)3B (XI) où R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale : 35 7 (R'0)2B - R - Br (XII) qui est à tour mis à réagir avec un acétamidomalonate 5 de diéthyle, après quoi le produit de formule générale : (R'0)2B - R - C - (COOC2H5)2 (XIII)
10 NHR
est hydrolysé en un composé conforme à l'invention de formule générale :
15 (HO)2B - R - CH - COOH
| (Id) NH2 et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou 20 - d) de formule (la), (Ib), (le) ou (Id), respectivement, est, avant ou après séparation du (-)-D-isomère, converti en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical acide carboxylique portent un radical lipophile et est aussi, si la chose désirée, 25 converti en un de ses sels.
Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à 11 invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants et préférés.
Les nouveaux isomères libres de formule ^ générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques.
La séparation du (-)-D-isomère peut être 35 / / exécutée suivant des techniques généralement connues, 8 par exemple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé être la réaction du mélange racémique que donne le 5 procédé de l'invention avec la L-lysine conduisant à des diastéréoisomères, la séparation du sel contenant le (-)-D-isomère par cristallisation, puis la décomposition de ce sel pour l'isolement du (-)-D-isomère.
Les composés de départ utilisés dans les 10 variantes du procédé de 11 invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces composés connus.
Toutes les variantes du procédés sont de 15 préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. Il est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant utilisé, c'est-à-dire à la température de reflux.
Les schémas de réaction ci-après illustrent 20 les procédés conformes à l'invention :
O
H
(a) Br - R - Br-^(θ2Η5θ)2Ρ- RBr -}
25 O O
Il II
(C2H5O)2P-R-C-NHCOCH3 (HO)2-P-R-CHCOOH
(COOC2H5)2 NH2 30 35 9 h2s (b) Br-R-CH-COOH-} HS-RCHCOOH-)
I I
nh2 nh2 5 NH2
| COOH
S R-CHCOOH |
| Br2 ? HO3S-R-CH
10 S- R-CHCOOH I
I nh2 nh2
NaN3 15 (c) CN-R-C-NHCOCH3 -} N-Nv NH2 I II >-.·=.
( COOC2H5 ) 2 N-N ' COOH
(d) (C2H50)2B + MgBrRBr-) (C2H50)2 - B - R - Br 20 - nh2
-}(C2H50)2B - R - C - NHR-) (HO)2B - R - CH
(COOC2H5)2 COOH
25 des radicaux lipophiles sont ensuite fixés aux radicaux NH2 et COOH.
Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement de certaines affections du système nerveux central, en 30 particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, outre certaines formes d'épilepsie. Ces isomères peuvent être administrés suivant les voies pharmaceutiques habituelles, comme l'administration parentérale, par exemple intraveineuse.
3~* L'invention a en outre pour objet des composi- 10 tions pharmaceutiques comprenant les isomères de l'invention en mélange avec un excipient ou véhicule pharmaceutique.
L'exemple ci-après illustre un procédé de 5 préparation d'un isomère conforme à l'invention.
EXEMPLE
(a) Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-phosphonohepta-noîque 1,5-dibromopentane -> 5-bromopentanephosphonate de 10 diéthyle
Br CH2(CH2)3CH2Br + Ne® P©(C2H50)2 -> b 15 BrCH2(CH2)3CH2P(C2H50)2
O
On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demi-20 heure ' une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5-dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phos-25 phite de diéthyle sous forme de suspension. On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par filtration. On chasse l'éther par évaporation pour 30 laisser subsister un liquide incolore. On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mmHg (0,13 kPa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans 35 l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction 11 contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur.
(b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle-^ acétamide d'addition 5 I? Θ Θ (C2H50)2 P“CH2(CH2)3CH2Br + Na Ç(C02Et)2 -»
HN
C-CH3 10 g
O
(C2H50)2P-CH2(CH2)3CH2ZC(C02Et)2
NH
15 * C-CH3
H
O
On prépare le sel de sodium de l'acétamido-malonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un 20 petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chasse l'éthanol par évaporation à 80°C sous vide pour obtenir 25 un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromo-30 pentanephosphonate de diéthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours. On sépare par filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de 12 diéthyle sodique et le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de 1'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la 5 solution êthêrêe. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair.
(c) Acêtamide d'addition-} acide (-)2-amino-7-phos- phonoheptanoïque 10 (c2H5o)2 p-ch2(ch2)3ch2 c(co2Et)2 O NH + HCl \ C-CHo //
O
15 --f H203P-CH2(ch3)3ch2ch co2h nh2
On chauffe 1'acêtamide d'addition au reflux 20 jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6 M, puis on évapore la solution â siccité et on reprend le solide dans de l'éthanol aqueux à 5%. On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propy-lène et on le recueille par filtration. On dissout 25 l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant 1'aminoacide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol.
(d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonophepta-noïque
On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on 33 chauffe la solution pendant une demi-heure à 60°C. On 13 ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène le mélange à la température ambiante. On ajoute prudemment de l'éther diéthylique jusqu'à léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par 5 filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau. On prépare une colonne de "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne 10 qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant élué immédiatement. On recueille les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore a siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée 15 à l'aide d'un polarimètre automatique "TBL" équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à précipiter se révèle être le (-)isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D.
20 (e) - On peut fixer des radicaux lipophiles sur le produit suivant des techniques classiques, par exemple 11 estérification.
Il est surprenent que les (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité 25 anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables. En parti-10 culier, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérêbroventriculaire. (Par conséquent, même la possibilité d'une adminis-35 tration par voie orale est digne d'intérêt.) Les 14 composés conformes à 1'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine.
5
Claims (15)
15 1. - (-)-D-isomères de composés de formule générale : 5 X-R-CH-COOB I u) NHA 10 où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substitué, X représente un radical acide, et A et B représentent indépendant l'un de l'autre un radical lipophile, ou l'un d'entre A et B peut repré-15 senter un atome d'hydrogène, et leurs sels, ou leurs bioprécurseurs pharmaceuti-quement acceptables.
2. Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels X représente un radical d'acide 20 phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole et/ou R représente C5H10·
3. Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule desquels A et B représentent indépendamment l'un de l'autre un radical ester. 25 4.- Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que (a) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique, 30 un composé dibromé de formule générale : Br-R-Br (II) où R a la signification ci-dessus 35 est mis à réagir avec un composé de formule générale : 16 Ο R'O Ρ® μ® (III) 5 où R' représente un radical alkyle, M© représente un cation de métal alcalin, et le composé résultant de formule générale : 10 o (R’0)2P-R-Br (IV) est chauffé avec 11acétamidomalonate de diéthyle, puis 15 le produit de condensation résultant de formule générale : (COOC2H5)2 2° - Il / R'0)2P-R-C (V) S'SSS'NHC CH3 II
25 O est soumis à la décarboxylation pour la formation d’un composé conforme à 11 invention de formule générale :
30. COOH Il I (ho)2-p-R-çh (la) nh2 35 17 ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide sulfonique un composé de formule générale : 5 . NH2 Br-R-CH (VI)
10 COOH où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale : 15 NH2 HS-R-Ch'^ (VII) 20 - 'SS'S'V COOH qui est ensuite chauffé pour la formation d'un composé de formule générale :
25 NH2 s- R- \ COOH 30 (VIII) NH2 / S- R - CH 35 \
35 COOH 18 qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale : 5 COOH HO3S-R-CH (Ib)
10 NH2 ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical triazolyle, 15 un composé de formule générale : NHCOCH3 CN-R-C///// (IX)
20 V X(COOC2H5)2 est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule 25 générale : N -N NH2 \ / C R- CH (le) 30 / \ N-sr COOH ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule 35 (x) où x représente un radical d'acide boronique, 19 un composé de formule générale MgBr - R - Br (X) 5 où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle de . formule générale : (R'0)3b (XI) 10 où R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale : (R'0)2B - R - Br (XII) 15 qui est ensuite mis à réagir avec 11 acétamidomalonate de diéthyle et le produit de formule générale : (R'0)2B - R - C - (COOC2H5)2
20 I (XIII) NHR !» est ensuite hydrolysé en un composé conforme à 1'invention de formule générale : 25 (HO)2B - R - CH - COOH | (Id) nh2 30 et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (la), (Ib), (le) ou (id), respectivement, est converti, avant ou après séparation du (-)-D-isomère, en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical acide carboxylique portent un 35 radical lipophile et/ou aussi, si la chose désirée, est ùm 20 converti en un de ses sels.
5. Procédé suivant la revendication 4a)# caractérisé en ce que R1 représente un radical éthyle. 6, - Procédé suivant la revendication 4a) ou 5, 5 caractérisé en ce que représente un cation sodium.
7. Procédé suivant l'une quelconque des 5 revendications 4a), 5 et 6, caractérisé en ce que le " composé de formule (IV) est chauffé avec l'acétamido- malonate de diéthyle dans l'éthanol. 10 8.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4a) et 5 à 7, caractérisé en ce que la décarboxylation est exécutée au moyen d'acide chlorhy-„ drique bouillant ou au moyen d'iodotriméthylsilane.
9. Procédé suivant la revendication 4d), 15 caractérisé en ce que le borate de trialcoyle est le borate de triéthyle.
10. Composé suivant la revendication 1 obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 a 9. 20 - 11.- Composé suivant la revendication 1 ou 10 à utiliser pour le traitement d'affections du système * nerveux central. 25 30 35
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