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La présente Invention concerne un nouveau procédé stéréo-spécifique de préparation de 1,3-dihydroxy-2-aminoalc-4-ènes de formule
R-CH=CH-CHOH-CHNH2-CH2OH, dans laquelle R représente un reste alcoylique, notamment un reste alooylique supérieur,et de leurs composés acylés; sous la forme de leurs divers Isomères., tels que les thréoet les érythro-composés, de leurs formes cis et trans, et
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de leurs antipodes optiques. L'invention a en premier lieu pour objet la préparation stéréo-spécifique de composés de .la série de la sphingosine.
Il est connu qu'on attribue à la sphingcsine la constitution du trans-érythro-1,3-dihydroxy-2-amino-4octadec-4-ène de formule
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ainsi qu'une forte efficacité spasmolytique. En réduisant ce composé, on obtient l'éxythro-dithdro-2phingosine et par condensation d'aldéhyde palmitique avec du ss-nitro-éthanol et réduction subséquente du groupe NO2, on obtient la thréodihydro-sphingosine Toutefois, on n'avait pas encore pu jusqu'à présent reproduire par synthèse les thréo-sphingosines.
La présente invention est relative à un procédé permettant, d'une façon simple, de préparer stéréo-op6cifi- quement des 1,3-dihydroxy-2-amino-alc-4-èneds, ledit procédé étant caractérise par le fait qu'on condense avec du p-nitro- éthanol des alc-2-ynals-(1). qu'on fait réagir sur un aldéhyde les 1,3-dihydroxy-2-nitro-alc-4-ynes obtenus, que dans les nitro-m-dioxannes obtenus' on réduit le groupe NO2, le cas échéant après isomérisation, qu'on acyle éventuellement le groupe aminogène obtenu, qu'on scinde l'anneau dioxannique et qu'on transforme à un stade quelconque, après la réduction
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du groupe NO2, la liaison triple en une double liaison.
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La condensation des ale-2-ynale-(I) avec le p-nitro- éthanol peut être effectuée d'une manière connue en elle-même.
Dans ce cas, il s'avère d'une façon surprenante que, dans cette réaction, il ne produit pas l'addition en 1,4 attendue, mais une addition en 1,2 au groupe carbonylique. La réaction-,
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des Ij,3-dihydroyy-2-nitro-ale-4-ynes obtenus sur un aldéhyde, notamment sur un aldéhyde aromatique, en premier lieu sur le benzaldéhyde, est effectuer de préférence en présenoe d'un agent de condensation acide oomme le chlorure de zinc, et
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l'on obtient des -aia-.,' -yny3.-5bnitro-m-diacannes . Ceux-ci peuvent être facilement isomérisés, par exemple par chauffage à des températures élevées ou par traitement avec des agents alcalins.
Lors de cette transposition, le groupe NO2 présentant la configuration thréo est, de préférence, transforme en une configuration 4rythro. Dans les nitro-m-dioxannes obtenus, on réduit alors le groupe NO2, de préférence avec un amalgame d'aluminium. On peut, d'une manière connue en elle-même, acyler le groupe aminogène ainsi obtenu, ce qui facilite notablement la scission de l'anneau dioxannique qu'on peut entreprendre avec des agents acides, comme de l'acide chlorhydrique dilué. A un stade quelconque après la réduction du groupe NO2, c'est-à-dire avant ou après la scission de l'anneau dioxannique, on peut transformer la triple liaison en une double liaison.
On utilise à cet effet
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de préférence de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de Lindlar ou d'un catalyseur au plaadium rendu toxique avec de la quinoléine, et l'on obtient ainsi les composés cis.
Pour la préparation des isomères trans, on réduit de préférence avec un métal alcalin; notamment le sodium ou le potassium, en présence d'un alcool, ou à l'aide d'un hydrure bi-métallique comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, Les amino-diols ainsi obtenus peuvent, si on le désire, être transformés d'une manière connue en elle-même en dérivas acylés. ou bien les dérivés acylés obtenus peuvent être transformés en les amino-diols libres. On peut aussi décomposer les racémates obtenus en leurs antipodes optiques, par exemple par traitement avec de l'acide glutamique optiquement actif, ou par voie microbiologique.
Suivant les conditions réactionnelles, on obtient les amino-diols sous la forme des bases libres ou sous la forme de leurs sels, de préférence à l'état de sels avec des acides tels que les hydracides halogénée, par exemple l'acide chlorhydrique, avec l'acide sulfurique, les acides phosphori- quesp l'acide perchlorique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide méthane-sulfonique, 1'acide hydroxy-éthance-sulfonique, l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide salicylique, l'acide p-amino-salicylique ou l'acide acétyl-salicylique. D'une manière connue en elle-même les bases peuvent être trans-
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formées en leurs sels et les sels obtenus peuvent, comme d'usuel, être transfromés en leurs bases.
La matière de départ utilisée pour le présent pro- cédé est connue ou peut être préparée suivant des méthodes connues en eles-mêmes Les nouveaux composés de la présents invention peuvent être utilisés comme médicaments ou comme produits intermédiaires pour leur préparation.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les tem- p6ratures sont Indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
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....----............-
Dans une fiole conique d'une capacité de 50 cm3, on refroidit préalablement à 0 86 mg de carbonate de potassium dans 2 cm3 de méthanol; et ajoute ensuite simulta-
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nément 1 g d'hexadée-2-ynal-(I) et 0,38 g de nitro-éthanol.
On maintient ce mélange pendant 15 minutes à O et laisse ensuite reposer une heure à la température ambiante. On re- froidit alors à nouveau à 0 , acidifie légèrement avec de l'acide acétique glacial et quelques gouttes d'eau, puis extrait à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau jusqu'à neutralité, les sèche sur du sulfate de sodium et les évapore sous vide. Par addition de pentane, il précipite
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la thréo-1,3-àih3Ydroxy-2-nitro-ootaàéc-4-yne de formule
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qui, après avoir été cristallisée à trois reprises dans de l'éther additionné de pentane fond à 74-75 .
Dans 5 car de benzène absolu,, on agite pendant
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8 jours, à 18 , 103 mg de thro-lj.3-dihyroxy-2-nitro-oGtadëc- 4-yne pure avec 0$5 cm3 de banzaldéhyde fraichement distil- lé et 2 pointes de spatule de chlorure de zinc fraîchement fondu et pulvérise. On filtre, lave le chlorure de zinc à deux reprises avec du benzène frais; dérarrasse le filtrat du benzène sous vide et de 1èxcès de benzaldéhyde sous un vide poussé. On répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau;, lave la solution éthérée avec une solution binormale de carbonate de sodium, puis à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
Après addition de pentane, il précipite de fines aiguilles constituées par
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le a-phényl-4-pentadéc-1'-ynyl-5-nitro-m-dioxanne, de for- mule
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qui fond à 69-720. Après avoir été recristalliad à deux
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reprises dans de l'éthanol,ce composé fond à 7@-75 .
On évapore les lessives-meres à sec et ajoute de l'éthanol. En laissant repomer en glacière et en filtrant, on obtient des paillées brillantes du compsé de formule
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qui est isomère en position 2 de l'anneau dioxannique et fond à 33-35 . Apres avoir été recristallisé à deux reprises dans de l'éthanol, ce composa fond à 34-35 .
Dans 90 cm3 d'éther, on dissout 2,7 g du com- posé m-dioxannique fondant à 34-35 , ajoute 6 cm3 d'eau et laisse reposer 14 heures à la température ambiante avec un amalgame d'aluminium préparé à partir de 3 g d'aluminium.
On essore la boue d'aluminium formée, extrait à trois reprises avec de l'éther bouillant, concentre quelque peu sous vide les extraits éthérés après les avoir réunie, puis les sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on obtient une huile incolore à laquelle on attribue la formule
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on dissout 260 mg de ce composé dans 3 cm3 de pyridine absolue,ajoute 2 cm3 d'anhydride acétique puis laisse reposer pendant 15 heures à 18 à l'abri de l'humiditd.
On évapore alors sous vide à 18 reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée avec de lucide chlorhydrique binormal, avec une solution binormale de carbonate de sodium et à l'eau la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé. En concentrant, il cristallise de fines aiguil-
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les incolores de 2-phényl-4-pentadéc-l'-ynyl-5-acétamlno-m- dioxanne., de formule
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d'un point de fusion de 5-6 . On peut recristailiser ce composé dans l'acétone. Le composé isomère de formule
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a été obtenu sous la forme de paillettes incolores fondant
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à 1à1-ï12 , partir du 2-phënyl-4-penta<3ëc-l'-ynyl-5-
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A.. irl.'fl" fi"'3,d..r.T:fc6. fondant à 74-QSo.
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Dans 4 en? de dioxanne on dissolut 103 nz de 1 eacétyJ.-amino-m-d:loxanne fOl'dant à iis-i16 et ;'1 ajouts 40m3 d'acide chlorhydrique bii:or*ai, on maintient le ra4lange reaotionnel pendant une demi-heure à 70 , alcalinise avec quelques gouttes d'une solution de carbonate de potas- sium et repartit entre du chloroforme et de l'eau. On lave la solution chloroformique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évaporé. On dissout le résidu cristallin dans peu d'éther, refroidit la solution éthérée et obtient ainsi la thréo-1,3-dihydroxy-2-acétamino-octadéc-4-yne de formule
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qui fond à 101µ-105. On peut recristalliser ce N-acétylamino-diol dans l'acétone.
Uns hydrolyse analogue de l'acétamino-m-dioxanne fondant à 111-112 fournit égalemet ce composa. On n'observe pas d'abaissement du point de fusion.
On dissout 116 mg de ce composé dans 6 cm3 de butanol normal, puis chauffe dans un bain d'huile à 120 .
A cette solution on ajoute, au cours de 15 minutes, 200 mg de sodium et lorsque tout le sodium est dissous, on élimine sous vide la Majeure partie du butanol. On repartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, lave la fraction éthérée
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avec de 1 tacid, (a3.t?r",'";i:w ..C v;,',..' iI.Î:G'l'i::.'.i¯ )t:i3 a ). z::JEl'U$ sèche sur du sulfate de o6ium el 0vpore out; vids. On ajoute p;u d'éther au résidu qui es? constitué par une huile brune, et refroidit.
On obtient ainsi, sous la :fOl'I1113 d'une cire incolore la trans-thréo-DLosph:î.Jlf;OfslD2 d8 );'O::.i!1U:J.O
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On dissout bzz mg d,-1 cette substance dans 1 m3 de pyridine absolue, ajoute 1 C!1:; ëanhydrid acétique et laisse reposer 2 oL't:±câ à 180. el.i évapore alo--s 'a sec sous vide à 40 ,9 reprend dans 3. 'ét?i z., la'v'3 ia solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique binoHl avec une solution binormale de carbonate (1e iiorJit11 et à 5>, 'éauj sèche sur du sulfate de sodium et ûi'.''.
Dans lw :iCa'âa'..' il cristallise un produit brut qui 5 on<à à 65--75:)" Uns autre rooristal- 3.'ta.08 dans le pG1'ltêue fc:n:n'>i11; t#w -N, '.'i4:'aé; lenticulaires d'un point de fusion de 69--11 qui sont c+1:icit<;és par le dérive triacétyié Si au lieu d'effectuer la rcfÍGuction du compose
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acétylénique avec du sodium dans du butanol, on l'ef-
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fectue avec de l'hydrogène en :r:';2.nce Q 'U:.? 4x ï.iy''.-'3'c:'ü'L'' de Lindlar dans de .S..GOb. absolu, on obtient alors lu ï-ae'y.-oigi3'od-.,.iros.re correspondante de formule
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qui,après recristallisation dans l'acétone fond à 97-99 .
Son triacétate fond à 40-41 .
Avec une solution d'alcoolate de sodium préparée
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à partir de 30 mg de sodium dans 3 cm d' aaol absolu, on fait bouillir une heure à reflux 107 mg de thréo-l3-àihydroxy- 2-acta!nino-oota<3éc'-4-yne. Après avoir concentré sous vide, on répartit entre de l'eau et du chloroforma lave la solution chloroformlque à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On reprend dans peu d'éther le résidu
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incolore et l'on obtient la G:i''sow.;t'iC'Oxy-i.113.F3.0octadéc-4-yne qui, après recristallisation dans du benzène additionné'de pentanes forme de fins cristaux fondant à 83-840.
Tout en agitant, on chauffe pendant 6 heures 90 mg de ce composé avec 100 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 cm3 d'éther absolu, ce qui fait qu'il précipite un complexe de lithium et d'aluminium-. On décompose ce complexe avec peu d'eau et agite le mélange réactionnel avec 5 om d'une solution à 20% d'hydroxyde de sodium. On filtre, sé- pare la couche éthérée, lave à l'eau, sèche et évapore. On aoétyle avec de l'anhydride acétique et de la pyridine la
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thréo-trans-DL-sphingosine cireuse qui reste et l'on obtient sous forme pure le dérivé traiacétylé fondant à 68-70 .
La réduction décrite peut avantageusement être effectuée dans le tétrahydrofuranne au lieu d'être effectuée dans l'éther.
Exemple 2
On dissout 31 mg de sodium dans 18 cm3 dtalcool absolu et ajoute 580 mg du composé obtenu dans l'exemple 1 avec du benzaldéhyde à partir de 1,3-dihydroxy-2-nitro- octadéc-4-yne et fondant à 74-75 . La solution se décolore instantanément. Au bout de 15 minutes, on acidifie la solution brune avec de l'acide acétique glacial et évapore à sec sous vide.
On répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, lave la fraction éthérée à l'eau jusqu'à neutralité, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore à sec sous vide, Par addition de pentane et revristallistration à plusieurs reprises dans du pentane, on obtient le 2-phényl- 4-pentadéc-1'-yny1-5-nitro-m-dioxanne isomère en position 5,de formule
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qui fond à 58-60 . L'isomerisation n'est pas totale
Si l'on part du composé correspondant fondant à 34-35 , on obtient d'une manière analogue un produit de formule
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qui, après avoir été recristallisë au. deux reprises dans de l'alcool-, fond à 35-36 . Ici . :3.od a c est totale.
Par réduction du groupe NO 2 et a:arcoa du groupe aminogêne tl7une manière analogue à celle de ''Q:xemple le or obtient le 2.phnylJ .=LÇ...v'ér±'si.'. dvlgéta 0iosav3.oza c formule
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qui; après recristallisation dans 1!acétone; fondà 115-117 .
A partir du composé isomère, on obtient de manière correspondante une substance de formule
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qui, après recistallisation dans l'acétone, fond à 85-86 .
Dans 40 cm3 d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique binormal (1:1) on dissout 800 mg de l'acétaninm-dioxanne d'un point de fusion de 85-86 , puis Maintient le mélange pendant une dami-heure à 70 On alcalinise alors avec quelques gouttes d'une solution de carbonate de potas- sium, concentre sous vide et entrait au chloroforme. On lave bien à l'eau les extraits chioroformiques, les sèche sur du sulfate de sodium, les évapore et dissout l'huile restante dans peu d'éther.
Après dilution avec du pentane et après avoir laissa reposer un jour en glacière on obtient, sous forme fine et difficilement filtrable, l'érythro-1,3dihydroxy-2-acétamino-octadéc-4-yne qui, après avoir été recristallisée à quatre reprises dans l'acétone, fond à 61-62 . Ce composé répond à la formule
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Une hydrolyse correspondante de ltaoétamlno-m-
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ëioxanne fondant à 115-"117 fournit également, se compose.
Dans 7 es'" de blitaijol normale on dissout 200 mg de 1' érythro-'13-dlhy.aycxy-2-acëtaaino-octaëëc-4'-yn@ ainsi obtenue, porte à la température d'ébullition et ajoute au
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cours de Il? minutes 200 .Ug de sodium. On tamponne la solu- tion réactionnelle avec une solution saturée de chlorure
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d'ammonium, extrait au chloroforme lave la solution c.hlo- roformique à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide. Par cristallisation dans de l'éther ad-
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ditionné de pentane, on obtient l'érythro-trana-DL-l,3-d1hydroxy-2-amiî'50-octaëëc-4-@ne qui présente la configuration de 1Iérythro-trans-sphingoaine naturelle.
On dissout 70 mg de la substance ainsi obtenue
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dans 1 cm 3 de pyridlne absolue, ajoute 1 cm' d'anhydride acétique et laissa la solution reposer 16 heures à 18 . On évapore à sec sous vide à 40 . reprend dans l'éther, lave
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la solution éthérée avec de Itaaîde chlorhydrique binOl1nal, puis avec une solution binormale de carbonate de sodium et à l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore.
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En concentrante il précipite le dérivé tr1acétylé qui, après recristallisation dans (Se l'éther additionné de pentane, fond à 91-92 .
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En réduisant l'éythro-l,3-dihydroxy-2-acétaminooctadéo-4-yne avec de l'hydrogène en présence d'un cataly- seur de Lindlar dans l'alcool absolu, on obtient après
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absorption d'un mol d'hydrogène l'ërythro-ois-DL-'l<3-dihydroxy- 2-acétamino-ootadéc-4-ène de formule
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qui, après recristallisation dans de l'éther, additionné de pentane, cristallise en rhombes fondant à 70-71 . Son dérivé
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trlacétylé fond à 8'-84 .
Exemple 3 @
On fait bouillir pendant 2 heures à reflux, avec 5 cm3 d'une solution éthanolique à 5% d'hydroxyde de sodium,
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100 mg de thréo-cis-1,3-dihydroxy-2-&oétamino-ootadéo-4-ène brut fondant à 96-98 . Le résidu obtenu après évaporation sous vide est réparti entre du chloroforme et de l'eau, la solution chloroformique est lavée, séchée et évaporée. Une cristallisation dans l'acétonitrile fournit à l'état pur, sous la forme d'aiguilles réunies en druses, la cis-thréo- DL-sphingosine de formule
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qui fond à 42-44 .
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Une saponification analogue de l 6ryth;roc:l!j"'11>3- 'i.SSli '.i1.'' ,'L étis'-ii.. wo'"': 'L5f '^a9 ., wW' ne 6un point de fusion de 70-71 conduit à la G'â.3--rûg''"s'$Eî.'Tf9r.5;,r',...y gîy"t..i3,,"o S:3.F': qui, après Óristal1isation dans Gu befi2èno additionné de 1r'âsI:.rt-^'9 fond à 72-73 .
Exemple 4 @
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Les triae@ta's@s fondant ry.'w 1c V #$16,.É. à 40-41 et 83-84 qui sont P! :83a8 i7 ibd:.4 E.i4:î.XtJ 1';>àrempioe 1 et ang 1exemple 2 peuvent ##t1Qe obtenus tle la faqon suivante e ':Il Dans 2 t . 3â" de ,, .'.'û.'r,-9 on dissout 55 ils. '-" de N- 4"....ra:d" 4J.F^"iJ.h..sp.'..o'm'ST" 'tMJß.AMJ....#'y-"ytt'^?..BxV fondant à 97-99Cg ajoute 1,5 o À kai?^'zi';.'ic,, acétique et laisse peposer 18 heures à 200. 4 vn évapore à w"ißfi sous iriee à 40 reprend dans .t 8ri.irr.
1ave la solution avec 6e 1 acfi6 ehlorhyërique b1nopal avec une solution binorsiale de carboïlato de sodium et à l'eau, la sèche sur u sulfate ae sodiuzi et lié-eapore. Dans le pentane, il précipite après avoir bien refroidie 42 mg de triacétate sous la forme de paillettes rectangulaires qui
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peuvent être recrîstailiséez dans le pentane point de fusion : 4o-4l .
Dans 2 cm de p-jrîd4.re, on dissout 30 g dUérythro- cis-DL-1,3-dihydroxy-2-acétamino-octadéc-4-ène fondant à 70- 71 , ajoute 1 cm3 d'anhydride acétique et laisse reposer 5 heures à la température ambiante. On évapore sous vide à
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40 . reprend dans l'éther, lave avec de l'acide chlorhydrique
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blnorr-ale avec une solution blnoimale de carbonate de sodium et à l'eau, sèche sur du sulfate de sodium et évepore. Par cristallisation dans de l'éther additionné de pentane, il précipite 35 mg du composé triacétylé sous la forme de bâtonnets qu'on peut recristalliser dans de l'éther additionne de pentane point de fusion : 83-84 .
'Exemple 5
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Dans 90 CE" 5 de dioxa1'lne, on dissout 500 mg du 2-phénYl-4-pentadéc-l'-ynyl-5-ac@tamino-m-dioxanne fondant à 115-116 qui est décrit dans l'exemple 1, et ajoute 19 cm3 d'acide chlorhydrique tétranormal. On chauffe le mélange réactionnel pendant une demi-heure au bain de vapeurp concentre alors quelque peu sous vide et ajoute de l'éther. On extrait le mélange avec de l'eau, alcalinise avec du carbonate de potassium l'extrait chlorhydrique aqueux, puis extrait à l'éther l'amino-diol précipite.
Après avoir lavé les extraits éthérés à l'eau et les avoir séchés sur du sulfate de sodium,
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on les évapore et l'on obtient la thréo-1,3-àihydToxy-2amino-octadéc-4-yne qui, après recrirtallisation dans du benzène additionné de pentane, forme de fins cristaux d'un point de fusion de 83-84 .
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Exemple 6 @
Dans 32 on? d'un mélange de dioxanne et d'acide chlorhydrique tétranormal (1:1), on dissout 420 mg de 2- phényl-4-pentadéc-1'-ynyl-5-acétamino-m-dioxannex fondant à 85-86 qui est décrit dans l'exemple 2, puis chauffe le tout une demi-heure au bain de vapeur. On concentre la solution sous vide jusqu'à cristallisation commençante, puis la dilue alors avec 20 cm3 d'éther. On sépare par filtration le chlorhy- drate de l'amino-diol qui précipite en fines aiguilles et le lave à 1 éther pour éliminer oomplètement le benzladéthyde.
On met le précipite en suspension dans du chloroforme et l'agite avec une solution blnormale de carbonate de sodium, lave ensuite les extraits chloroformiques à l'eau et les sèche sur du sulfate de sodium. On élimine ensuite le ohloro- forme sous vide, dissout le résidu dans peu d'ther et ajoute du pentane. On obtient ainsi des cristaux d'érythor-1,3- dihydroxy-2-amino-o-octadéc-4-yne qu'on peut recristalliser dans de l'éther additionné de pentane et qui fondent alors à 76-77 .