BE566666A - - Google Patents
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Les nombreuses expériences des dernières .années montrent que la plupart des diabétiques tombent malades par suite des lésions du système enzymique, qui ont pour consé- quence une dégradation excessive d'insuline dans l'organisme. Done une application parentérale d'insuline ne présente pas un traitement convenable du diabète n'étant pas en connexion avec sa cause véritable. Aussi ce traitement provoque-t-il parfois des réactions secondaires non désirables. Les expériences mentionnées aident aussi à prouver, qu'il y a des substances capables de bloquer l'enzyme dit "insulinase" - enzyme qui cause la dégradation d'insuline dans l'organisme. Done, ces substances sont capables de protéger l'insuline dans la circulation du sang. Parmi ces substances, ce ne sont que les substances de toxicité minima qui peuvent [.:..tire leur preuve grâce à leur activité inhibitrice considéfable à l'égard de 1'insulinase; il faut mentionner qu'il s'agit <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 toujours d'un traitement t!ll:Jl'ujGuti'iue de longue durée. EMI2.2 Un a trouvé maintenant, que ce sont avant tout les dérivas îl-alcoylés d'acide p-toluène-sulfonyl-sr.ino-étè.jticiue qai conviennent au traite::lent mentionne. Ces composes pos- sèdent une activité hypoglycémisante considsrable, ils sont très peu toxiques et facilement accessibles. EMI2.3 Les dérivés Tv-alcoylés avec 2-5 atomes de carbone sont spécialement actifs, cependant on peut se servir de tous EMI2.4 les dérivés possédant 'w-11 atoues de carbone dans un reste d'alcoyle primaire, secondaire ou tertiaire. Ces dérivés nouveaux ont une formule générale: EMI2.5 EMI2.6 On peut leslprdparer par la condensation à une température élevée des composés ayant comme formule générale EMI2.7 avec les composes ayant comme formule générale Y - @. R si- gnifie dans La formule un reste d'alcoyle avec 2-14 atomes de carbone en chaîne soit directe soit ratifiée, les grou- pements X, Y, réapparaissent dans la formule dans les combinaisons suivantes: soit EMI2.8 X " -i3H.CH?COOH, Y = halogène, il soit X = -NH."t, Y = halogène, L. = idH.CiICOJI-1, respectivement -idii.CH.,C00t," soit X = Cl, Y = II, R -iiH.CI12 COOH respectiveulB!1'ti -iH.CH2cùOt: R" signifie dans les deux dernières formules un reste d'alco- yle à poids molécalaire bas, aVi.;.llteUSùLlent. un méthyle ou un éthyle. EMI2.9 La préparation. ,peut: avoir lieu pur la conJensation par exemple de 1.'acide p-toluéne-sulionyl-aiainoacétique <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 avec les h10Ienure j'ou avec les sulfates âtalco3 1:, 'esp:civement avec les sulfondtus d'alcoyle/. Un aUG1'8 procède réside ll,Ü1S la condense.) bien de p-toluène- cubrosulfure avec des acidus ïs=alcoylc-a:aino-accaiues, soit avec les sels, soit avec les estersde ces acides. Il est possible aussi de procéder par la condensation EMI3.2 des p-toluene-sulfon-N-alcoyle-amides avec acides rnonohalogè- ne-acétiques respectivement-avec leurs sels ou avec leurs esters. La condensa bien elle-même s'effectue aux conditions habituelles par chauffage et sous réfrigérant à reflux- EMI3.3 ventuellerllent en présence des agents alcalins de condensation -fixant les produits acides secondaires comme H Cl par exemple. Le procédé de préparation - faisant objet de la présente invention - est décrit plus en détails dans les exemples de réalisation, qui suivent. exemples de réalisation: exemple 1. EMI3.4 On chauffe 46 d'acide p-toluène-'sulfonyl-aniino-ac6tique et 55,0 ;; de bromure de butyl avec 200 ccm de 3 N-NaOH pendant 12 heures sous réfrigérant à reflux. On décolore le mélange réactionnel à l'aide de charbon actif et on le filtre. On fait précipiter le produit brut du filtratum à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Après recristallisation dans l'acide EMI3.5 sulfurique dilué, ou obtient é9,0 g de p-toluène-sulfonyl-N- buzyl-,-lycocolle pur. Point de fusion: 105-luci C. Exemple 2. On mélange attentivement Ó, 0 g d'acide p-toluène-sulònyl- ar.inoacétique, 62 à du sulfate diéthylique et 200 g de . 3 Td-ida0ii, un chauffe le úlélQn.,e [Jond;'int une heure sous <Desc/Clms Page number 4> réfrigérant à reflux. On travaille ensuite le mélange réactionnel de façon décrite à l'exemple 1. Après recristallisation dans l'acide acétique dilué on obtient 33g d'acide p-toluène-sulfonyl-N-éthyle-amino-acétique. Point de fusion 144-145 C. EMI4.1 0±;!;:â. On ckmffe 22,9 g d'acide p-toluène-sulionyl-amino-acétique, 40,0 g d'ester butylique d'acide, p-toluène-sulfonique avec 100 ccm de 3N-NaOH pendant 2-3 heures sous refrigérant à reflux jusqu'à ce qu'on arrive à une solution complète. On verse,ensuite le mélange réactionnel dans l'acide chlorhy- drique dilué. Le)produit oléagineux qui s'élimine, devient. solide dans une glacière sous forme d'une masse cristalline, On essore les cristaux, on les lave dans l'eau et on les EMI4.2 desache à l'air. - Le rendement est de 17,0 g. On obtient l'acide p-toluène-sulfonyl-N-butyl-amino-acétiquepar recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, Point de fusion: 106 C. Exemple 4. ', on chauffe 11,5 g d'acide p-toluène-sulfonyl-amino-acétique ,avec 18,4 g dtiodure isobutylique et avec 50 ccm de 3 N-NaOH pendant 40 heures sous refrigérant à reflux. On décolore le mélange réaotionnel à l'aide de charbon actif et on le fait précipiter à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On lave le précipité, on le soumet à la recristallisation dans l'acide acétique dilué en y ajoutant du sulfite de sodium; c'est ainsi qu'on obtient 6 g de l'acide p-toluène-sulfonyl-N- isobutyl-amino-acétique pur. Cette substance fond à une température de 96-98 C. , <Desc/Clms Page number 5> C'est, de façon'analogue à celle décrite aux exemples 1-4 qu'on peut préparer les dérives suivants : acide p-toluène- EMI5.1 sulfonyl-N-propyle-atilino-acé-bique,/point de fusion: 101- 103 oc/ acide p-taluène-suli'onyl-1J-isopropyle-aml.n.-acétidue /point de fusion: 13F-1.0 Ci acide p-toluène-sulîonyl-iI-n-amyle-8mino.-acé.tique. /point de fusion: 95-q5jG/ acide p-toluène-sulfonyl-N-isoamyle-amino-acétique /point de fusion: 10ô-lU Ci acide p-.tol,léne-sulfonyl-1,1-n-hé;çrl-ainino-acétique /point de fusion 108-1090C/ acide p-toluène-sulfonyl-N-butyl tertaire-arainci-acéticrue /point de fusion: 101-102 C/. Exemple 5. EMI5.2 ' on verse lente!nent, goulte-à-oulte, 12,3 de l'ester éthylique- d'acide chloracétïque dans 13 g d'aiaylaraine en refroidissant de sorte que la température ne surpasse guère 10 C. Ensuite on chauffe au bain-marié et on verse le mélange réactionnel dans 150 com d'eau placée tout en agitant intensivement. EMI5.3 On épuise l'ester éthylique de l'acide N-arayle-amino-acétique ainsi créé à l'éther et on évapore la solution éthérique à. sec. Le résidu est saponifié par chauffage avec une solution de 6 g de Na OH dans 50 com de l'eau. On neutralise la mélange réactionnel avec ].'acide chlorhydrique et on l'éva- EMI5.4 pore. on sépare du résidu l'acide N-amyle-amino-acétique à l'aide d'alcool éthylique et on évapore l'extrait à sec. On dissout le résidu dans 150 com d'eau en y ajoutant 8 g EMI5.5 de Jla0IJ, Puis on ajoute à cette solution dose-àdose 19 s /en tout/ du p-toluène-sulfohyl-chlorureT On chauffe lent.:- ment le mélange réactionnel jusqu'à la températurede 70 C; on le décolore ensuite à l'aide de charbon actif. On fait <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 précipiter du i.iltratmu,l'acide l-toluxm:-;aionßl=Td-m:yle- amino-dcécique par action d'acide chlorhydrique.. Le rende- EMI6.2 ment est d, 11;. La substance fond à jj-9ô C après recristal- lisation dans l'acide acétique dilué. Exemple 6. EMI6.3 Jn dissout 13,1 ô d'acide n-bat-,rl-atiino-acr--tique-,,-.)rél)aré ufavance par condensation de la n-butylamine azec l'acide cllloracétique - dans 12U ccm à'alco.ol étnylique et on l'es- térifie en y introduisent l'acide chlorhydrique gazeux. On évapore le mélange à sec sous pression réduite, on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau, on rend la solu- tion alcaline par addition de carbonate de potassium à l'état solide et on l'épuise à l'éther. L'extrait éthérique est désseché à l'aide de sulfate de sodium anhydre; on élimine l'éther par évaporation et on soumet le résidu à la redistil- lation sous pression réduite. C'est ainsi .qu'on obtient EMI6.4 l'ester éthylique d'acide n-butyl-al.iino-acétique, ayant son point d'ébullition à la température de 88 C/14 mgHg. On l'additionne à une solution de cet ester dans 20 ccm de ben- zène 21,6 g de p-toluène-sulfonyl-chlorure en solution ben- zénique et on chauffe le tout pendant 4 heures sous refrigé- rdnt à reflux; On sépare le benzène par distillation et on saponifie le résidu en le chauffant avec une les- sive de soude /de 15,pour cent/. On décolore la solution al- : câline par un charbon actif et on fait précipiter le filtra- tum à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. On obtient l'acide EMI6.5 9-toluène-sulfonyl-N-n-butyl-aittirio-ac-tique pur après recris- tallisation dans l'acide ac,ti(,ue dilué/de 10 )01.11"- cent/. Point de fusion: 104-106 C. Exemple 7. EMI6.6 On chauffe 20,3 g de lu p-tolu,mo-suli.'on'l-.l-1J\lt.)rl;)Mille /voir.. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 L.:J8m<:iny, àiec:timuv,chii.1. ML. 1145) lg'-18, ibidem, 50, 51, 1931/) 9)5g d'acide chloracébique, ,0 ü d'hydrate de sodium dans 100 com d'eau pendant 4 heures sous réfrigérant à reflux. On fait précipiter l'amide ne subissant pas la ré- action en la neutralisant soit à l'aide d'acide acétique soit plus encore l'aide d'anhydride car- bonique qu' ori y introduit à l'état gazeux et on-la sépare par filtration. On fait précipiter. du filtratum l'acide EMI7.2 p-toluène-sulfonyl-N-n-butyl-é:1.l1Jino-acétique à l'aide d'acide chlorhydrique et on sou..et le produit brut à la recristalli- sation dans l'a.cide sulfurique dilué.. Le rendement est de 6,0 g, point de 'fusion: 105-106 C.
Claims (1)
- R E S U M E.Procédé de préparation des dérivés de l'acide p-toluène- sulfonyl-amino-acétique-efficaces en térapeutique - ayant comme formule générale EMI7.3 caractérisé par ce qu'on condense en chauffant les composés, ayant comme formule générale EMI7.4 avec les composés ayant comme formule généra.-le Y - R' R signifie dans la formule générale un reste d'alcoyle en chaî- EMI7.5 ne soit direcbe' soit raitlifiée possédant 2-ii, atoues de carbone et les groupes respectifs oc, Y, .I9.entrent dans les combinaisons suivantes : soit EMI7.6 -NH.CH,.,.COUH, Y = halogène, Il =R <Desc/Clms Page number 8> soit EMI8.1 X. = -i3FiR, Y = halogène, lit = ¯CIi.CUUII res.i.A::ctivt;:!I!ent ' 2 soit X = Cl, Y = H, . R' = -idH.CI-IZ.COUH respectivement - lUI. GHZ.COJl1." R" signifie dans les deux dernières for mules un reste d'alco- yle à poids moléculaire bas, avantageusement soit méthyle, soit éthyle.
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Cited By (1)
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EP0068968A1 (fr) * | 1981-06-16 | 1983-01-05 | Choay S.A. | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0068968A1 (fr) * | 1981-06-16 | 1983-01-05 | Choay S.A. | Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation |
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