BE551236A - - Google Patents

Description

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  La présente invention a pour objet la préparation de nouveaux 2-méthyl-6-carbalcoxy-N-alcoylamino-acylanilides qui se sont révélés comme étant d'excellents anesthésiques locaux lesquels se distinguent par une très faible toxicité et d'une action rapide. 



    @   Les nouveaux 2-méthyl-6-carbalcoxy-N-alcoylamino-acylanilides peuvent être représentés par la formule générale suivante: 

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 dans laquelle le symbole R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' signifie une chaîne alcoylénique, droite ou rami- fiée, comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, R'' représente un radical alcoyle, et R''' de l'hydrogène ou un radical alcoyle; R'' et R''' peuvent, conjointement avec l'atome d' azote auquel ils sont attachés, former un noyau   hétérocyclique   tel qu'un noyau   pipéridique   ou pyrrolidique. 



  Les nouveaux alcoylamino-acylanilides conformes à l'invention peuvent être employés sous la forme de bases libres ou sous la forme de leurs sels, comme par exemple le chlorhydrate.      



  Par rapport aux alcoylamino-acylanilides connus, les nouveaux composés conformes à l'invention se distinguent par leur excellente compatibilité locale et par une entrée en action extrêmement rapide. Les alcoylamino-acylanilides conformes à l'invention sont en anesthésie locale beaucoup mieux tolérés que le 4-carbométhoxy-3-hydroxy-N-diéthylamino-acét- anilide. Les composés conformes à l'invention se différenciait du 2,6-diméthyl-N-diéthylamino-acétanilide connu, par une meilleure compatibilité générale et par la faible influence      qu'ils exercent sur la   circulation,-tout   en ayant le même effet anesthésique et la même rapidité d'action.

   Des expé- riences faites sur la vésicule séminale du rat ont montré 

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 que le 6-carbométhoxy-2-méthyl-N-diéthylamino-acétanilide conforme à l'invention a une activité adrénolytique moindre que celle exercée par le 2,6-diméthyl-N-diéthylamino-acét- anilide. 



  Conformément à l'invention, on peut préparer les   2-méthyl-6-   carbalcoxy-N-alcoylamino-acylanilides en faisant réagir un ester approprié de l'acide 2-amino-3-méthylbenzoïque ou un selde cet ester, tel qu'un hydrohalogénure, avec un acide alcoylaminoalcoyl-carboxylique correspondant ou avec un dérivé de cet acide qui est réactif au groupe carboxyle, comme par exemple son anhydride, ses halogénures ou ses amides. Dans ce dernier cas on aura avantageusement recours au chlorhydrure d'un ester correspondant de l'acide 2-amino- 3-méthylbenzoïque. 



  Suivant une autre méthode de préparation des anilides con- formes à l'invention, on fait réagir un 2-méthyl-6-carbalcoxy- N-acylanilide, obtenu par des procédés connus et portant un substituant réactif, tel qu'un atome d'halogène, un groupe alcoyloxy, aralcoyloxy ou aryloxy, ou une double liaison dans le groupe N-acyle,   avec   une amine primaire ou secondaire, substituée de façon correspondante, ou avec une benzylalcoyl- amine, et on élimine ensuite le groupe benzyle de façon en soi connue.      



  De plus, on peut aussi préparer les composés conformes à l' invention en faisant réagir un 2-méthyl-6-carbalcoxy-N-amino- 

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 acylanilide, des N-alcoylamino-ac   .anilides,   ou des N-benzyl- amino-acylanilides   correspondants   avec   un   ester réactif, comme par exemple un ester de l'acide sulfurique, d'acides aryl- ou alcoyl-sulfoniques ou de l'acide halogénhydrique d'un alcool aliphatique correspondant, de préférence en présence d'un agent de condensation alcalin, et, le cas échéant, en éli- minant ensuite le radical benzyle. 



  Finalement, il est également possible de mettre en oeuvre les acides libres, au lieu du méthyl- ou éthyl-2-amino-3-méthyl- benzoate ou les susdits dérivés N-acylés de ces esters, et d'effectuer l'estérification dans une phase intermédiaire ou à la fin de la réaction. 



  Les nouveaux 2-méthyl-6-carbalcoxy-N-alcoylamino-acylanilides se présentent sous la forme de substances incolores, cristal- lisées ou huileuses, qui sont distillables dans le vide et qu forment avec des acides minéraux ou des acides organiques des sels bien solubles dans l'eau. 



   Exemple 1 ; On dissout 16,5 g de 3-méthyl-2-amino-méthylbenzoate dans 80 ce d'acide acétique glacial, on refroidit la solution à 10 0, et on ajoute d'un   seul.   coup 12 g de chloroacétyl-chlorure, cette addition produisant une élé-      vation de la température du mélange réactionnel. Une fois la 

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 réaction achevée, on introduit le mélange réactionnel en agi- tant dans 200 ce d'une solution aqueuse à   20 %   d'acétate de sodium anhydre.

   Après filtrage avec aspiration et séchage on 
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 obtient 21,8 g de 2-carbométhoxy-6-métr.yl-N-chloroacétanilide, qui fond à 86 -   87,5 0   après recristallisation dans un mé- lange d'acétate d'éthyle et de ligrolne. 16 g de ce N-chloro-   cétanilide   sont mis en suspension dans 100 cc de benzène anhydre. Après addition de 10 g de   diéthylamine,   on fait bouillir au reflux durant 5 heures; après refroidissement, le chlorhydrure de diéthylamine précipité est séparé par succion. 



  La solution benzénique est extraite par agitation avec de l' acide chlorhydrique environ 2-n, et la base est précipitée de la solution chlorhydrique au moyen d'une solution de carbo- nate de potassium. On reprend la base à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du carbonate de potassium et on distille le résidu dans le vide après avoir chassé le solvant. On ob- 
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 tient 12 g de 2-méthyl-6-carbornéthoxy-ïï-diéthylamino-acétani- lide, bouillant à 190 - 192 C/5 mm Hg. Le chlorhydrure fond a 139 -   140,5 C.   



  De manière analogue s'obtiennent: a) le   2-méthyl-6-carbométhoxy-(1'-pipéridino)-acétanilide,   bouillant à 215 - 217 C/5 mm Hg, en partant de 2-méthyl-6- carbométhoxy-chloroacétanilide et de pipéridine. Son chlor- hydrure présente le point de fusion de 182 - 184 C; 

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 b) le 2-méthyl-6-carboéthoxy-(i'-pyrroli3ino)-acétaniide, bouillant à 203 - 2050C/5 mm Hg, en partant de 2-méthyle-6- carbométhoxy-chloroacétânilide et de pyrro11oine. Son chlor- hydrure présente le point de fusion de 164 - 165 C; c) le   2-méthyl-6-carbométhoxy-N-n-butylamino-acétanilide,   bouillant à 210- 212 C/5 mm Hg, en partant de 2-méthyl-6- carbométhoxy-chloroacétanilide et de n-butylamine. Son di- phosphate présente le point de fusion de 148 - 149,5 C. 



   Exemple 2 : 10 g de 3-méthyl-2-amino-méthylbenzoate et 5 g d'éthyl-N- diéthylamino-acétate sont chauffés durant 20 heures à 150 - 160 C. Après refroidissement, le mélange est repris par une solution de carbonate de potassium et d'éther; la solution éthérée est séparée et extraite par de l'acide chlorhydrique environ 2-n. La base est précipitée de la solution chlor- hydrique au moyen d'une solution de carbonate de potassium. 



  Ensuite la base est reprise par de l'éther et la solution éthérée est séchée avec du carbonate de potassium. Après élimination du solvant, le résidu est distillé dans le vide, 
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 et on obtient le 2-méthyl-6-carbométhoxy-N-diéthylamino-ecét- anilide, bouillant à 190 - 193 C/5 mm Hg, décrit à   l'exempte 1.   



  Le point de fusion du chlorhydrure est de 139- 140,5 C. 

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   Exemple 3: 38,5 g de ss-chloropropionyl-chlorure sont ajoutés goutte à goutte à 0 - 5 C, sous refroidissement, à une solution de 50 g d'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-méthyl-benzoïque dans 200 ce de trichloroéthylène. La solution est chauffée à l'ébullition jusqu'à ce que le dégagement d'acide chlor- hydrique ait cessé. Pour éliminer l'acide chlorhydrique rési- duel, on fait bouillir encore durant 30 minutes en faisant passer de l'azote dans la solution. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 45 g de diéthylamine et on chauffe ensuite la solution au reflux durant 3 heures. le mélange réactionnel refroidi est extrait par agitation d'abord avec de l'eau et ensuite avec 200 ce d' acide chlorhydrique environ 2-n.

   Après avoir séparé la couche de   trichloroéthyléne,   on précipite la base de la solution aqueuse au moyen d'une solution de carbonate de potassium, on la reprend par de l'éther et on sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on obtient 60 g   d'une   huile jaune que l'on dis- sout dans 250 ce d'acétone anhydre. Après avoir traité la solution par du charbon actif, on neutralise la base avec de l'acide chlorhydrique à   20 %   dans de l'alcool absolu et on ajoute de l'éther anhydre en quantité telle qu'il ne se forme pas de turbidité permanente. Après quelque temps de repos, le chlorhydrure de l'anilide d'acide 2-méthyl-6-carbométhoxy-B-   N-diéthylamino-prop.ionique   cristallise.

   Après recristallisa- tion dans un mélange d'acétone et d'éther, il présente le point de fusion de 90 - 9200. Rendement: 50 g. 

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   Exemple 4: 52 g de chlorure d'acide   oc-bromo-propionique   sont ajoutés goutte à goutte à 0 - 5 C, sous refroidissement, à une solu- tion de 50 g d'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-méthyl- benzoïque dans 200 ce de trichloroéthylène, et la solution est ensuite chauffée à l'ébullition jusqu'à ce que le dégage- ment d'acide chlorhydrique ait cessé. Pour éliminer l'acide chlorhydrique résiduel, on fait bouillir encore durant 30 minâtes en faisant passer de l'azote dans la solution. 



  Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 45 g de diéthylamine et on chauffe la solu- tion au reflux durant trois heures. Le mélange réactionnel formé est extrait par agitation d'abord avec de l'eau et en- suite avec 200 ce d'acide chlorhydrique environ 2-n. Après avoir séparé la couche de trichloroéthyléne, on précipite la base de la solution chlorhydrique aqueuse au moyen d'une solution de carbonate de potassium, on la reprend par de l' éther et on sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium. Après avoir éliminé le solvant par distillation, on distille le résidu dans le vide et on obtient 75 g d'ani- 
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 lide de l'acide 2-méthyl-6-carbométhoxy-OG-N-diéthylamino- propionique, bouillant à 172-   174 C/0,2   mm Hg.

   Son chlor- hydrure présente le point de fusion de 166 - 167 C.      



  De manière analogue on obtient, en partant de 50 g d'ester méthylique de l'acide   2-amino-3-méthyl-benzolque   et de 

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 56,2 g de chlorure d'acide   [alpha]-bromo-e b0551butyrique,   47,8 g d'anilide 
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 de l'acide 2-méthyl-6-carbométhoxy--N-diéthylamino-butyrique, bouillant à   1720/0,6   mm Hg. Son chlorhydrure présente le point de fusion de 181 C. 



   Exemple 5--. 
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  On dissout 40 g d'acide 2-amirio-3-méthyl-be-izol7que dans 240 ce d'alcool et on introduit du chlorure d'hydrogène jusqu'à saturation de la solution. Le mélange est chauffé au reflux durant 4 heures   3t   puis évaporé à siccité. Le résidu finement pulvérisé est mis en suspension dans 125 ce de benzène. Après addition de 125 ce d'une solution saturée d' acétate de sodium, on ajoute goutte à goutte, à 0 - 5 C, 37 g de chloroacétyl-chlorure, et on brasse la solution en- core une heure à la température ambiante. Après- avoir éliminé sur le filtre à succion le résidu non dissous, on sépare les deux couches, on lave la couche benzénique avec une solution à 10   %   de carbonate de potassium et de l'eau et on la sèche avec du chlorure de calcium.

   Après avoir séparé le solvant par distillation, on distille le résidu dans le vide et on obtient 15 g de 2-méthyl-6-carboéthoxy-chloro-acétoanilide, bouillant à 178 -   180 0/5   mm Hg. Point de fusion: 65 - 67 0. 



  On dissout 12,8 g de ce chloro-acétoanilide dans 125   ce  de   benzène et on fait bouillir la solution durant 3 heures après 

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 avoir ajouté 7,5 g de diéthylamine. Le traitement de la solu- tion est achevé de la manière décrite à l'exemple 1. On ob- tient 11,5 g de 2-méthyl-6-carboéth   y-N-diéthylamino-acéto-     anilide   au point d'ébullition de 176 -   178 C/5   mm Hg. Son chlorhydrure fond à 142 - 143,5 C. 



   Revendications: 1  A titre de produits industriels nouveaux,des 2-methyl-6-   carbalcoxy-N-alcoylamino-acylanilides,   susceptibles d'être représentés par la formule générale : 
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 dans laquelle le symbole R désigne un radical méthyle ou éthyle, R' signifie une chaîne alcoylénique, droite ou rami- fiée, comprenant de 1   à 3   atomes de carbone, R'' représente un radical alcoyle, et R''' de l'hydrogène ou un radical al- coyle; R''et R'''peuvent, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, former un noyau hétérocyclique. 



  Procédé pour la préparation des 2-méthyl-6-carbalcoxy-N-

Claims (1)

1. EMI10.2 alcoylamino-acylanilides suivant la revendication 1 , carac- térisé en ce qu'on transforme de l'acide 2-amino-37méthyl- benzolque,' ou ses esters, en N-aminoalcoyl-anilides, ou leura sels.