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PROCEDE DE FABRICATION DE 2-AMINO-ALKANDIOLS-(1,3) AROMATIQUES NITRES AU NOYAU DU GROUPE THREO ET DE LEURS DERIVES N-ACYLES.
La présente invention a pour objet un procédé nouveau et amélioré de fabrication de 2-amino-alkandiols-(1,3) aromatiques, nitrés au noyau, du groupe threo et de leurs dérivés N-acyles. Il s'agit en particulier d'un procédé nouveau et amélioré pour la fabrication de chloramphénicol, qui revêt une grande importance en tant qu'antibiotique. Les produits de base de notre procédé sont les 2-amino-alkandiols aromatiques du groupe threo ayant la formule générale suivante
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dans laquelle R1 est un radical aryle - le cas échéant substitué, R2, R3 et R4 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle, et X de l'hydrogène ou le radical d'un acide carboxylique ou sulfonique.
En remplacement des aminodiols de la formule ci-avant, on peut aussi avoir recours à leurs dérivés éthérés, qui se décomposent facilement en aminodiols libres par l'effet des agents de nitration mis en oeuvre dans notre procédé il s'agit par exemple des acétales ou kétales (1, 3 dioxane), des bases de Schiff et des oxazolidines.
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Ces matières de départ de notre procédé sont connues par des recher- ches antérieures. On pourrait partir aussi bien des combinaisons racémiques que des combinaisons optiquement actives, car, dans les conditions du nouveau pro- cédé, il ne se présente ni racémisation, ni inversion de Walden.
Aux termes du procédé de la présente demande, des 2-amino-alkan- diols-(1,3) de la composition donnée ci-avant ou respectivement leurs acéta- les, leurs kétales, leurs bases de Schiff ou leurs oxazolidines, sont trai- tés par les agents de nitration habituels, d'où a lieu, outre l'apparition d'un groupe nitro dans le noyau aromatique, simultanément une estérification partielle ou complète des groupes hydroxyles de la chaîne latérale par de l'acide nitrique. Les températures de nitration peuvent varier dans des limi- tes assez grandes, par exemple entre -40 et +25 ; des températures inférieures à 0 sont préférables.
Le produit de nitration obtenu est alors saponifié, de préférence en présence d'agents détruisant les nitrites, comme par exemple 1' acide sulfamique ou l'urée, ce qui évite des réactions secondaires indésira- bles ; dans ce but, on peut aussi ajouter des agents réducteurs, par exemple des sels ferreux.
En appliquant des méthodes habituelles bien connues des spécia- listes en la matière, on peut isoler les aminodiols nitrés au noyau de la solution de saponification ; il est particulièrement avantageux de procéder à l'isolement de ces agents de nitration sous forme de leurs produits de con- - densation avec des aldéhydes, particulièrement des aldéhydes aromatiques (par exemple l'aldéhyde benzoïque), qui sont insolubles ou faiblement solubles dans l'eau.
Ces produits de condensation peuvent d'une part être transformés en nitro-aminodiols libres ou en leurs sels par un traitement avec des acides dilués, et d'autre part être transformés directement- avec des rendements pra- tiquement quantitatifs - en nitro-aminodiols N-acyles, si on les fait réagir avec des esters en tant qu'agents acylisants et si on décompose ensuite l'al- déhyde par un traitement avec de l'eau. Il convient que l'acylisation ait lieu avec l'ester en excès, éventuellement en présence d'un solvant, et elle sera effectuée de préférence en présence de sels alcalins, comme par exemple des carbonates alcalins ou des sels alcalins d'acides gras ou d'acides gras halo- géniques.
Après la décomposition hydyolytique de l'aldéhyde au moyen d'eau, qui a lieu de préférence en présence d'un solvant neutre; non miscible avec l'eau, comme par exemple la ligroine, l'aminodiol acyle désiré se cristallise après avoir reposé pendant quelque temps.
On sait que l'on peut transformer, avec de bons rendements, des amino-alcools substitués par voie aromatique en leurs produits nitrés au noyau (voir entre autres brevets U.S. 1 856 880, 1 892 532). Pour autant que ces amino-alcools dérivent de l-aryl-2-amino-alkanes, on a principalement obtenu les combinaisons p-nitro correspondantes. Toutefois, jusqu'à présent, les essais d'application des mêmes méthodes à la nitration de 1-aryl-2-amino- alkandiol- (1,3), ont échoué. Lors de la nitration de l-phényl-2-aminq-pro- pandiol-(1,3). on n'obtient par exemple qu'un produit de réaction résineux, duquel on ne peut isoler le p-nitro-aminodiol (Voir.
Journal of the American
Chemical Society 71, 2464/1949.). En vue d'éliminer ces difficultés, il a été proposé de nitrer les dérivés de triacyle au lieu de l'aminodiol libre (voir brevet U.S. 2 514 376). Cette triacylisation constitue toutefois un handi- cap au point de vue de l'économie du procédé.
On sait aussi que la nitration des amino-alcools aromatiques peut avoir lieu de telle sorte que, simultanément à la nitration au noyau, a lieu une estérification des groupes hydroxyles de la chaîne latérale par l'acide nitrique. Pour autant que les matières de départ appartiennent au groupe érythro (par exemple l'éphédrine), les esters d'acide nitrique obte- nus peuvent être facilement saponifiés en amino-alcools nitrés au noyau ; par contre les esters d'acide nitrique correspondants des amino-alcools aromatiques du groupe threo (par exemple la pseudo-éphédrine) ne donnent pas, lors de la saponification, les bases nitro libres, mais bien des pro- duits neutres (voir Bull. Soc. Chim. Il, 470-480/1944).
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Grâce au procédé conforme à la présente invention, il est possible pour la première fois de convertir les aminodiols aromatiques de la série threo en leurs dérivés nitrés au noyau sans protection préalable des groupes hydroxyles, ce qui constitue donc un progrès technique considérable.
Les exemples ci-après exposeront mieux l'objet de notre invention, sans toutefois limiter celle-ci à ces quelques exemples.
EXEMPLES
1) En remuant en en refroidissant, 150 gr. de nitrate de d,l- threo-1-phényl-2-amino-propandiol-1,3 (obtenu par réaction entre des quantités équivalentes d'acide nitrique (1,41) et d,l-threo-2, 2-diméthyle-5-amino- 6-phényl-1,3-dioxane dans de l'acide acétique) sont additionnées en faibles parties, à une température de -10 C, à un mélange de 225 cm3 d'acide nitrique fumant (1,52) et de 225 cm3 d'acide sulfurique concentré. On continue à remuer à 0 C pendant 3 heures environ. Le mélange obtenu est alors versé sur 1500 gr. de glace. Les cristaux précipités sont filtrés par aspiration ; rendement après séchage 210 gr.
Après recristallisation à partir d'alcool ou d'eau, on obtient 165 gr d'une combinaison à point de fusion de 159 C, dont l'analyse correspond
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au nitrate d'un ester d'acide dinitrique p-nitro phényl-,2-amino-propandiol-1,3. La saponification de ce produit a lieu comme suit :il est dissous à la température ambiante, en remuant, dans de l'acide sulfurique à 70% et on laisse reposer pendant quelques heures ; la solution est alors alcalisée et extraite avec de l'ester acétique. On obtient, avec de très bons rendements, le d,l-threo-l-
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(p-nitrophényl)-2am.:o-propandiol-1,3, d'un point de fusion de 142-144 '
De façon analogue, on obtient à partir du threo-l-phényl-2-amino- propandiol-1,3 lévogyre, la combinaison p-nitro-lévogyre correspondante, d'un point de fusion de 162 .
2) Une solution de 20,7 gr. de d,l-threo-2,2-diméthyle-5-amino-6- phényl-1,3-dioxane dans 25 cm3 de chloroforme est additionnée goutte à goutte en remuant, à une température de -30 , à 60 cm3 d'acide nitrique fumant.On remue pendant 3 heures à -20 C. Le mélange de réaction est refroidi à -40 et est alors versé sur 100 gr. de glace. Après une heure, il est filtré par aspiration. Le cristallisat est dissous et précipité, et il fond alors à 158- 159 . Rendement 68,5 % . Ce produit est chauffé à 90 pendant 3 heures dans 200 cm3 d'acide sulfurique à 20 % , avec addition de 10 gr. d'acide sulfamique. On amène le mélange à une valeur pH 6,0 et on ajoute 10 cm3 de benzaldéhyde.
La solution est remuée pendant une heure ; pendant ce temps, on ajoute une quantité de lessive caustique normale suffisant à maintenir continuellement la valeur pH inférieure à 8,8. On filtre alors par aspiration et le précipité est lavé avec de l'éther et de l'eau ; le point de fusion du produit de condensation obtenu est de 158-159 . Rendement 91,5 %.
30 gr. de ce produit de condensation sont chauffés au bain-marie pendant 2-3 heures, en remuant, avec 60 cm3 d'ester méthylique d'acide dischloracétique et 3 gr. de bicarbonate de sodium. Après refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'eau et 150 cm3 de ligroine. On remue convenablement pendant une 1/2 heure ; la ligroine se sépare et on lave plusieurs fois avec de la ligroine pour éliminer le benzaldéhyde et l'ester dichloracétique non transformé. On laisse reposer quelques heures la suspension aqueuse et on filtre par aspira-
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tion le dpl-threo-1-p-nitrophényl-2-dichloracetamido-propandiol (1,3) séparé.
Lavage avec un peu d'eau et un mélange d'éther et de ligroine (1:1) . Point de fusion du produit brut 146-148 après recristallisation à partir de méthanol dilué ; il fond à 150 . Rendements'pratiquement quantitatifs. On peut aussi utiliser du dichloracétate potassique au lieu de bicarbonate de sodium.
3) On chauffe à environ 90-95 pendant 4 heures en remuant, 20 gr. du produit de condensation dont question à l'exemple 2, tout en ajoutant 80
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cm3 d'ester méthylique d'acide dijhloracétique. Le cristallisat obtenu après qu'on a laissé reposer plusieurs heures, est filtré par aspiration, puis lavé au moyen de benzol et d'éther. On obtient par là 6,2 gr. de d,l-threo-1-p-ni- trophényl-2-dichloracetamido-propandiol-(1,3) d'un point de fusion égal à
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148-150 . Les lessives-mères réunies sont concentrées dans le vide à environ 50 gr. et, après addition de 30 cm3 d'eau, chauffées pendant 3/4 d'heure, en remuant, à environ 90 . On laisse reposer assez longtemps puis les cristaux précipités sont filtrés par aspiration et lavés au moyen de benzol et d'é-
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ther.
On obtient encore 14,1 gr. de d,l-threo*-l-p-oitrophényl-2-dichloracé- tamido-propandiol-(1,3) d'un point de fusion égal à 147-149 . Epuration par recristallisation à l'eau.
4) On chauffe pendant 5 heures à environ 95 , avec 40 cm3 d'ester méthylique d'acide dichloracétique, 10 gr, du produit de condensation de 1- threo-l-p-nitrophényl-2-amino-propandiol-(l,3) et de benzaldéhyde analogue à celui dont question à l'exemple 2. Ensuite, on concentre, dans le vide, à environ 20 gr. et on chauffe le résidu pendant 10 minutes, avec addition de 50 cm3 d'eau, jusqu'à ébullition. On dilue alors avec 25 cm3 de benzol et on laisse refroidir. On obtient ainsi par recristallisation 9,2 gr de d-
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(-)- Ldhreo-1-p-nitrophényl-2-dichloracetamido-propandiol-(le3) d'un point de fusion égal à 148-150 .
5) 15 gr. du produit de condensation obtenu dans l'exemple 2, d'un point de fusion de 158-159 , sont chauffés au bain de vapeur pendant 3 heures avec 35 gr. d'ester acétique monobromé et 2 gr. d'acétate potassique bromé. Le mélange est refroidi à 30 C, et on ajoute en remuant 30 cm3 d'eau et 100 cm3 de ligroine. Traitement subséquert comme à l'exemple 2.
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On obtient le d,l-threo-1-p-nitro-phényl-2-bromacétamido+propandiol-(1,3) d'un point de fusion de 130 .
6) 62 gr. de nitrate de d,l-threo-2,2-pentaméthylène-5-amino-6-
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plényl-1,3-dioxane sont ajoutés, en remuant, à un mélange de 92 cm3 d'acide sulfurique et de 62 cm3 d'acide nitrique à une témpérature de -15 C pendant 1 1/2 heure. On remue pendant 2 heures à + 5 C. On traite comme à l'exemple 2 et on obtient 55,6 gr. du nitrate d'ester d'acide dinitrique
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d.l-threo-l-(p-nitrophényl)-2amino-propandiol. Saponification et traitement comme à l'exemple 1. 0n obtient le d,l-threo-1-(p-nitrophényl)-2-aminopropandiol-1,3 d'un point de fusion de 142-144 .
7) 45 gr. de 1-threo-2,2-diméthyle-5-azino-6-phényl-1,>dioxane [gJ20 = - 44 ) sont dissous dans 220 em3 d'éther. On ajoute à la solution D 110 cm3 d'acide acétique cristallisable 25,5 cm3 d'acide un mélange de 110 cm3 d'acide acétique cristallisable et 25,5 cm3 d'acide nitrique (1,61). Après avoir laissé reposer pendant une nuit, il se sépare 41 gr. de nitrate de 1-threo-l-phényl-2-amino-propandiol-1,3 d'un point de fusion de 172-173 .
40 gr. de ce nitrate sont additionnés, en remuant et en refroidissant, à 120 cm3 dun mélange en parties égales d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique fumant, pendant 1 3/4 heure à -10 . On remue encore pendant 4 heures à 0 , et on ajoute la solution de réaction à 400 cm3 d'acide sulfamique à 5 % refroidi à 0 C. Dans une expérience menée parallèlement avec les mêmes quantités, il se sépare après quelque temps 49 gr.' de nitrate d'es-
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ter d'acide dinitrique de 1-threo-1-(p-nitrophényl)-2-amino-1,3-propandiol, d'un point de fusion de 144 . On saponifie au moyen d'acide dilué en présence d'acide sulfamique et on chauffe au reflux pendant 3 heures.
Après refroidis- sement, le nitro-aminodiol formé, comme indiqué à l'exemple 2, est isolé avec du benzaldéhyde sous forme de son produit de condensation difficilement solu- ble dans l'eau ; rendement 35,5 gr., point de fusion 146-147 , Ó20 = - 93,16 D (pyridine). Pour transformation en chloramphénicol, le produit de condensation séché est chauffé au bain de vapeur pendant 4 heures avec 175 cm3 d'ester méthy- lique d'acide dichloracétique et 9,5 gr de dichloracétate potassique, l'excès dester dichloracétique est vaporisé dans le vide et le résidu, mélangé à 150 cm3 de ligroine, est chauffé au reflux pendant 30 minutes avec 350 cm3 d'eau.
Les cristaux séparés après le refroidissement sont filtrés par aspiration et lavés successivement avec une petite quantité d'eau froide et un mélange d'é- ther et de ligroine (1:1) ; rendement 29,7 gr. de chloramphénicol d'un point
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de fusion de 149 [Ó]20 =+ 18,9 (alcool). De la combinaison des lessives aqueuses, on peut encore récupérer de petites quantités de chloramphénicol par extraction avec de l'ester acétique et vaporisation subséquente du solvant.
8) 6,6 gr. de benzaldéhyde sont ajoutés à une solution de 10 gr. de threo-1-phényl-2-amino-propandiol-(1,3) dans 50 cm3 d'eau. Le mélange est secoué' à la température ambiante pendant une heure environ, le produit de condensation se séparant sous forme cristalline. Après filtrage par aspiration lavage à l'eau et à l'éther, et séchage, les cristaux fondent à 148 C. Rendement 14,7 gr.
Le produit obtenu qui, en vertu du spectre d'absorption UV est vraisemblablement un mélange de 70 % environ de bases de Schiff et de 305 environ de forme oxazolidine, est ajouté à 75 cm3 d'acide nitrique (1,52) à une température de -10 C, pendanr 20 minutes environ. Il est remué pendant 3 heures à 0 C. La solution de réaction est alors versée dans 300 cm3 d'eau glacée. La masse visqueuse précipitée, mélangée à des cristaux, est séparée de la couche aqueuse et broyée avec de l'éther. Le produit cristallin obtenu est filtré par aspiration, lavé d'abord avec de l'éther et ensuite avec de l'eau, et enfin séché. On obtient 12,3 gr. d'un produit à point de fusion de 155-156 , identique au nitrate de l'ester d'acide dinitrique de
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threo-1-(p-;itrophényl)-2-amino-propandiol-1,3, décrit dans les exemples 1,2 et 4.
En traitant comme indiqué à l'exemple 2, on obtient avec un très bon rendement, du d,1-threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracetamido-propandiol-(1, 3) d'un point de fusion de 146-147 . Après recristallisation dans du méthanol dilué, il fond à 151-152 C.
9) On introduit (pendant une heure environ), en remuant et en refroidissant à -15 , dans un mélange de 20 cm3 d'acide sulfurique concentré et de 25 cm3 d'acide nitrique (1,51) 15 gr. de d,l-threo-2,6-diphényl-5-amino 1,3 dioxane fabriqué d'après l'exemple 1 du brevet belge n 514 953 du 18 octobre 1952. On remue ensuite 3 heures encore en refroidissant à l'eau glacée et on verse, dans 250 gr. d'eau glacée, la solution jaunâtre obtenue. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures à la température ambiante, on sépare la masse semi-solide précipitée, de la solution aqueuse et on broye avec de l'éther. Le produit cristallin obtenu de la sorte est filtré par aspiration et lavé à l'éther et à l'eau. Epuration par recristallisation à l'eau chaude.
On obtient 15,5 gr. de nitrate fondant à 159 d'ester d'acide dinitrique de
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d,l-threo-l-p-nitro-phényl-2-amino-propandiol-l,}; Ce nitrate est saponifié comme indiqué à l'exemple 2 et le p-niero-aminodiol est isolé comme suit, avec du n-butyraldéhyde de la solution de saponification sous la forme de son produit de condensation difficilement soluble dans l'eau : après neutralisation à la lessive de soude, on ajoute 4 cm3 de n-butyraldéhyde et on!remue à la température ambiante, le mélange de réaction étant maintenu faiblement alcalin en ajoutant par gouttes de la lessive de soude diluée. Après 1-2 heures environ, la précipitation du produit de condensation cristallisé est terminée. On filtre par aspiration, on lave à l'eau et on sèche . Rendement 92 %. Point de fusion 104 .
Après recristallisation à l'éther, le produit fond à 107-108 .
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10) Dans une solution de 20 gr. de DL-threo-1-phényl-2-dichlor- acetylamino 1,3-propandiol; on introduit pendant 1 1/2 heure environ, en remuant et en refroidissant à -10 C, un mélange de 30 cm3 d'acide nitrique (1,52) et de 30 cm3 d'acide sulfurique concentré. Ensuite, on remue pendant 30 minutes encore à -6 C puis pendant 3 heures à -2 et on verse sur de la glace à laquelle ont été préalablement ajoutés 5 gr. d'acide sulfamique.Le produit de réaction est absorbé dans l'ester acétique, la solution.obtenue est, après séchage, concentrée avec du sulfate de sodium et le résidu est amené à cristallisation avec du chloroforme.
L'ester brut d'acide dinitri-
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que de DL-threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracetylamino-propandiol-1,3, ob- tenu en rendement de 75 % environ et d'un point de fusion égal à 112 , peut être épuré par recristallisation, au chloroforme-benzol par exemple ;le pro-
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duit pur fond à 118 C.
On dissout à froid dans une quantité suffisante d'acide sulfurique, 10 gr. de cet ester. En remuant et en refroidissant, on laisse goutter à 0 pendant 10 à 20 minutes, 320 cm3 d'acide sulfurique à 25 % contenant à l'état dissous 7 gr. d'acide sulfamique et 29 gr. de sulfate ferreux ammoniacal. On verse sur de la glace, on neutralise à la soude et on-extrait avec de l'ester acétique. Après un séchage de courte durée, la solution obtenue est concentrée et on obtient, avec un bon rendement, du DL-threo-1 -(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propandiol-1,3 brut d'un point de fusion égal à 148-149 . Après une seule recristallisation à l'eau ou au méthanol dilué,le produit fond à 152-153 .
On obtient de façon analogue, en partant de threo-1-phényl-
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2-dichloracétylamino-propandiol-1,3 lévogyre du chloramphénicol de point de fusion égal à 150 .
Il) On dissout dans 100 cm3 de méthanol 1 gr. d'ester d'acide
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dinitrique de D(-)=threo-1-(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propandiol -1,3 obtenu par nitration de threo-1-phényl-2-dichloracétylamino-propandiol -1,3 selon exemple 10. Après addition d'une solution de 8 gr. de sulfate ferreux ammoniacal dans 100 cm3 d'eau, on chauffe . au bain de vapeur pendant 2 1/2 heures jusqu'à ébullition, on vaporise le méthanol et on extrait le résidu avec de l'éther acétique. L'extrait, séché au moyen de sulfate de sodium est concentré dans le vide. On obtient 0,760 gr. de D(-)-threo-
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l-(p-nitrophényl)-2-dichloracétylamino-propa;diol-1,3 d'un point de fusion égal à 1490 = 99 %.
12) On suspend dans 200 cm3 d'eau 5 gr. d'ester d'acide binitrique de DL- threo-l-(p-nitrophényl)-2-amino-propandiol-l,3 nitré, de point de fusion égal à 159 9 obtenu suivant exemple 1. On ajoute une solution de 30 gr. de sulfate ferreux cristallisé dans 100 cm3 d'eau, on'chauffe le mélange pendant une heure, en remuant, au bain de vapeur, on filtre, on rend alcalin et on extrait jusqu'à épuisement avec de l'ester acétique. L'extrait, séché à la potasse, fournit après concentration et recristallisation du résidu à l'eau, en rendement presque quantitatif, du DL-threo-1-(p-ni-
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trophényl) --amino-propandi ol-l, 3 de point de fusion égal à 142-144 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR MANUFACTURING 2-AMINO-ALKANDIOLS- (1,3) NITRATES IN THE CORE OF THE THREO GROUP AND THEIR N-ACYL DERIVATIVES.
The present invention relates to a new and improved process for the manufacture of 2-amino-alkandiols- (1,3) aromatic, nitrated at the ring, of the threo group and their N-acyl derivatives. In particular, this is a new and improved process for the manufacture of chloramphenicol, which is of great importance as an antibiotic. The basic products of our process are the aromatic 2-amino-alkandiols of the threo group having the following general formula
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in which R1 is an aryl radical - optionally substituted, R2, R3 and R4 are hydrogen or an alkyl radical, and X is hydrogen or the radical of a carboxylic or sulfonic acid.
As a replacement for the aminodiols of the above formula, one can also have recourse to their ethereal derivatives, which easily decompose into free aminodiols by the effect of the nitration agents used in our process, for example acetals. or ketals (1, 3 dioxane), Schiff's bases and oxazolidines.
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These starting materials for our process are known from prior research. We could start both from racemic combinations and from optically active combinations, since, under the conditions of the new process, neither racemization nor Walden inversion occurs.
According to the process of the present application, 2-amino-alkan- diols- (1,3) of the composition given above or their acetals, their ketals, their Schiff's bases or their oxazolidines, respectively, are treated. - Tés by the usual nitration agents, from which takes place, besides the appearance of a nitro group in the aromatic nucleus, simultaneously a partial or complete esterification of the hydroxyl groups of the side chain with nitric acid. The nitration temperatures can vary within fairly large limits, for example between -40 and +25; temperatures below 0 are preferable.
The nitration product obtained is then saponified, preferably in the presence of agents which destroy nitrites, such as, for example, sulfamic acid or urea, thereby avoiding undesirable side reactions; for this purpose, reducing agents, for example ferrous salts, can also be added.
By applying customary methods well known to those skilled in the art, the nitrated aminodiols can be isolated from the nucleus of the saponification solution; it is particularly advantageous to proceed with the isolation of these nitration agents in the form of their condensation products with aldehydes, particularly aromatic aldehydes (for example benzoic aldehyde), which are insoluble or sparingly soluble in water. 'water.
These condensation products can on the one hand be converted into free nitro-aminodiols or their salts by treatment with dilute acids, and on the other hand can be converted directly - with practically quantitative yields - into nitro-aminodiols N -acyls, if reacted with esters as acylating agents and then decomposed by treatment with water. The acylization should take place with the ester in excess, optionally in the presence of a solvent, and it will preferably be carried out in the presence of alkali salts, such as for example alkali carbonates or alkali salts of fatty acids or halogenic fatty acids.
After the hydyolytic decomposition of the aldehyde by means of water, which preferably takes place in the presence of a neutral solvent; Immiscible with water, such as ligroin, for example, the desired acylated aminodiol crystallizes after standing for some time.
It is known that aromatically substituted amino alcohols can be converted in good yields to their ring nitrated products (see inter alia U.S. Patents 1,856,880, 1,892,532). In so far as these amino alcohols are derived from 1-aryl-2-amino-alkanes, the corresponding p-nitro combinations have mainly been obtained. However, until now, attempts to apply the same methods to the nitration of 1-aryl-2-amino-alkandiol- (1,3) have failed. During the nitration of 1-phenyl-2-aminq-propandiol- (1,3). For example, only a resinous reaction product is obtained, from which p-nitro-aminodiol cannot be isolated (see.
Journal of the American
Chemical Society 71, 2464/1949.). In order to eliminate these difficulties, it has been proposed to nitrate the triacyl derivatives instead of the free aminodiol (see U.S. Patent 2,514,376). This triacylization, however, constitutes a handicap from the point of view of the economy of the process.
It is also known that the nitration of aromatic amino alcohols can take place in such a way that, simultaneously with the nitration at the nucleus, esterification of the hydroxyl groups of the side chain by nitric acid takes place. As long as the starting materials belong to the erythro group (eg ephedrine), the nitric acid esters obtained can be easily saponified to nitrated amino alcohols in the nucleus; on the other hand, the corresponding nitric acid esters of the aromatic amino alcohols of the threo group (for example pseudo-ephedrine) do not, during saponification, give free nitro bases, but rather neutral products (see Bull. Soc. Chim. II, 470-480 / 1944).
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Thanks to the process in accordance with the present invention, it is possible for the first time to convert the aromatic aminodiols of the threo series into their ring-nitrated derivatives without prior protection of the hydroxyl groups, which therefore constitutes considerable technical progress.
The examples below will better explain the object of our invention, without however limiting it to these few examples.
EXAMPLES
1) Stirring while cooling, 150 gr. d, l-threo-1-phenyl-2-amino-propandiol-1,3 nitrate (obtained by reaction between equivalent quantities of nitric acid (1,41) and d, l-threo-2, 2- dimethyl-5-amino-6-phenyl-1,3-dioxane in acetic acid) are added in small parts, at a temperature of -10 C, to a mixture of 225 cm3 of fuming nitric acid (1, 52) and 225 cm3 of concentrated sulfuric acid. Stirring is continued at 0 C for about 3 hours. The mixture obtained is then poured into 1500 g. of ice. The precipitated crystals are filtered off by suction; yield after drying 210 gr.
After recrystallization from alcohol or water, 165 g of a combination with a melting point of 159 C are obtained, the analysis of which corresponds to
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with the nitrate of a dinitric acid ester p-nitro phenyl-, 2-amino-propandiol-1,3. The saponification of this product takes place as follows: it is dissolved at room temperature, with stirring, in 70% sulfuric acid and left to stand for a few hours; the solution is then alkalized and extracted with acetate ester. We obtain, with very good yields, d, l-threo-l-
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(p-nitrophenyl) -2am.:o-propandiol-1.3, melting point 142-144 '
Similarly, the corresponding p-nitro-levorotatory combination with a melting point of 162 is obtained from threo-1-phenyl-2-amino-propandiol-1,3 levorotatory.
2) A solution of 20.7 gr. of d, l-threo-2,2-dimethyl-5-amino-6-phenyl-1,3-dioxane in 25 cm3 of chloroform is added dropwise while stirring, at a temperature of -30, to 60 cm3 d 'fuming nitric acid. Stir for 3 hours at -20 C. The reaction mixture is cooled to -40 and is then poured into 100 gr. of ice. After one hour, it is filtered by suction. The crystallize is dissolved and precipitated, and it then melts at 158-159. Yield 68.5%. This product is heated at 90 for 3 hours in 200 cm3 of 20% sulfuric acid, with the addition of 10 gr. sulfamic acid. The mixture is brought to a pH value of 6.0 and 10 cm3 of benzaldehyde is added.
The solution is stirred for one hour; during this time, a quantity of normal caustic lye sufficient to continuously maintain the pH value below 8.8 is added. It is then filtered off by suction and the precipitate is washed with ether and water; the melting point of the condensation product obtained is 158-159. Yield 91.5%.
30 gr. of this condensation product are heated in a water bath for 2-3 hours, while stirring, with 60 cm3 of dischloroacetic acid methyl ester and 3 gr. of sodium bicarbonate. After cooling, 60 cm3 of water and 150 cm3 of ligroin are added. Stir well for half an hour; the ligroin separated and washed several times with ligroin to remove the benzaldehyde and the unconverted dichloroacetic ester. The aqueous suspension is left to stand for a few hours and filtered by suction.
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tion the separated dpl-threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propandiol (1,3).
Wash with a little water and a mixture of ether and ligroin (1: 1). Melting point of crude product 146-148 after recrystallization from dilute methanol; it melts at 150. Virtually quantitative returns. Potassium dichloroacetate can also be used instead of sodium bicarbonate.
3) Heat at about 90-95 for 4 hours while stirring, 20 gr. of the condensation product referred to in Example 2, while adding 80
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cm3 of methyl ester of dijhloroacetic acid. The crystallizate obtained after having been left to stand for several hours is filtered off by suction, then washed with benzol and ether. This gives 6.2 gr. d, l-threo-1-p-ni-trophenyl-2-dichloracetamido-propandiol- (1,3) with a melting point equal to
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148-150. The combined mother liquors are concentrated in vacuum to approximately 50 g. and, after adding 30 cc of water, heated for 3/4 of an hour, with stirring, to about 90. It is left to stand for a long time and then the precipitated crystals are filtered off by suction and washed with benzol and
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ther.
Another 14.1 g is obtained. of d, l-threo * -1-p-oitrophenyl-2-dichlorace-tamido-propandiol- (1,3) with a melting point equal to 147-149. Purification by recrystallization with water.
4) Heated for 5 hours at about 95, with 40 cm3 of methyl ester of dichloroacetic acid, 10 g, of the condensation product of 1-threo-lp-nitrophenyl-2-amino-propandiol- (l, 3) and benzaldehyde similar to that in question in Example 2. Then, the mixture is concentrated in vacuum to about 20 gr. and the residue is heated for 10 minutes, with the addition of 50 cm3 of water, until boiling. Then diluted with 25 cm3 of benzol and allowed to cool. 9.2 g of d- are thus obtained by recrystallization.
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(-) - Ldhreo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propandiol- (le3) with a melting point equal to 148-150.
5) 15 gr. of the condensation product obtained in Example 2, with a melting point of 158-159, are heated in a steam bath for 3 hours with 35 g. of monobrominated acetic ester and 2 gr. brominated potassium acetate. The mixture is cooled to 30 ° C., and 30 cm3 of water and 100 cm3 of ligroin are added with stirring. Subsequent processing as in Example 2.
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This gives d, l-threo-1-p-nitro-phenyl-2-bromacetamido + propandiol- (1,3) with a melting point of 130.
6) 62 gr. d, l-threo-2,2-pentamethylene-5-amino-6- nitrate
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plenyl-1,3-dioxane are added, while stirring, to a mixture of 92 cm3 of sulfuric acid and 62 cm3 of nitric acid at a temperature of -15 C for 1 1/2 hours. Stirred for 2 hours at + 5 C. The treatment is carried out as in Example 2 and 55.6 g are obtained. dinitric acid ester nitrate
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d.l-threo-1- (p-nitrophenyl) -2amino-propandiol. Saponification and treatment as in Example 1. Obtained d, l-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-aminopropandiol-1,3 with a melting point of 142-144.
7) 45 gr. of 1-threo-2,2-dimethyl-5-azino-6-phenyl-1,> dioxane [gJ20 = - 44) are dissolved in 220 em3 of ether. Was added to solution D 110 cm3 of crystallizable acetic acid 25.5 cm3 of acid a mixture of 110 cm3 of crystallizable acetic acid and 25.5 cm3 of nitric acid (1.61). After leaving to stand overnight, it separates 41 gr. of 1-threo-1-phenyl-2-amino-propandiol-1,3 nitrate with a melting point of 172-173.
40 gr. of this nitrate are added, with stirring and cooling, to 120 cm3 of a mixture of equal parts of concentrated sulfuric acid and fuming nitric acid, for 1 3/4 hours at -10. Stir again for 4 hours at 0, and the reaction solution is added to 400 cm3 of 5% sulfamic acid cooled to 0 ° C. In an experiment carried out in parallel with the same quantities, it separated after some time 49 g. ' of es- nitrate
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ter of 1-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1,3-propandiol dinitric acid, melting point 144. Saponified with dilute acid in the presence of sulfamic acid and refluxed for 3 hours.
After cooling, the nitro-aminodiol formed, as indicated in Example 2, is isolated with benzaldehyde in the form of its condensation product which is hardly soluble in water; yield 35.5 gr., mp 146-147, Ó20 = - 93.16 D (pyridine). For conversion to chloramphenicol, the dried condensation product is heated in a steam bath for 4 hours with 175 cm3 of methyl ester of dichloroacetic acid and 9.5 g of potassium dichloroacetate, the excess of dichloroacetic ester is vaporized in the vacuum and the residue, mixed with 150 cm3 of ligroin, is refluxed for 30 minutes with 350 cm3 of water.
The crystals separated after cooling are filtered off with suction and washed successively with a small amount of cold water and a mixture of ether and ligroin (1: 1); yield 29.7 gr. of chloramphenicol from one point
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fusion of 149 [Ó] 20 = + 18.9 (alcohol). Small amounts of chloramphenicol can still be recovered from the combination of the aqueous detergents by extraction with acetic ester and subsequent vaporization of the solvent.
8) 6.6 gr. of benzaldehyde are added to a solution of 10 gr. of threo-1-phenyl-2-amino-propandiol- (1,3) in 50 cm3 of water. The mixture is shaken at room temperature for about an hour, the condensation product separating out in crystalline form. After filtering by suction, washing with water and with ether, and drying, the crystals melt at 148 ° C. Yield 14.7 g.
The product obtained which, by virtue of the UV absorption spectrum is probably a mixture of approximately 70% of Schiff's bases and approximately 305 of oxazolidine form, is added to 75 cm3 of nitric acid (1.52) at a temperature from -10 C, for about 20 minutes. It is stirred for 3 hours at 0 C. The reaction solution is then poured into 300 cm3 of ice water. The precipitated viscous mass, mixed with crystals, is separated from the aqueous layer and ground with ether. The crystalline product obtained is filtered off with suction, washed first with ether and then with water, and finally dried. 12.3 g are obtained. of a product with a melting point of 155-156, identical to the nitrate of the dinitric acid ester of
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threo-1- (p-; itrophenyl) -2-amino-propandiol-1,3, described in Examples 1,2 and 4.
By treating as indicated in Example 2, one obtains with a very good yield, d, 1-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetamido-propandiol- (1, 3) of a melting point from 146-147. After recrystallization from dilute methanol, it melts at 151-152 C.
9) Is introduced (for about an hour), stirring and cooling to -15, in a mixture of 20 cm3 of concentrated sulfuric acid and 25 cm3 of nitric acid (1.51) 15 gr. of d, l-threo-2,6-diphenyl-5-amino 1,3 dioxane manufactured according to Example 1 of Belgian Patent No. 514 953 of October 18, 1952. Then stirred for 3 more hours while cooling with ice water and poured into 250 gr. of ice water, the resulting yellowish solution. After allowing to stand for several hours at room temperature, the precipitated semi-solid mass is separated from the aqueous solution and ground with ether. The crystalline product obtained in this way is filtered off with suction and washed with ether and with water. Purification by recrystallization with hot water.
We obtain 15.5 g. of nitrate melting at 159 dinitric acid ester of
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d, 1-threo-1-p-nitro-phenyl-2-amino-propandiol-1,}; This nitrate is saponified as indicated in Example 2 and the p-niero-aminodiol is isolated as follows, with n-butyraldehyde from the saponification solution in the form of its condensation product which is hardly soluble in water: after neutralization 4 cm3 of n-butyraldehyde is added to the sodium hydroxide solution and the mixture is stirred at room temperature, the reaction mixture being kept weakly alkaline by adding dilute sodium hydroxide solution in drops. After about 1-2 hours, precipitation of the crystallized condensation product is complete. It is filtered off by suction, washed with water and dried. Yield 92%. Melting point 104.
After recrystallization from ether, the product melts at 107-108.
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10) In a solution of 20 gr. DL-threo-1-phenyl-2-dichloracetylamino 1,3-propandiol; a mixture of 30 cm3 of nitric acid (1.52) and 30 cm3 of concentrated sulfuric acid is introduced for approximately 1 1/2 hour, while stirring and cooling to -10 C. Then, the mixture is stirred for a further 30 minutes at -6 ° C. and then for 3 hours at -2 and poured onto ice to which 5 g have been added beforehand. of sulfamic acid. The reaction product is taken up in acetic ester, the solution obtained is, after drying, concentrated with sodium sulfate and the residue is allowed to crystallize with chloroform.
The crude dinitri- acid ester
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that DL-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetylamino-propandiol-1,3, obtained in a yield of approximately 75% and with a melting point equal to 112, can be purified by recrystallization, with chloroform-benzol for example; the pro
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pure bottom at 118 C.
Cold dissolved in a sufficient quantity of sulfuric acid, 10 gr. of this ester. While stirring and cooling, is allowed to drip at 0 for 10 to 20 minutes, 320 cm3 of 25% sulfuric acid containing in the dissolved state 7 gr. sulfamic acid and 29 gr. of ammoniacal ferrous sulfate. Pour over ice, neutralize with sodium hydroxide and extract with acetate ester. After a short drying, the solution obtained is concentrated and one obtains, with a good yield, DL-threo-1 - (p-nitrophenyl) -2-dichloroacetylamino-propandiol-1,3 with a melting point equal to 148-149. After a single recrystallization with water or dilute methanol, the product melts at 152-153.
In a similar fashion, starting from threo-1-phenyl-
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2-dichloroacetylamino-propandiol-1,3 levorotatory of chloramphenicol with a melting point equal to 150.
II) 1 gr is dissolved in 100 cm3 of methanol. acid ester
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dinitric of D (-) = threo-1- (p-nitrophenyl) -2-dichloracetylamino-propandiol -1.3 obtained by nitration of threo-1-phenyl-2-dichloroacetylamino-propandiol -1.3 according to example 10. After addition of a solution of 8 gr. of ammoniacal ferrous sulfate in 100 cm3 of water, heated. on a steam bath for 2 1/2 hours until boiling, the methanol is vaporized and the residue is extracted with acetic ether. The extract, dried using sodium sulfate, is concentrated in vacuo. 0.760 gr is obtained. from D (-) - threo-
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1- (p-nitrophenyl) -2-dichloroacetylamino-propa; 1,3-diol with a melting point of 1490 = 99%.
12) We suspend in 200 cm3 of water 5 gr. of binitric acid ester of DL-threo-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-propandiol-1,3 nitrated, with a melting point equal to 159 9 obtained according to Example 1. A solution of 30 is added. gr. of ferrous sulphate crystallized in 100 cm3 of water, the mixture is heated for one hour, with stirring, in a steam bath, filtered, made alkaline and extracted until exhaustion with acetic ester. The extract, dried with potash, gives, after concentration and recrystallization of the residue from water, in almost quantitative yield, DL-threo-1- (p-ni-
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trophenyl) --amino-propandi ol-1,3 with a melting point equal to 142-144.
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