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PROCEDE DE FABRICATION DE 2-AMINO-ALKANDIOLS-(1,3) AROMATIQUES NITRES AU NOYAU DU GROUPE THREO ET DE LEURS DERIVES N-ACYLES.
La présente invention a pour objet un procédé nouveau et amélioré de fabrication de 2-amino-alkandiols-(1,3) aromatiques, nitrés au noyau, du groupe threo et de leurs dérivés N-acyles. Il s'agit en particulier d'un procédé nouveau et amélioré pour la fabrication de chloramphénicol, qui revêt une grande importance en tant qu'antibiotique. Les produits de base de notre procédé sont les 2-amino-alkandiols aromatiques du groupe threo ayant la formule générale suivante
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dans laquelle R1 est un radical aryle - le cas échéant substitué, R2, R3 et R4 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle, et X de l'hydrogène ou le radical d'un acide carboxylique ou sulfonique.
En remplacement des aminodiols de la formule ci-avant, on peut aussi avoir recours à leurs dérivés éthérés, qui se décomposent facilement en aminodiols libres par l'effet des agents de nitration mis en oeuvre dans notre procédé il s'agit par exemple des acétales ou kétales (1, 3 dioxane), des bases de Schiff et des oxazolidines.
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Ces matières de départ de notre procédé sont connues par des recher- ches antérieures. On pourrait partir aussi bien des combinaisons racémiques que des combinaisons optiquement actives, car, dans les conditions du nouveau pro- cédé, il ne se présente ni racémisation, ni inversion de Walden.
Aux termes du procédé de la présente demande, des 2-amino-alkan- diols-(1,3) de la composition donnée ci-avant ou respectivement leurs acéta- les, leurs kétales, leurs bases de Schiff ou leurs oxazolidines, sont trai- tés par les agents de nitration habituels, d'où a lieu, outre l'apparition d'un groupe nitro dans le noyau aromatique, simultanément une estérification partielle ou complète des groupes hydroxyles de la chaîne latérale par de l'acide nitrique. Les températures de nitration peuvent varier dans des limi- tes assez grandes, par exemple entre -40 et +25 ; des températures inférieures à 0 sont préférables.
Le produit de nitration obtenu est alors saponifié, de préférence en présence d'agents détruisant les nitrites, comme par exemple 1' acide sulfamique ou l'urée, ce qui évite des réactions secondaires indésira- bles ; dans ce but, on peut aussi ajouter des agents réducteurs, par exemple des sels ferreux.
En appliquant des méthodes habituelles bien connues des spécia- listes en la matière, on peut isoler les aminodiols nitrés au noyau de la solution de saponification ; il est particulièrement avantageux de procéder à l'isolement de ces agents de nitration sous forme de leurs produits de con- - densation avec des aldéhydes, particulièrement des aldéhydes aromatiques (par exemple l'aldéhyde benzoïque), qui sont insolubles ou faiblement solubles dans l'eau.
Ces produits de condensation peuvent d'une part être transformés en nitro-aminodiols libres ou en leurs sels par un traitement avec des acides dilués, et d'autre part être transformés directement- avec des rendements pra- tiquement quantitatifs - en nitro-aminodiols N-acyles, si on les fait réagir avec des esters en tant qu'agents acylisants et si on décompose ensuite l'al- déhyde par un traitement avec de l'eau. Il convient que l'acylisation ait lieu avec l'ester en excès, éventuellement en présence d'un solvant, et elle sera effectuée de préférence en présence de sels alcalins, comme par exemple des carbonates alcalins ou des sels alcalins d'acides gras ou d'acides gras halo- géniques.
Après la décomposition hydyolytique de l'aldéhyde au moyen d'eau, qui a lieu de préférence en présence d'un solvant neutre; non miscible avec l'eau, comme par exemple la ligroine, l'aminodiol acyle désiré se cristallise après avoir reposé pendant quelque temps.
On sait que l'on peut transformer, avec de bons rendements, des amino-alcools substitués par voie aromatique en leurs produits nitrés au noyau (voir entre autres brevets U.S. 1 856 880, 1 892 532). Pour autant que ces amino-alcools dérivent de l-aryl-2-amino-alkanes, on a principalement obtenu les combinaisons p-nitro correspondantes. Toutefois, jusqu'à présent, les essais d'application des mêmes méthodes à la nitration de 1-aryl-2-amino- alkandiol- (1,3), ont échoué. Lors de la nitration de l-phényl-2-aminq-pro- pandiol-(1,3). on n'obtient par exemple qu'un produit de réaction résineux, duquel on ne peut isoler le p-nitro-aminodiol (Voir.
Journal of the American
Chemical Society 71, 2464/1949.). En vue d'éliminer ces difficultés, il a été proposé de nitrer les dérivés de triacyle au lieu de l'aminodiol libre (voir brevet U.S. 2 514 376). Cette triacylisation constitue toutefois un handi- cap au point de vue de l'économie du procédé.
On sait aussi que la nitration des amino-alcools aromatiques peut avoir lieu de telle sorte que, simultanément à la nitration au noyau, a lieu une estérification des groupes hydroxyles de la chaîne latérale par l'acide nitrique. Pour autant que les matières de départ appartiennent au groupe érythro (par exemple l'éphédrine), les esters d'acide nitrique obte- nus peuvent être facilement saponifiés en amino-alcools nitrés au noyau ; par contre les esters d'acide nitrique correspondants des amino-alcools aromatiques du groupe threo (par exemple la pseudo-éphédrine) ne donnent pas, lors de la saponification, les bases nitro libres, mais bien des pro- duits neutres (voir Bull. Soc. Chim. Il, 470-480/1944).
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Grâce au procédé conforme à la présente invention, il est possible pour la première fois de convertir les aminodiols aromatiques de la série threo en leurs dérivés nitrés au noyau sans protection préalable des groupes hydroxyles, ce qui constitue donc un progrès technique considérable.
Les exemples ci-après exposeront mieux l'objet de notre invention, sans toutefois limiter celle-ci à ces quelques exemples.
EXEMPLES
1) En remuant en en refroidissant, 150 gr. de nitrate de d,l- threo-1-phényl-2-amino-propandiol-1,3 (obtenu par réaction entre des quantités équivalentes d'acide nitrique (1,41) et d,l-threo-2, 2-diméthyle-5-amino- 6-phényl-1,3-dioxane dans de l'acide acétique) sont additionnées en faibles parties, à une température de -10 C, à un mélange de 225 cm3 d'acide nitrique fumant (1,52) et de 225 cm3 d'acide sulfurique concentré. On continue à remuer à 0 C pendant 3 heures environ. Le mélange obtenu est alors versé sur 1500 gr. de glace. Les cristaux précipités sont filtrés par aspiration ; rendement après séchage 210 gr.
Après recristallisation à partir d'alcool ou d'eau, on obtient 165 gr d'une combinaison à point de fusion de 159 C, dont l'analyse correspond
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au nitrate d'un ester d'acide dinitrique p-nitro phényl-,2-amino-propandiol-1,3. La saponification de ce produit a lieu comme suit :il est dissous à la température ambiante, en remuant, dans de l'acide sulfurique à 70% et on laisse reposer pendant quelques heures ; la solution est alors alcalisée et extraite avec de l'ester acétique. On obtient, avec de très bons rendements, le d,l-threo-l-
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(p-nitrophényl)-2am.:o-propandiol-1,3, d'un point de fusion de 142-144 '
De façon analogue, on obtient à partir du threo-l-phényl-2-amino- propandiol-1,3 lévogyre, la combinaison p-nitro-lévogyre correspondante, d'un point de fusion de 162 .
2) Une solution de 20,7 gr. de d,l-threo-2,2-diméthyle-5-amino-6- phényl-1,3-dioxane dans 25 cm3 de chloroforme est additionnée goutte à goutte en remuant, à une température de -30 , à 60 cm3 d'acide nitrique fumant.On remue pendant 3 heures à -20 C. Le mélange de réaction est refroidi à -40 et est alors versé sur 100 gr. de glace. Après une heure, il est filtré par aspiration. Le cristallisat est dissous et précipité, et il fond alors à 158- 159 . Rendement 68,5 % . Ce produit est chauffé à 90 pendant 3 heures dans 200 cm3 d'acide sulfurique à 20 % , avec addition de 10 gr. d'acide sulfamique. On amène le mélange à une valeur pH 6,0 et on ajoute 10 cm3 de benzaldéhyde.
La solution est remuée pendant une heure ; pendant ce temps, on ajoute une quantité de lessive caustique normale suffisant à maintenir continuellement la valeur pH inférieure à 8,8. On filtre alors par aspiration et le précipité est lavé avec de l'éther et de l'eau ; le point de fusion du produit de condensation obtenu est de 158-159 . Rendement 91,5 %.
30 gr. de ce produit de condensation sont chauffés au bain-marie pendant 2-3 heures, en remuant, avec 60 cm3 d'ester méthylique d'acide dischloracétique et 3 gr. de bicarbonate de sodium. Après refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'eau et 150 cm3 de ligroine. On remue convenablement pendant une 1/2 heure ; la ligroine se sépare et on lave plusieurs fois avec de la ligroine pour éliminer le benzaldéhyde et l'ester dichloracétique non transformé. On laisse reposer quelques heures la suspension aqueuse et on filtre par aspira-
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tion le dpl-threo-1-p-nitrophényl-2-dichloracetamido-propandiol (1,3) séparé.
Lavage avec un peu d'eau et un mélange d'éther et de ligroine (1:1) . Point de fusion du produit brut 146-148 après recristallisation à partir de méthanol dilué ; il fond à 150 . Rendements'pratiquement quantitatifs. On peut aussi utiliser du dichloracétate potassique au lieu de bicarbonate de sodium.
3) On chauffe à environ 90-95 pendant 4 heures en remuant, 20 gr. du produit de condensation dont question à l'exemple 2, tout en ajoutant 80
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cm3 d'ester méthylique d'acide dijhloracétique. Le cristallisat obtenu après qu'on a laissé reposer plusieurs heures, est filtré par aspiration, puis lavé au moyen de benzol et d'éther. On obtient par là 6,2 gr. de d,l-threo-1-p-ni- trophényl-2-dichloracetamido-propandiol-(1,3) d'un point de fusion égal à
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148-150 . Les lessives-mères réunies sont concentrées dans le vide à environ 50 gr. et, après addition de 30 cm3 d'eau, chauffées pendant 3/4 d'heure, en remuant, à environ 90 . On laisse reposer assez longtemps puis les cristaux précipités sont filtrés par aspiration et lavés au moyen de benzol et d'é-
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ther.
On obtient encore 14,1 gr. de d,l-threo*-l-p-oitrophényl-2-dichloracé- tamido-propandiol-(1,3) d'un point de fusion égal à 147-149 . Epuration par recristallisation à l'eau.
4) On chauffe pendant 5 heures à environ 95 , avec 40 cm3 d'ester méthylique d'acide dichloracétique, 10 gr, du produit de condensation de 1- threo-l-p-nitrophényl-2-amino-propandiol-(l,3) et de benzaldéhyde analogue à celui dont question à l'exemple 2. Ensuite, on concentre, dans le vide, à environ 20 gr. et on chauffe le résidu pendant 10 minutes, avec addition de 50 cm3 d'eau, jusqu'à ébullition. On dilue alors avec 25 cm3 de benzol et on laisse refroidir. On obtient ainsi par recristallisation 9,2 gr de d-
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(-)- Ldhreo-1-p-nitrophényl-2-dichloracetamido-propandiol-(le3) d'un point de fusion égal à 148-150 .
5) 15 gr. du produit de condensation obtenu dans l'exemple 2, d'un point de fusion de 158-159 , sont chauffés au bain de vapeur pendant 3 heures avec 35 gr. d'ester acétique monobromé et 2 gr. d'acétate potassique bromé. Le mélange est refroidi à 30 C, et on ajoute en remuant 30 cm3 d'eau et 100 cm3 de ligroine. Traitement subséquert comme à l'exemple 2.
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On obtient le d,l-threo-1-p-nitro-phényl-2-bromacétamido+propandiol-(1,3) d'un point de fusion de 130 .
6) 62 gr. de nitrate de d,l-threo-2,2-pentaméthylène-5-amino-6-
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plényl-1,3-dioxane sont ajoutés, en remuant, à un mélange de 92 cm3 d'acide sulfurique et de 62 cm3 d'acide nitrique à une témpérature de -15 C pendant 1 1/2 heure. On remue pendant 2 heures à + 5 C. On traite comme à l'exemple 2 et on obtient 55,6 gr. du nitrate d'ester d'acide dinitrique
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d.l-threo-l-(p-nitrophényl)-2amino-propandiol. Saponification et traitement comme à l'exemple 1. 0n obtient le d,l-threo-1-(p-nitrophényl)-2-aminopropandiol-1,3 d'un point de fusion de 142-144 .
7) 45 gr. de 1-threo-2,2-diméthyle-5-azino-6-phényl-1,>dioxane [gJ20 = - 44 ) sont dissous dans 220 em3 d'éther. On ajoute à la solution D 110 cm3 d'acide acétique cristallisable 25,5 cm3 d'acide un mélange de 110 cm3 d'acide acétique cristallisable et 25,5 cm3 d'acide nitrique (1,61). Après avoir laissé reposer pendant une nuit, il se sépare 41 gr. de nitrate de 1-threo-l-phényl-2-amino-propandiol-1,3 d'un point de fusion de 172-173 .
40 gr. de ce nitrate sont additionnés, en remuant et en refroidissant, à 120 cm3 dun mélange en parties égales d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique fumant, pendant 1 3/4 heure à -10 . On remue encore pendant 4 heures à 0 , et on ajoute la solution de réaction à 400 cm3 d'acide sulfamique à 5 % refroidi à 0 C. Dans une expérience menée parallèlement avec les mêmes quantités, il se sépare après quelque temps 49 gr.' de nitrate d'es-
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ter d'acide dinitrique de 1-threo-1-(p-nitrophényl)-2-amino-1,3-propandiol, d'un point de fusion de 144 . On saponifie au moyen d'acide dilué en présence d'acide sulfamique et on chauffe au reflux pendant 3 heures.
Après refroidis- sement, le nitro-aminodiol formé, comme indiqué à l'exemple 2, est isolé avec du benzaldéhyde sous forme de son produit de condensation difficilement solu- ble dans l'eau ; rendement 35,5 gr., point de fusion 146-147 , Ó20 = - 93,16 D (pyridine). Pour transformation en chloramphénicol, le produit de condensation séché est chauffé au bain de vapeur pendant 4 heures avec 175 cm3 d'ester méthy- lique d'acide dichloracétique et 9,5 gr de dichloracétate potassique, l'excès dester dichloracétique est vaporisé dans le vide et le résidu, mélangé à 150 cm3 de ligroine, est chauffé au reflux pendant 30 minutes avec 350 cm3 d'eau.
Les cristaux séparés après le refroidissement sont filtrés par aspiration et lavés successivement avec une petite quantité d'eau froide et un mélange d'é- ther et de ligroine (1:1) ; rendement 29,7 gr. de chloramphénicol d'un point
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de fusion de 149 [Ó]20 =+ 18,9 (alcool). De la combinaison des lessives aqueuses, on peut encore récupérer de petites quantités de chloramphénicol par extraction avec de l'ester acétique et vaporisation subséquente du solvant.
8) 6,6 gr. de benzaldéhyde sont ajoutés à une solution de 10 gr. de threo-1-phényl-2-amino-propandiol-(1,3) dans 50 cm3 d'eau. Le mélange est secoué' à la température ambiante pendant une heure environ, le produit de condensation se séparant sous forme cristalline. Après filtrage par aspiration lavage à l'eau et à l'éther, et séchage, les cristaux fondent à 148 C. Rendement 14,7 gr.
Le produit obtenu qui, en vertu du spectre d'absorption UV est vraisemblablement un mélange de 70 % environ de bases de Schiff et de 305 environ de forme oxazolidine, est ajouté à 75 cm3 d'acide nitrique (1,52) à une température de -10 C, pendanr 20 minutes environ. Il est remué pendant 3 heures à 0 C. La solution de réaction est alors versée dans 300 cm3 d'eau glacée. La masse visqueuse précipitée, mélangée à des cristaux, est séparée de la couche aqueuse et broyée avec de l'éther. Le produit cristallin obtenu est filtré par aspiration, lavé d'abord avec de l'éther et ensuite avec de l'eau, et enfin séché. On obtient 12,3 gr. d'un produit à point de fusion de 155-156 , identique au nitrate de l'ester d'acide dinitrique de
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threo-1-(p-;itrophényl)-2-amino-propandiol-1,3, décrit dans les exemples 1,2 et 4.
En traitant comme indiqué à l'exemple 2, on obtient avec un très bon rendement, du d,1-threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracetamido-propandiol-(1, 3) d'un point de fusion de 146-147 . Après recristallisation dans du méthanol dilué, il fond à 151-152 C.
9) On introduit (pendant une heure environ), en remuant et en refroidissant à -15 , dans un mélange de 20 cm3 d'acide sulfurique concentré et de 25 cm3 d'acide nitrique (1,51) 15 gr. de d,l-threo-2,6-diphényl-5-amino 1,3 dioxane fabriqué d'après l'exemple 1 du brevet belge n 514 953 du 18 octobre 1952. On remue ensuite 3 heures encore en refroidissant à l'eau glacée et on verse, dans 250 gr. d'eau glacée, la solution jaunâtre obtenue. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures à la température ambiante, on sépare la masse semi-solide précipitée, de la solution aqueuse et on broye avec de l'éther. Le produit cristallin obtenu de la sorte est filtré par aspiration et lavé à l'éther et à l'eau. Epuration par recristallisation à l'eau chaude.
On obtient 15,5 gr. de nitrate fondant à 159 d'ester d'acide dinitrique de
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d,l-threo-l-p-nitro-phényl-2-amino-propandiol-l,}; Ce nitrate est saponifié comme indiqué à l'exemple 2 et le p-niero-aminodiol est isolé comme suit, avec du n-butyraldéhyde de la solution de saponification sous la forme de son produit de condensation difficilement soluble dans l'eau : après neutralisation à la lessive de soude, on ajoute 4 cm3 de n-butyraldéhyde et on!remue à la température ambiante, le mélange de réaction étant maintenu faiblement alcalin en ajoutant par gouttes de la lessive de soude diluée. Après 1-2 heures environ, la précipitation du produit de condensation cristallisé est terminée. On filtre par aspiration, on lave à l'eau et on sèche . Rendement 92 %. Point de fusion 104 .
Après recristallisation à l'éther, le produit fond à 107-108 .
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10) Dans une solution de 20 gr. de DL-threo-1-phényl-2-dichlor- acetylamino 1,3-propandiol; on introduit pendant 1 1/2 heure environ, en remuant et en refroidissant à -10 C, un mélange de 30 cm3 d'acide nitrique (1,52) et de 30 cm3 d'acide sulfurique concentré. Ensuite, on remue pendant 30 minutes encore à -6 C puis pendant 3 heures à -2 et on verse sur de la glace à laquelle ont été préalablement ajoutés 5 gr. d'acide sulfamique.Le produit de réaction est absorbé dans l'ester acétique, la solution.obtenue est, après séchage, concentrée avec du sulfate de sodium et le résidu est amené à cristallisation avec du chloroforme.
L'ester brut d'acide dinitri-
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que de DL-threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracetylamino-propandiol-1,3, ob- tenu en rendement de 75 % environ et d'un point de fusion égal à 112 , peut être épuré par recristallisation, au chloroforme-benzol par exemple ;le pro-
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duit pur fond à 118 C.
On dissout à froid dans une quantité suffisante d'acide sulfurique, 10 gr. de cet ester. En remuant et en refroidissant, on laisse goutter à 0 pendant 10 à 20 minutes, 320 cm3 d'acide sulfurique à 25 % contenant à l'état dissous 7 gr. d'acide sulfamique et 29 gr. de sulfate ferreux ammoniacal. On verse sur de la glace, on neutralise à la soude et on-extrait avec de l'ester acétique. Après un séchage de courte durée, la solution obtenue est concentrée et on obtient, avec un bon rendement, du DL-threo-1 -(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propandiol-1,3 brut d'un point de fusion égal à 148-149 . Après une seule recristallisation à l'eau ou au méthanol dilué,le produit fond à 152-153 .
On obtient de façon analogue, en partant de threo-1-phényl-
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2-dichloracétylamino-propandiol-1,3 lévogyre du chloramphénicol de point de fusion égal à 150 .
Il) On dissout dans 100 cm3 de méthanol 1 gr. d'ester d'acide
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dinitrique de D(-)=threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propandiol -1,3 obtenu par nitration de threo-1-phényl-2-dichloracétylamino-propandiol -1,3 selon exemple 10. Après addition d'une solution de 8 gr. de sulfate ferreux ammoniacal dans 100 cm3 d'eau, on chauffe . au bain de vapeur pendant 2 1/2 heures jusqu'à ébullition, on vaporise le méthanol et on extrait le résidu avec de l'éther acétique. L'extrait, séché au moyen de sulfate de sodium est concentré dans le vide. On obtient 0,760 gr. de D(-)-threo-
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l-(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propa;diol-1,3 d'un point de fusion égal à 1490 = 99 %.
12) On suspend dans 200 cm3 d'eau 5 gr. d'ester d'acide binitrique de DL- threo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-propandiol-l,3 nitré, de point de fusion égal à 159 9 obtenu suivant exemple 1. On ajoute une solution de 30 gr. de sulfate ferreux cristallisé dans 100 cm3 d'eau, on'chauffe le mélange pendant une heure, en remuant, au bain de vapeur, on filtre, on rend alcalin et on extrait jusqu'à épuisement avec de l'ester acétique. L'extrait, séché à la potasse, fournit après concentration et recristallisation du résidu à l'eau, en rendement presque quantitatif, du DL-threo-1-(p-ni-
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trophényl) --amino-propandi ol-l, 3 de point de fusion égal à 142-144 .
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