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PROCEDE DE PREPARATION DE 1-P-NITROPHENYL-2-ACYLAMIDOPROPANE-1, 3-DIOLSo La présente invention est relative à un procédé de préparation
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de 1-z-nitrophényl-2-acyiamidoprofine-1,3-diols de formule:
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où Acyl représente un radical acyle d'un acide carboxylique, tel qu'un grou- pe acyle aliphatique inférieur, un groupe acyle aliphatique inférieur substi- tué par un halogène, le groupe benzoyle, un groupe acyle aliphatique inférieur substitué par la fonction éther, un groupe acyle aliphatique inférieur substi- tué par un groupe hydroxyle, un groupe benzoyle substitué par des groupes non réductibles tels qu'un halogène, ou des groupes alcoxy, alcoyle et hydroxyle, un groupe acyle araliphatique et des radicaux analogues.
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Les spécialistes comprendront que les l-l2-ni tro-phényl-2-acyla- midopropane-l,3-diols ci-dessus spécifiés peuvent exister sous forme isoméri- que de structure ou diastéréoisomère aussi bien que sous forme d'isomères op- tiques. Pour la commodité, les diastéréoisomères cis seront dits avoir la for-
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me de structure "régulière", tandis que les diastéréoisoméres trans seront dits avoir la forme "pseudo" de structure. Les expressions "régulière" et "pseudo" sont synonymes des désignations "érythro" et "thréo" qui sont égale- ment utilisées pour désigner le caractère diastéréoisomère de ce type de pro- duit.
Etant donné qu'il est difficile de représenter les différences de structure des produits obtenus par le procédé de la présente invention par des formules graphiques, on utilisera ci-dessous les formules de structure
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habituelles et une notation placée sous la formule désignera la configura- tion de structure optique particulière du compose. Lorsqu'il n'y aura pas de notation, la formule devra être interprétée dans son sens générique, c'est- à-dire comme représentant les isomères de structure et optiques individuels ainsi que le mélange total, non séparé, des isomères de structure et opti- ques. Cette formule ne représente pas seulement le mélange non séparé des isomères.
Selon l'invention, on prépare les l-p-nitrophényl-2-acylamido- propane-l,3-diols de formule ci-dessus par action de borohydrure de sodium ou de potassium sur un composé @ -acylamido-/3 -hydroxy-p-nitropropiophé- none de formule,
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où R est l'hydrogène ou un radical acyl d'un acide carboxylique. Pour la mi- se en oeuvre du procédé, on utilise un solvant hydroxylé tel que l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solutions aqueuses d'alcools alipha- tiques. Comme solvants qu'on a constaté pouvant convenir, on a l'eau, le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqueux, l'éthanôl aquenx, l'i- sopropanol aqueux et composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient la température au-dessous de 50 . Lorsque l'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs ré- sultats en maintenant la température du milieu réactionnel au-dessous d'en- viron 15 afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alca- lin due à la réaction avec solvant. Lorsque l'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 25 à 40 avec une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrures de sodium et de potassium utilisée dans l'opération relativement à la quantité de composé cétonique est sus- ceptible de varier beaucoup car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser 1 à 10 équivalents de réducteur, quoique, en pratique, on ait trou-- vé plus économique d'en utiliser 1,5 à 3 équivalents par équivalent de com- posé cétonique. A ce sujet, il y a lieu de noter qu'il n'est pas nécessaire d'utiliser une plus grande quantité d'agent réducteur lorsque l'on utilise un composé ss -acyloxy cétonique comme matière première que celle qui est utilisée avec les matières premières /3 -hydroxy cétoniques.
On ne connaît pas le mécanisme exact d'élimination du groupe acyloxy pendant l'opération, mais il se produit probablement une réaction d'échange d'ester avec le sol- vant plutôt qu'un enlèvement par réduction. La nature de cette "réaction d'échange d'ester" supposée est probablement très complexe car l'utilisation des ss - acyloxy cétones à titre de matières premières semble favoriser la formation de la forme diastéréoisomère régulière du l-p-nitrophény1-2- acylamidopropane-l,3-diol presque à l'exclusion du pseudo isomère, tandis que l'utilisation des composés ss -hydroxy cétoniques comme matière pre- mière donne un mélange en quantités plus ou moins égales des deux formes diastéréoisomères de l'acylamidodiol produit.
La réduction terminée, le produit existe sous forme d'un com- plexe du bore qui doit être hydrolysé pour mettre en liberté le l-p-nitro- phény1-2-acylamidopropane-1,3-diol. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsque l'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel. Toutefois,
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la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide di- lué plutôt qu'à chauffero Comme acides que l'on peut utiliser dans ce-but, on a les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydri'que et sulfurique et les acides organiques ordinaires tels que l'acide acétique.
En outre de ce que le complexe de bore est hydrolysé, l'excès de borohydrure alcalin qui peut se trouver dans le mélange réactionnel est également décom- posé par le traitement hydrolysanto
Les produits de l'invention sont utilisables en particulier comme antibiotiques ou comme intermédiaires dans la préparation d'autres com- posés organiques possédant cette activité thérapeutique.
Les exemples ci-dessous expliquent l'invention: Exemple 1
On ajoute 0,4 g. de borohydrure de sodium, en solution dans 25
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ce d'éthanol absolu, à une solution de 2,52 g. d' 0( -acétamido- P -hydroxy- .]2-nitropropiophénone dans 25 ce. d'éthanol absolu et on laisse reposer le mé- lange réactionnel limpide et jaune, à température ambiante, pendant une heure.
On acidifie le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique 5N et on enlève par filtration les sels de bore insolubles. On fait évaporer la so- lution jaune foncé jusqu'à avoir un sirop et on agite le résidu avec de l'é- ther de pétrole ; onobtient 2 g. d'un produit solide fondant à 162-180 . Ce
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produit est un mélange de (dl)-rego-1-p-nitrophényl-2-acétamido-propane-1,3- diol et de (d)- ' -1-E-n3.-trophényl-2-acétatn.dopropane-1,3-diol que l'on séi pare en ses constituants par recristallisation à partir d'acétate éthylique , et/ou d'éthanol. Le rendement en (dl)- '"-l-p-nitrophényl-2-acétamidopropane- 1,3-diol (point de fusion 165 ) est de 0,64 g. (25 %) et celui du (dl)-reg. isomère (point de fusion 195-6 ) est de 1,2 go (47 %).
Exemple 2.
On ajoute, par portions, 29,4 g. de 0( -acétamido--acétoxy-
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.2-nitroproplophénone., en agitant, en dix minutes, à une solution de 3,78 g. de borohydrure de sodium dans 300 cc d'éthanol absolu. On agite la solution jaune orangé pendant environ deux heures pendant la plus grande partie des- quelles la température reste à 40 . On refroidit la solution à 10 et on la rend légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique. On concentre la solu- tion acide jusqu'à un volume d'environ 50 ce, on refroidit dans un bain de glace et on recueille la matière solide qui précipite. Cette matière (12 g.
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ou 47,6 F) est du (dl)-rego-1-,p-n3.trophényl=2-acétamidopropane-1,3-diol qui fond à 185-90 .L a recristallisation du produit à partir d'acétate éthylique et d'alcool porte le point de fusion à 195-6 .
Exemple 3.
(a) On ajoute 0,4 g. de borohydrure de sodium dissous dans 25
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ce. d'éthanol absolu à une solution de 3,21 go d' o('-dichloroacétamido-/'9- hydroxy-.L>-nitroproplophénone dans 25 cc d'éthanol absolu et on laisse repo- ser la solution résultante pendant une heure, à température ambiante. On rend le mélange légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre la solutiono On évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu gommeux jaune et on le fait cristalliser plusieurs fois au sein de bichlorure d'éthylène. De cette façon, on obtient 1,25 go (39 %) de (dl)- @ -1-
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Q-nitrophényl-2-dichloroacétamidc-propane-1,3-diol (point de fusion 151 ) et 0,2 ga (6p) de (dl)-reg.-l-p-nitrophényl-2-dichloroacétanidopropane- 1,3-diol (point de fusion 1730).
En retravaillant les liqueurs mères des cristallisations, on obtient encore 21 % de (g)-rego-l-.J2-nitrophényl-2- dichloroacétamido-propane-1,3-diol brut.
(b) On ajoute lentement, en agitant, 5,4 g. de borohydrure de potassium, dissous dans la quantité minimum d'eau glacée, à une solu-
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tion de 32,1 g. d' 0( -di-chloroacétamido- ,/3 -hydroxy-2-nitropropîophéno- ne dans 350 cc de méthanol, en maintenant la température à environ 0 .
L'addition achevée, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant deux
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heures et on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On neu- tralise le mélange et on fait distiller le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux au moyen d'acétate éthylique. On fait sécher les extraits combinés à l'acétate éthylique et on distille l'acétate éthylique pour ob-
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tenir un résidu consistant en un mélange de (dl)- y- -1--nitrophényl-2- diehloroacétamidopropane-l,3-diol et de (dl)-reg.-l-p-nitrophényl-2-dichlo- roacétamidopropane-1,3-d.olo On lave le résidu avec plusieurs petites por- tions d'acétate éthylique et on conserve les extraits à l'acétate éthylique en vue d'une nouvelle purification.
Le résidue insoluble de l'acétate éthy-
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lique est recristau-îsé au sein d'eau pour obtenir le (dl)- ' -1-E-nitro- phényl-2-diehloroacétamidopropane-1,3-diol à l'état pur (point de fusion 1510). On concentre les liqueurs-mères aqueuses, on laisse reposer pendant plusieurs jours et le (dl)-rego-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétemidopropane- 1,3-diol (point de fusion 173 ) cristallin qui se sépare est recueilli.
On évapore à siccité les extraits à l'acétate éthylique et on sépare le résidu en ses composants par recristallisation au sein d'eau, com-
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me décrit ci-dessus. Le rendement en (±1)-"tt"' -1-j2-nitrophényl-2-dichloro- acétamido-propane-l,3-diol .est;J<¯ sviron 35 fi et le rendement en isomère (dl) régulier est d'environ 23 %.
Exemple 40
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On ajoute 36,3 go d' -dichloroacétam3.do- -acétoxy E-nitro- propiophénone, en l'espace de dix minutes et en agitant, à 3.78 g. de borohy- drure de sodium dissous dans 300 cc d'éthanol et on agite le mélange réac- tionnel pendant environ deux heures. Après que la température de la réac- tion est tombée à environ 30 (température d'environ 40 pendant la période de réaction), on acidifie la solution au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre. On fait évaporer le filtrat à siccité sous vide, on reprend le résidu avec de l'éthanol et on fait cristalliser pour obtenir le (d1)-reg.-
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1-±-nitrophényl-2-dichloroacétamido-propane-1,3-diol désiré. Rendement, en- viron 40 à 45 %.
On obtient ce même produit en utilisant 33,2 g. d'@ -dichloro-
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acétamido- / -dichloroacétoXY-j2-ni tropropiophénone au lieu de 1' 0(' -dichlo- roacétamido- -acétXY-j2-nitropropiophénone utilise ci-dessus.
Exemple 5.
On ajoute lentement 3,78 go de borohydrure de sodium dissous dans 150 ce d'éthanol à une solution dans de l'éthanol de 31,4 g. d' @ -
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benzamido-'s -hydroXY-l2-nitropropiophénone et on agite le mélange résultant à température ambiante,pendant environ deux heures. On acidifie le mélange réactionnel au moyen d'acide chlorhydrique, on filtre et on fait évaporer le filtrat à siccité sous vide. On sépare en ses constituants le résidu, qui
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consiste en un mélange de (dl)- li -1-ù-nitrophényl-2-benzamidopropane-1,3- diol et de (dl)-reg.-1--nitrophényl-2-benzamidopropane-1,3-di.ol, au moyen de plusieurs recristallisations au sein d'un mélange d'acétate éthylique à partir duquel l'isomère (dl)- @ se-sépare d'abord.
Le rendement en iso- mère (d1)- *(point de fusion 158-59 ) est d'environ 32 %, tandis que le ren- dement en isomère (d1)-reg. (point de fusion 211-12 ) est d'environ 41 %.
On obtient des résultats analogues en utilisant à la place,
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comme matières premières, des benzamido-cétones telles que 1' r;( -<2'-méthyl- benz,,amido)- /3 -hydroXY-j2-nitropropiophénone, l'a4 -(m'-méthoxybenzamido)- /eJ -hydroXY-j2-ni tropropiophénone et 1' 0( - (p' -bromobenzamido)- -hydroxy- j2-nitropropiophénoneo Evidemment, en ce cas, les produits sont différents de ceux ci-dessus du fait qu'ils ont un substituant dans le groupe 2-benzamidoo Exemple 6.
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On ajoute lentement, en agitant, 28,2 go d' e<-méthoxyacétamido- /J -hydroXY-j2-nitropropiophénene, à 3,78 g. de borohydrure de sodium dissous. dans 300 cc d'éthanol, en maintenant la température à environ 35 . On agite
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le mélange réactionnel pendant deux heures,¯,on acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtreo On évapore le filtrat à siccité, sous vi- de et, par cristallisations au sein d'acétate éthylique ou d'eau, on sépa-
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re le résidu en ses constituants (dl)- 't -et (dl)-rego-p--nitro-phényl-2- méthoxyacétawidopropane-I,3-diola Le rendement en isomère (¯dl)- -/r' (point de fusion 141-2 ) est d'environ 33 % et le rendement en isomère (dl)-reg. est d'environ 28 %.
Exemple 7
On ajoute lentement en agitant 2,9 g. de borohydrure de sodium dans 200 ce d'éthanol à une solution dans l'éthanol contenant 16,4 g. d'@ -
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phénylacétamido- //g -hydroxy -nitroacétophénone et on agite le mélange ré- sultant à température ambiante, pendant deux heures. On acidifie la solu- tion au moyen d'acide chlorhydrique dilué, on filtre et on évapore le fil- trat à siccité. On reprend le résidu et on le fait cristalliser plusieurs fois à partir d'éthanol aqueux de manière à obtenir sous forme pure les
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(dl)- -1-Q-nitrophényl-2-phénylacétsmido-propane-1,3-diol et le (dl)- reg.-l-g-nitrophényl-2-phénylacétamidopropane-l,3-diol désirés. Le rende- ment en l'isomère (d1)- @ est d'environ 28 %, tandis que celui en l'isomère (dl)-rego est d'environ 24 %.