Procédé de préparation d'un l-p-nitrophényl-2-acylamido-propanediol-1, 3.
Dans le brevet principal, on a décrit un proeédé de pré'paration du DL-pseudo-l-p- nitrophényl-2-acétamido-propanediol-1, 3.
Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un autre 1-p-nitro phényl-2-aeyla. mido-proppanediol-1, 3, c'est à-dire du DI-pseudo-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-propanediol-1, 3, qui est une substance connue. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'a-dichloracéta. mido- ss-hydroxy-p-nitro-propiophénone de formule
EMI1.1
avee un borohydrure d'un métal alcalin dans un solvant hydroxyle, en ce que l'on hydrolyse le complexe de bore ainsi obtenu et en ce que l'on isole le DL-pseudo-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-propanediol-1, 3 du mélange réactionnel.
Comme solvant hydroxyle pour la mise en oeuvre du procédé, on peut utiliser l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs ou des solu- tions aqueuses d'alcools aliphatiques. Comme alcools aliphatiques pouvant convenir, on peut mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol aqlleux, l'étha. nol aqueux, l'isopropanol aqueux et des composés analogues.
Pendant la réaction, on maintient d'ordina. ire la température au-dessous de 50 . Lorsqu'on utilise un solvant aqueux, on obtient les meilleurs résultats en maintenant la tempé- rature du milieu réactionnel au-dessous d'environ 15 , afin de réduire au minimum la décomposition du borohydrure alcalin due à la réaction avec le solvant. Lorsqu'on utilise un solvant anhydre, cette difficulté ne se rencontre pas et on peut utiliser des températures beaucoup plus élevées avec une quantité donnée de l'agent réducteur. Par exemple, en utilisant comme solvant de l'éthanol anhydre, on peut opérer même à 25 > 0O avee une très faible destruction de l'agent réducteur due à la réaction avec le solvant.
La quantité de borohydrure alcalin (borohydrure de potassium, borohydrure de sodium) utilisée est susceptible de varier beaucoup, car un excès de réducteur ne semble pas avoir beaucoup d'influence sur le rendement en produit final. En général, on peut utiliser de 1 à 10 équivalents de borohydrure, quoique, en pratique, on ait trouvé plus économique d'en utiliser de 1, 5 à 3 équivalents par équivalent de la propiophénone de départ.
La réduction terminée, le produit de la réaction se trouve sous forme d'un complexe de bore qui doit être hydrolyse pour libérer le
DL-pseudo-l-p--nit. roph6nyl-2-dichlorac6tamido- propanediol-1, 3. On peut effectuer cette hydrolyse en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en chauffant dans le cas où on a utilisé un milieu anhydre. Evidemment, lorsqu'on a utilisé un milieu réactionnel aqueux, il suffit de chauffer le mélange réactionnel.
Toutefois, la façon préférée d'hydrolyser le complexe consiste à utiliser un acide dilué plutôt qu'à chauffer. Comme acides que l'on peut utiliser dans ce but, on peut mentionner les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, et les acides organiques ordinaires, tels que l'acide acétique. Non seulement le complexe de bore est hydrolyse, mais l'excès de borohydrure alcalin, qui peut se trouver dans le mélange réactionnel, est également décomposé par le traitement hydrolysant.
Le produit obtenu par le présent procédé est utilisable comme intermédiaire dans la préparation de composés organiques possédant une activité antibiotique.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention : Exemple, 1 :
On ajoute 0, 4 g de borohydrure de sodium dissous dans 25 cm3 d'éthanol absolu, à une solution de 3, 21 g d'ct-dichloracétamido-/3- hydroxy-p-nitro-propiophénone dans 25 em3 d'éthanol absolu et on laisse reposer la solution résultante pendant une heure, à la tempé- rature ambiante. On rend le mélange légèrement acide au moyen d'acide chlorhydrique 5N et on filtre la solution. On évapore le filtrat à siceité, on reprend le résidu gommeux jaune et on le fait cristalliser plusieurs fois au sein de diehlorure d'éthylène.
De cette facon, on obtient 1, 25 g (39 /o) de DL-f-l-p- nitrophényl-2-dichloracéta. mido-propanediol- 1, 3 (point de fusion : 151 ) et 0, 2 g (6 /o) de
DL-rég.-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1, 3 (point de fusion : 173 ). En retravaillant les liqueurs mères des cristallisations, on peut encore obtenir 21 /o de DL-rég.- l-p-nitrophényl-2-dichloracéta. mido-propane- diol-1, 3 brut.
Exemple 2 :
On ajoute lentement, en agitant, 5, 4 g de borohydrure de potassium, dissous dans la quantité minimum d'eau glacée, à une solution de 32, 1 g d'a-dichloraeétamido-, 8-hydroxy-p- nitro-propiophénone dans 350 cm3 de métha- nol, en maintenant la température à environ 0 . L'addition achevée, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant deux heures et on acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué. On neutralise le mélange et on fait distiller le méthanol sous vide. On extrait le résidu aqueux au moyen d'acétate éthylique.
On fait sécher les extraits combinés à l'acétate éthylique et on distille l'acétate éthylique pour obtenir un résidu consistant en un mélange de DL--1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1, 3 et de DL-rég.-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propanediol-1, 3. On lave le résidu avec plusieurs petites portions d'acétate éthylique et on conserve les extraits à l'acétate éthylique en vue d'une nouvelle purification.
Le résidu insoluble dans l'acétate éthylique est recristallisé au sein d'eau pour obtenir le DL 1-1-p-nitrophényl-2-diehloracétamido-propane- diol-1, 3 à l'état pur (point de fusion 151t).
On peut en outre concentrer les liqueurs mères aqueuses, laisser reposer pendant plusieurs jours et recueillir le DL-rég.-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propanediol-1, 3 (point de fusion 173 ) cristallin qui se sépare.
On évapore à siccité les extraits à l'acétate éthylique et on sépare le résidu en ses composants par recristallisation au sein d'eau, comme décrit ci-dessus. Le rendement en DL-g-1-p- nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1, 3 recherché est d'environ 35 /o et le rendement en isomère DL-régulier est d'environ 23 /o.