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La présente invention se rapporte à un nouveau procédé pour pré- parer des types connus d'esters d'acide carbamique où la fraction alcool est du type 2,3-propane diol- 1-substitué. Ces esters carbamiques ont la formule R-O-CH2-CH(OH)-O-C(O)-NH2, dans laquelle R représente un radical organique,
De tels esters ont été antérieurement préparés en traitant un-gly- cérol substituée R-OCH2CH(OH)CH20H avec une mole de phosgène, COCL2, pour obtenir des composés de formule R-OCH2CH(OH)CH2OC(O)-CL qui, par traitement à l'ammoniac, sont convertis en l'ester monocarbamique.
Une seconde méthode proposée antérieurement consiste à traiter un glycérol substitué avec deux moles de phosgène pour former un carbonate cy- clique,
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que l'on fait alors réagir avec l'ammoniac li- quide sous pression pour former un ester monocarbamique avec un rendement global d'environ 50 % par rapport au glycérol.
On voit que les deux méthodes mentionnées antérieurement employent le phosgène, réactif avec lequel il est difficile d'effectuer des réactions en raison de sa nature corrosive et extrêmement toxique bien connue.
Un objet de la présente invention est d'apporter une méthode de fabrication d'esters carbamiques sans utiliserdu phosgène. Un autre objet de la présente invention est d'apporter une méthode de fabrication de ces composés sans la nécessité de récipients à pression ou autre équipement dis- pendieux. Un autre objet de la présente invention est d'apporter un procédé successif depuis les matières premières jusqu'au produit, sans isolement de produits intermédiaires. D'autres objets réalisés par l'invention ressorti-' ron t de l'exposé ci-dessous.
Le premier stade du présent procédé comprend la réaction d'interes- térification d'un glycérol substitué avec du carbonate de déthyle,(C2H5O)2CO, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur d'interestérification basique, anhydre et non volatil, par exemple un alcoxyde métallique, un car- bonate métallique, un oxyde métallique, un hydroxyde métallique, etc.,pour former à la fois un carbonate cyclique et un ester du type R-O-CH2C(OH)HCH2OC(O)-OC2H5. Le carbonate de diéthyle peut être utilisé en quantités allant des quantités approximativement équimolaires jusqu'à trois moles par mole de glycérol. La quantité relative de carbonate de diéthyle utilisé af- fectera les quantités relatives de carbonate et d'ester qui se forment.
Le second stade est de traiter les produits de l'interestérification avec de l'ammoniac dans un solvant. L'ester éthylique fournit seulement le monocarbamate désiré. Le carbonate cyclique fournit à la fois :a) le mono- carbamate désiré, qui est un carbamate du groupe alcoolique primaire formé par l'ouverture du cycle entre le groupe carboxyle et l'atome d'oxygène ad- jacent au carbone nucléaire substitué et b) son isomère de position non désiré, qui est un carbamate du groupe alcoolique secondaire formé par l'ou- verture du cycle entre le groupe carboxyle et l'atome d'oxygène adjacent au carbone nucléaire non substitué. Suivant le présent procédé, on forme une prépondérance inattendue du monocarbamate formé désiré. Tout isomère de po- sition non désiré, qui peut s'être formé, est ensuite traité pour en récu- pérer la matière première.
La nature de substituant R dans le glycérol de départ est sans im- portance, si ne n'est qu'il doit être d'une .nature qui n'entre,pas en ré-
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action avec le catalyseur de transestérification basique, anhydre et non volatil (des exemples étant le carbonate de potassium, l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, les alcoxydes métalliques tels qu'un alcoxyde de so- dium recevant la préférence), soit par neutralisation ou par oxydation-ré- duction; une grande variété de substituants de ce type sont connus.
Ainsi, R peut représenter par exemple un phényle, des fractions phényle à substi- tution simple telles qu'alcoyl-, alcoxy-, halo-, nitrophényle, des groupes cycloalcoyles et cycloalcoyles substitués, des radicaux pyridyle, thiényle et autres radicaux hétérocycliques communs, etc. On préfère des substitu- ants généralement monocycliques, étant donné que l'utilité de ces types con- nus d'esters finaux est bien établie.
Donnant une description plus détaillée du présent procédé, on chauffe le glycérol substitué de départ avec du carbonate de diéthyle en présence d'un alcoxyde métallique. Celui-ci peut être ajouté à partir d'une source extérieure ou il peut être formé in situ en dissolvant un métal lé- ger approprié tel que sodium, potassium, aluminium, lithium, etc., dans le glycérol fondu; en toute circonstance, il n'en faut qu'une quantité cata- lytique. La quantité de carbonate de diéthyle utilisé peut varier depuis un peu plus qu'une mole par mole de glycérol substitué jusqu'à deux ou trois moles ou davantage par mole de glycérolo Durant la période de chauffage, les liquides vaporisés peuvent être fractionnés et l'éthanol qui a été libéré dans l'interestérification peut être éliminé.
Lorsqu'on a utilisé un excès de carbonate de diéthyle, il est aisément possible de distiller deux moles d'éthanol par mole de glycérol substitué utilisé, ce qui indique que le car- bonate cyclique a été formé. Ceci peut être confirmé par isolation et ana- lyse de celui-ci.
Toutefois, une particularité du présent procédé est que la réac- tion d'inter estérificatin mentionnée plus haut n'a pas besoin d'être pous- sée à un P où deux moles d'éthanol par mole de glycérol substitué ont été formées (avec formation concomitante du carbonate cyclique). En fait, puisque dans le stade subséquent de ce procédé, le carbonate cyclique peut réagir pour donner l'isomère de position non désiré, il est avantageux de stopper l'interestérification, dans la mesure pratique, au stade qui, lors du traitement ultérieur, peut fournir uniquement l'isomère désiré.
Etant donné la réactivité plus grande du groupe alcoolique primaire dans le gly- cérol substitué comparativement à celle de son groupe alcoolique secondaire, il semble hautement probable que l'es.ter de glycérol est intermédiaire dans la formation du carbonate cyclique. Une cyclisation interne incomplète peut être réalisée en chauffant le glycérol substitué, le carbonate de diéthyle et un alcoxyde métallique sous reflux.
Au terme de la phase d'interestérification, on ajoute alors un ré- actif comme par exemple la quantité steochiométrique d'acide dilué ou de chlorure d'ammonium pour détruire l'alcoxyde métallique et arrêter la pour- suite de l'interestérification. On enlève alors l'éthanol libéré et l'excès de carbonate de diéthyleo Cette opération peut se faire à la pression atmos- phérique ou sous pression réduite.
On traite alors le résidu avec de l'ammoniac. Celui-ci peut être sous la forme de solution aqueuse concentrée du commerce, cas dans lequel une agitation vigoureuse est souhaitable, ou il peut être de l'ammoniac anhydre dissous dans un solvant organique compatible qui, de préférence, dispersera l'huile et en même temps servira d'agent de cristallisation pour les esters carbamiques produits. On préfère employer l'alcool isopropylique comme solvant, bien que l'on puisse se servir d'autres solvants courants comme l'éthanol, le benzène, le tolyène, etc. Les réactifs sont agités en- semble à la température ordinaire jusqu'à ce que la réaction soit substan-
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tiellement complète.
Si l'on a utilisé de l'ammoniaque, le mélange est alors débarrassé de son eau et le produit brut est cristallisé à partir d'un sol- vant convenable, par exemple du benzène, du toluène, de l'alcool isopropy- lique ou de l'acétate d'éthyle. Lorsqu'on a employé une solution d'ammoniac anhydre dans de l'alcool isopropylique, on fait bouillir le mélange de ré- action pour expulser l'ammoniac en excès, on traite au charbon pour déco- lorer, on filtre et on refroidit le filtrat, après quoi, on obtient les cris- taux du produit. On effectue une purification supplémentaire par recristal- lisation La matière, dans les liqueurs-mères qui subsistent après enlève- ment du produit désiré, peut être hydrolysée et traitée en vue de récupérer- le glycérol substitué de départ.
On se rend compte aisément que le procédé ci-dessus élimine la nécessité de l'emploi du phosgène, dangereux et toxique, dans la préparation des esters carbamiques, et que toutes les opérations chimiques se font suc- cessivement dans un récipient, sans devoir isoler des produits intermédiai- res.
Les exemples suivants sont offerts pour illustrer plus particuliè- rement et complètement le procédé de la présente invention ; ne présen- tent pas un caractère limitatif pour l'invention.
EXEMPLE 1.
Préparation du monocarbamate de guaiacolate de glyoéryle.
Dans un ballon à trois tubulures de 500 cm3, muni d'un agitateur, d'un thermomètre pour la lecture de la température de réaction et d'une co- lonne à empilement de 25,4 cm, avec reflux et bulbe collecteur, et avec thermomètre pour la lecture de la température de la vapeur, on place 99,0 g (0,5 mole) de guaiacolate de glycéryle. On fond la matière à environ 100 C et on ajoute 1,4 g de méthylate de sodium, puis 118 g de carbonate de dié- thyle sec (1,0 mole). On effectue une distillation lente (2 heures) et l'on élimine l'alcool éthylique à 78-80 C. Le volume de distillat est de 59-63 cm3.
On ajoute alors 1,5 g de chlorure d'ammonium et l'on enlève l'excès de carbonate de diéthyle sous vide à une température maximum de la charge d'environ 150 Co Le carbonate de diéthyle récupéré pèse environ 50 go Un petit échantillon du carbonate cyclique résiduel est éliminé et purifié par recristallisation à partir de toluène ; point de fusion 68,4-69,0 C, cor- rigéo Analyse : calculé pour C11H12O5 ;C 58.92H 5,40 trouvé 59,04 5,30
Le carbonate cyclique résiduel est refroidi à 80 C, on ajoute 200 cm3 d'alcool isopropylique, et on y mélange une solution agitée de 17 g de gaz ammoniac dans 400 cm3 d'alcool isopropylique. Le système est fermé et agité vigoureusement pendant environ 15 heures.
On chauffe alors le mélange sous reflux pendant 15 minutes pour expulser l'excès d'ammoniac, on traite au charbon.et on filtre à chaud. A partir du filtrat, par refroidissement et filtration, on obtient environ 125 g de produit humide brut. La liqueur- mère (A) est traitée oomme décrit plus bas.
On recristallise le produit brut à partir de 350 cm3 d'alcool iso- propylique. Le rendement, après séchage jusqu'à poids constant, de monocar- bamate de guaêacolate de glycéryle blanc est de 76,0 g (63,2% du rendement théorique), point de fusion corrigé 93,4-95,4 C; il n'y a pas de dépression du point de fusion avec un échantillon préparé par le monochlorooarbonate '
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via le phosgène.
La liqueur-mère de recristallation et la liqueur-mère (A) sont combinées et débarrassées de l'alcool isopropylique par distillation. Le résidu est chauffé sous reflux pendant 90 minutes avec une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'eau. On refroidit le mélange, on l'acidifie légèrement et l'extrait avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle.
Les extraits sont lavés à l'eau et soumis à une distillation fractionnée.
Le guaiacolate de glycéryle récupéré pèse 25,5-28,5 g (25,8-28,8% du rende- ment théorique)o Un échantillon recristallisé à partir d'acétate d'éthyle donne 94% de guaiacolate de glycéryle cristallisé, point de fusion 78-82 C.
EXEMPLE 20
Préparation du monocarbamate de guaïacolate de glycéryle.
On suit le procédé de l'exemple 1, sauf qu'au lieu d'ajouter du méthylate de sodium, on dissout 0,6 g de sodium métallique dans le guaiaco- late de glycéryle fonduo La conversion en monocarbamate de guaiacolate de glycéryle, point de fusion 93-95 C, est de 55% du rendement théoriqueo EXEMPLE 3.
Préparation du monocarbamate de guaiacolate de glycéryle.
On ajoute du méthylate de sodium (0,7 g) à 49,5 g de gualacolate de glycéryle fondu, puis 32,5 g de carbonate de diéthyleo Le mélange est chauffé sous reflux pendant 30 minutes et l'on ajoute alors 0,75 g de chlo- rure d'ammonium. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on l'agite pendant 16 heures avec une solution de 8,5 g d'ammoniac dans 160 cm3 d'alcool isopropyliqueo On le traite alors au charbon à chaud et on le filtre. A partir du filtrat refroidi, on obtient 19 g de produit brut qui, après recristallisation, fournit 16 g de produit pur, du monocarbamate de guaïacolate de glycéryle, P.F.; 93-95 Co EXEMPLE 4.
Préparation du carbamate de méphénésineo
On fond de la méphénésine (3-o-toloxy-1,2-propane diol) (91 g, 0,5 mole) à environ 100 0 et on ajoute et mélange avec brassage tourbillon- nant 1,4 g de méthylate de sodium, puis 118 g (1,0 mole) de carbonate de diéthyle. L'alcool formé est éliminé par distillation à travers une colonne à empilement (vapeur en-dessous de 80 C) en 90 minutes environo On ajoute ensuite 1,5 g de chlorure d'ammonium et on élimine sous vide le carbonate de diéthyle en excès. Le carbonate de diéthyle récupéré pèse 49 go
L'huile résiduelle est agitée avec 300 cm3 de toluène sec, on re- froidit et traite avec une solution de 17 g d'ammoniac dans 200 cm3 d'étha- nol anhydre. On poursuit l'agitation durant une nuit.
On chasse ensuite l'ex- cès d'ammoniac par ébullition, puis l'azéotrope toluène-éthanolo On ajoute occasionnellement du toluène sec (200 cm3 en tout) pour empêcher une trop grande diminution de volume. On traite la solution toluénique au charbon et on la filtreo A partir du filtrat refroidi, on obtient 101 g (89,7% du ren- dement théorique) de produit brut, le carbamate de Méphénésine. La liqueur- mère (A) est traitée comme décrit plus basa
Le produit brut est recristallisé à partir de 505 cm3 d'acide acé- tique à 50%, ce qui donne 57,4 g d'une substance fondant à 82-84 C et une liqueur-mère (B). On dissout alors le solide dans 350 cm3 de benzène, on sèche azéotropiquement la solution et on obtient le produit final par cris- tallisation.
Le rendement en carbamate de méphénésine pur est de 54,8 g
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(48,7% du rendement théorique), point de fusion 92-93,5 C, non corrigé.
Les liqueurs-mères (A) et (B) sont combinées et évaporées à sic- cité. L'huile résiduelle est chauffée pendant 2 heures sous reflux avec une solution de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 500 om3 d'eau. On refroidit en- suite le mélange, et de ce fait l'huile tout d'abord déposée cristallise.
On enlève le solide par filtration et on le dissout dans 200 cm3 de benzène.
La solution est séchée azéotropiquement, filtrée, et le filtrat est refroidi.
On enlève le produit par filtration et on le sèche. La méphénésine récupé- rée pèse 42,2 g (46,4% du rendement théorique), P.F. 69-71 C. On ne constate pas de dépression par mélange avec de la méphénésine authentique et chauf- fage.
Les exemples 1 et 4 illustrent le procédé complet depuis la ma- tière première jusqu'à une quantité majeure de carbonate cyclique intermé- diaire puis en produit final désiré, avec conversion ultérieure des compo- sés intermédiaires indésirables en matière première.
L'exemple 3 montre un cas où on évite d'atteindre la formation du carbonate cyclique intermédiaire.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails exacts d'opération ou aux composés montrés et décrits, étant donné que des modifi- cations et équivalents évidents apparaîtront à l'homme de métier; l'inven- tion n'est donc limitée que par la portée des revendications ci-jointeso
REVENDICATIONS.
1. Procédé de formation d'esters carbamiques, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de glycérol substitué avec du carbonate de dié- thyle en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur d'interestéri- fication basique anhydre et non volatil, jusqu'à ce que l'interestérifica- tion se produise, et en ce que l'on fait réagir le produit ainsi formé avec de l'ammoniac dans un milieu solvant pour former un ester carbamique dans lequel la fraction alcoolique est un 2,3-propane diol-1-substitué.
2. Procédé qui consiste à chauffer un composé de glycérol substi- tué de formule R-OCH2CH(OH)CH2OH, dans laquelle R est un radical monocarbo- cyclique, avec du carbonate de diéthyle en présence d'une quantité cataly- tique d'un catalyseur d'interestérification basique, anhydre et non volatil, jusqu'à ce que l'interestérification se produise, à ajouter un réactif au mélange de réaction pour détruire l'alcoxyde métallique et arrêter une in- terestérification supplémentaire, à faire réagir le mélange de réaction avec de l'ammoniac dissous dans un solvant pour former un composé monocarbamate de formule R-OCH2CH(OH)-CH2OC(O)NH2 à séparer ce composé monocarbamate du mé- lange de réaction, et à hydrolyser le résidu du mélange de réaction pour ré- cupérer le composé glycérolé substitué de départ.
3. Procédé qui consiste à chauffer environ une mole de guaiacolate de glyoéryle avec environ une à trois moles de carbonate de diéthyle en'pré- sence d'une quantité catalytique d'un catalyseur basique d'interestérifica- tion, anhydre et non volatil, pour former le carbonate interne de guaïaco- late de glycéryle, à faire réagir le mélange de réaction avec de l'ammoniac dissous dans un solvant pour former du monocarbamate de guaiacolate de gly- céryle à partir du mélange de réaction.
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