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La présente invention se rapporte à un nouveau procédé pour pré- parer des types connus d'esters d'acide carbamique où la fraction alcool est du type 2,3-propane diol- 1-substitué. Ces esters carbamiques ont la formule R-O-CH2-CH(OH)-O-C(O)-NH2, dans laquelle R représente un radical organique,
De tels esters ont été antérieurement préparés en traitant un-gly- cérol substituée R-OCH2CH(OH)CH20H avec une mole de phosgène, COCL2, pour obtenir des composés de formule R-OCH2CH(OH)CH2OC(O)-CL qui, par traitement à l'ammoniac, sont convertis en l'ester monocarbamique.
Une seconde méthode proposée antérieurement consiste à traiter un glycérol substitué avec deux moles de phosgène pour former un carbonate cy- clique,
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que l'on fait alors réagir avec l'ammoniac li- quide sous pression pour former un ester monocarbamique avec un rendement global d'environ 50 % par rapport au glycérol.
On voit que les deux méthodes mentionnées antérieurement employent le phosgène, réactif avec lequel il est difficile d'effectuer des réactions en raison de sa nature corrosive et extrêmement toxique bien connue.
Un objet de la présente invention est d'apporter une méthode de fabrication d'esters carbamiques sans utiliserdu phosgène. Un autre objet de la présente invention est d'apporter une méthode de fabrication de ces composés sans la nécessité de récipients à pression ou autre équipement dis- pendieux. Un autre objet de la présente invention est d'apporter un procédé successif depuis les matières premières jusqu'au produit, sans isolement de produits intermédiaires. D'autres objets réalisés par l'invention ressorti-' ron t de l'exposé ci-dessous.
Le premier stade du présent procédé comprend la réaction d'interes- térification d'un glycérol substitué avec du carbonate de déthyle,(C2H5O)2CO, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur d'interestérification basique, anhydre et non volatil, par exemple un alcoxyde métallique, un car- bonate métallique, un oxyde métallique, un hydroxyde métallique, etc.,pour former à la fois un carbonate cyclique et un ester du type R-O-CH2C(OH)HCH2OC(O)-OC2H5. Le carbonate de diéthyle peut être utilisé en quantités allant des quantités approximativement équimolaires jusqu'à trois moles par mole de glycérol. La quantité relative de carbonate de diéthyle utilisé af- fectera les quantités relatives de carbonate et d'ester qui se forment.
Le second stade est de traiter les produits de l'interestérification avec de l'ammoniac dans un solvant. L'ester éthylique fournit seulement le monocarbamate désiré. Le carbonate cyclique fournit à la fois :a) le mono- carbamate désiré, qui est un carbamate du groupe alcoolique primaire formé par l'ouverture du cycle entre le groupe carboxyle et l'atome d'oxygène ad- jacent au carbone nucléaire substitué et b) son isomère de position non désiré, qui est un carbamate du groupe alcoolique secondaire formé par l'ou- verture du cycle entre le groupe carboxyle et l'atome d'oxygène adjacent au carbone nucléaire non substitué. Suivant le présent procédé, on forme une prépondérance inattendue du monocarbamate formé désiré. Tout isomère de po- sition non désiré, qui peut s'être formé, est ensuite traité pour en récu- pérer la matière première.
La nature de substituant R dans le glycérol de départ est sans im- portance, si ne n'est qu'il doit être d'une .nature qui n'entre,pas en ré-
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action avec le catalyseur de transestérification basique, anhydre et non volatil (des exemples étant le carbonate de potassium, l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de sodium, les alcoxydes métalliques tels qu'un alcoxyde de so- dium recevant la préférence), soit par neutralisation ou par oxydation-ré- duction; une grande variété de substituants de ce type sont connus.
Ainsi, R peut représenter par exemple un phényle, des fractions phényle à substi- tution simple telles qu'alcoyl-, alcoxy-, halo-, nitrophényle, des groupes cycloalcoyles et cycloalcoyles substitués, des radicaux pyridyle, thiényle et autres radicaux hétérocycliques communs, etc. On préfère des substitu- ants généralement monocycliques, étant donné que l'utilité de ces types con- nus d'esters finaux est bien établie.
Donnant une description plus détaillée du présent procédé, on chauffe le glycérol substitué de départ avec du carbonate de diéthyle en présence d'un alcoxyde métallique. Celui-ci peut être ajouté à partir d'une source extérieure ou il peut être formé in situ en dissolvant un métal lé- ger approprié tel que sodium, potassium, aluminium, lithium, etc., dans le glycérol fondu; en toute circonstance, il n'en faut qu'une quantité cata- lytique. La quantité de carbonate de diéthyle utilisé peut varier depuis un peu plus qu'une mole par mole de glycérol substitué jusqu'à deux ou trois moles ou davantage par mole de glycérolo Durant la période de chauffage, les liquides vaporisés peuvent être fractionnés et l'éthanol qui a été libéré dans l'interestérification peut être éliminé.
Lorsqu'on a utilisé un excès de carbonate de diéthyle, il est aisément possible de distiller deux moles d'éthanol par mole de glycérol substitué utilisé, ce qui indique que le car- bonate cyclique a été formé. Ceci peut être confirmé par isolation et ana- lyse de celui-ci.
Toutefois, une particularité du présent procédé est que la réac- tion d'inter estérificatin mentionnée plus haut n'a pas besoin d'être pous- sée à un P où deux moles d'éthanol par mole de glycérol substitué ont été formées (avec formation concomitante du carbonate cyclique). En fait, puisque dans le stade subséquent de ce procédé, le carbonate cyclique peut réagir pour donner l'isomère de position non désiré, il est avantageux de stopper l'interestérification, dans la mesure pratique, au stade qui, lors du traitement ultérieur, peut fournir uniquement l'isomère désiré.
Etant donné la réactivité plus grande du groupe alcoolique primaire dans le gly- cérol substitué comparativement à celle de son groupe alcoolique secondaire, il semble hautement probable que l'es.ter de glycérol est intermédiaire dans la formation du carbonate cyclique. Une cyclisation interne incomplète peut être réalisée en chauffant le glycérol substitué, le carbonate de diéthyle et un alcoxyde métallique sous reflux.
Au terme de la phase d'interestérification, on ajoute alors un ré- actif comme par exemple la quantité steochiométrique d'acide dilué ou de chlorure d'ammonium pour détruire l'alcoxyde métallique et arrêter la pour- suite de l'interestérification. On enlève alors l'éthanol libéré et l'excès de carbonate de diéthyleo Cette opération peut se faire à la pression atmos- phérique ou sous pression réduite.
On traite alors le résidu avec de l'ammoniac. Celui-ci peut être sous la forme de solution aqueuse concentrée du commerce, cas dans lequel une agitation vigoureuse est souhaitable, ou il peut être de l'ammoniac anhydre dissous dans un solvant organique compatible qui, de préférence, dispersera l'huile et en même temps servira d'agent de cristallisation pour les esters carbamiques produits. On préfère employer l'alcool isopropylique comme solvant, bien que l'on puisse se servir d'autres solvants courants comme l'éthanol, le benzène, le tolyène, etc. Les réactifs sont agités en- semble à la température ordinaire jusqu'à ce que la réaction soit substan-
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tiellement complète.
Si l'on a utilisé de l'ammoniaque, le mélange est alors débarrassé de son eau et le produit brut est cristallisé à partir d'un sol- vant convenable, par exemple du benzène, du toluène, de l'alcool isopropy- lique ou de l'acétate d'éthyle. Lorsqu'on a employé une solution d'ammoniac anhydre dans de l'alcool isopropylique, on fait bouillir le mélange de ré- action pour expulser l'ammoniac en excès, on traite au charbon pour déco- lorer, on filtre et on refroidit le filtrat, après quoi, on obtient les cris- taux du produit. On effectue une purification supplémentaire par recristal- lisation La matière, dans les liqueurs-mères qui subsistent après enlève- ment du produit désiré, peut être hydrolysée et traitée en vue de récupérer- le glycérol substitué de départ.
On se rend compte aisément que le procédé ci-dessus élimine la nécessité de l'emploi du phosgène, dangereux et toxique, dans la préparation des esters carbamiques, et que toutes les opérations chimiques se font suc- cessivement dans un récipient, sans devoir isoler des produits intermédiai- res.
Les exemples suivants sont offerts pour illustrer plus particuliè- rement et complètement le procédé de la présente invention ; ne présen- tent pas un caractère limitatif pour l'invention.
EXEMPLE 1.
Préparation du monocarbamate de guaiacolate de glyoéryle.
Dans un ballon à trois tubulures de 500 cm3, muni d'un agitateur, d'un thermomètre pour la lecture de la température de réaction et d'une co- lonne à empilement de 25,4 cm, avec reflux et bulbe collecteur, et avec thermomètre pour la lecture de la température de la vapeur, on place 99,0 g (0,5 mole) de guaiacolate de glycéryle. On fond la matière à environ 100 C et on ajoute 1,4 g de méthylate de sodium, puis 118 g de carbonate de dié- thyle sec (1,0 mole). On effectue une distillation lente (2 heures) et l'on élimine l'alcool éthylique à 78-80 C. Le volume de distillat est de 59-63 cm3.
On ajoute alors 1,5 g de chlorure d'ammonium et l'on enlève l'excès de carbonate de diéthyle sous vide à une température maximum de la charge d'environ 150 Co Le carbonate de diéthyle récupéré pèse environ 50 go Un petit échantillon du carbonate cyclique résiduel est éliminé et purifié par recristallisation à partir de toluène ; point de fusion 68,4-69,0 C, cor- rigéo Analyse : calculé pour C11H12O5 ;C 58.92H 5,40 trouvé 59,04 5,30
Le carbonate cyclique résiduel est refroidi à 80 C, on ajoute 200 cm3 d'alcool isopropylique, et on y mélange une solution agitée de 17 g de gaz ammoniac dans 400 cm3 d'alcool isopropylique. Le système est fermé et agité vigoureusement pendant environ 15 heures.
On chauffe alors le mélange sous reflux pendant 15 minutes pour expulser l'excès d'ammoniac, on traite au charbon.et on filtre à chaud. A partir du filtrat, par refroidissement et filtration, on obtient environ 125 g de produit humide brut. La liqueur- mère (A) est traitée oomme décrit plus bas.
On recristallise le produit brut à partir de 350 cm3 d'alcool iso- propylique. Le rendement, après séchage jusqu'à poids constant, de monocar- bamate de guaêacolate de glycéryle blanc est de 76,0 g (63,2% du rendement théorique), point de fusion corrigé 93,4-95,4 C; il n'y a pas de dépression du point de fusion avec un échantillon préparé par le monochlorooarbonate '
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via le phosgène.
La liqueur-mère de recristallation et la liqueur-mère (A) sont combinées et débarrassées de l'alcool isopropylique par distillation. Le résidu est chauffé sous reflux pendant 90 minutes avec une solution de 15 g d'hydroxyde de sodium dans 200 cm3 d'eau. On refroidit le mélange, on l'acidifie légèrement et l'extrait avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle.
Les extraits sont lavés à l'eau et soumis à une distillation fractionnée.
Le guaiacolate de glycéryle récupéré pèse 25,5-28,5 g (25,8-28,8% du rende- ment théorique)o Un échantillon recristallisé à partir d'acétate d'éthyle donne 94% de guaiacolate de glycéryle cristallisé, point de fusion 78-82 C.
EXEMPLE 20
Préparation du monocarbamate de guaïacolate de glycéryle.
On suit le procédé de l'exemple 1, sauf qu'au lieu d'ajouter du méthylate de sodium, on dissout 0,6 g de sodium métallique dans le guaiaco- late de glycéryle fonduo La conversion en monocarbamate de guaiacolate de glycéryle, point de fusion 93-95 C, est de 55% du rendement théoriqueo EXEMPLE 3.
Préparation du monocarbamate de guaiacolate de glycéryle.
On ajoute du méthylate de sodium (0,7 g) à 49,5 g de gualacolate de glycéryle fondu, puis 32,5 g de carbonate de diéthyleo Le mélange est chauffé sous reflux pendant 30 minutes et l'on ajoute alors 0,75 g de chlo- rure d'ammonium. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on l'agite pendant 16 heures avec une solution de 8,5 g d'ammoniac dans 160 cm3 d'alcool isopropyliqueo On le traite alors au charbon à chaud et on le filtre. A partir du filtrat refroidi, on obtient 19 g de produit brut qui, après recristallisation, fournit 16 g de produit pur, du monocarbamate de guaïacolate de glycéryle, P.F.; 93-95 Co EXEMPLE 4.
Préparation du carbamate de méphénésineo
On fond de la méphénésine (3-o-toloxy-1,2-propane diol) (91 g, 0,5 mole) à environ 100 0 et on ajoute et mélange avec brassage tourbillon- nant 1,4 g de méthylate de sodium, puis 118 g (1,0 mole) de carbonate de diéthyle. L'alcool formé est éliminé par distillation à travers une colonne à empilement (vapeur en-dessous de 80 C) en 90 minutes environo On ajoute ensuite 1,5 g de chlorure d'ammonium et on élimine sous vide le carbonate de diéthyle en excès. Le carbonate de diéthyle récupéré pèse 49 go
L'huile résiduelle est agitée avec 300 cm3 de toluène sec, on re- froidit et traite avec une solution de 17 g d'ammoniac dans 200 cm3 d'étha- nol anhydre. On poursuit l'agitation durant une nuit.
On chasse ensuite l'ex- cès d'ammoniac par ébullition, puis l'azéotrope toluène-éthanolo On ajoute occasionnellement du toluène sec (200 cm3 en tout) pour empêcher une trop grande diminution de volume. On traite la solution toluénique au charbon et on la filtreo A partir du filtrat refroidi, on obtient 101 g (89,7% du ren- dement théorique) de produit brut, le carbamate de Méphénésine. La liqueur- mère (A) est traitée comme décrit plus basa
Le produit brut est recristallisé à partir de 505 cm3 d'acide acé- tique à 50%, ce qui donne 57,4 g d'une substance fondant à 82-84 C et une liqueur-mère (B). On dissout alors le solide dans 350 cm3 de benzène, on sèche azéotropiquement la solution et on obtient le produit final par cris- tallisation.
Le rendement en carbamate de méphénésine pur est de 54,8 g
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(48,7% du rendement théorique), point de fusion 92-93,5 C, non corrigé.
Les liqueurs-mères (A) et (B) sont combinées et évaporées à sic- cité. L'huile résiduelle est chauffée pendant 2 heures sous reflux avec une solution de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 500 om3 d'eau. On refroidit en- suite le mélange, et de ce fait l'huile tout d'abord déposée cristallise.
On enlève le solide par filtration et on le dissout dans 200 cm3 de benzène.
La solution est séchée azéotropiquement, filtrée, et le filtrat est refroidi.
On enlève le produit par filtration et on le sèche. La méphénésine récupé- rée pèse 42,2 g (46,4% du rendement théorique), P.F. 69-71 C. On ne constate pas de dépression par mélange avec de la méphénésine authentique et chauf- fage.
Les exemples 1 et 4 illustrent le procédé complet depuis la ma- tière première jusqu'à une quantité majeure de carbonate cyclique intermé- diaire puis en produit final désiré, avec conversion ultérieure des compo- sés intermédiaires indésirables en matière première.
L'exemple 3 montre un cas où on évite d'atteindre la formation du carbonate cyclique intermédiaire.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux détails exacts d'opération ou aux composés montrés et décrits, étant donné que des modifi- cations et équivalents évidents apparaîtront à l'homme de métier; l'inven- tion n'est donc limitée que par la portée des revendications ci-jointeso
REVENDICATIONS.
1. Procédé de formation d'esters carbamiques, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de glycérol substitué avec du carbonate de dié- thyle en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur d'interestéri- fication basique anhydre et non volatil, jusqu'à ce que l'interestérifica- tion se produise, et en ce que l'on fait réagir le produit ainsi formé avec de l'ammoniac dans un milieu solvant pour former un ester carbamique dans lequel la fraction alcoolique est un 2,3-propane diol-1-substitué.
2. Procédé qui consiste à chauffer un composé de glycérol substi- tué de formule R-OCH2CH(OH)CH2OH, dans laquelle R est un radical monocarbo- cyclique, avec du carbonate de diéthyle en présence d'une quantité cataly- tique d'un catalyseur d'interestérification basique, anhydre et non volatil, jusqu'à ce que l'interestérification se produise, à ajouter un réactif au mélange de réaction pour détruire l'alcoxyde métallique et arrêter une in- terestérification supplémentaire, à faire réagir le mélange de réaction avec de l'ammoniac dissous dans un solvant pour former un composé monocarbamate de formule R-OCH2CH(OH)-CH2OC(O)NH2 à séparer ce composé monocarbamate du mé- lange de réaction, et à hydrolyser le résidu du mélange de réaction pour ré- cupérer le composé glycérolé substitué de départ.
3. Procédé qui consiste à chauffer environ une mole de guaiacolate de glyoéryle avec environ une à trois moles de carbonate de diéthyle en'pré- sence d'une quantité catalytique d'un catalyseur basique d'interestérifica- tion, anhydre et non volatil, pour former le carbonate interne de guaïaco- late de glycéryle, à faire réagir le mélange de réaction avec de l'ammoniac dissous dans un solvant pour former du monocarbamate de guaiacolate de gly- céryle à partir du mélange de réaction.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a new process for preparing known types of carbamic acid esters wherein the alcohol moiety is 2,3-propane diol-1-substituted. These carbamic esters have the formula R-O-CH2-CH (OH) -O-C (O) -NH2, in which R represents an organic radical,
Such esters have previously been prepared by treating a substituted glycerol R-OCH2CH (OH) CH20H with one mole of phosgene, COCL2, to obtain compounds of the formula R-OCH2CH (OH) CH2OC (O) -CL which, by treatment with ammonia, are converted to the monocarbamic ester.
A second method proposed previously consists in treating a substituted glycerol with two moles of phosgene to form a cyclic carbonate,
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which is then reacted with liquid ammonia under pressure to form a monocarbamic ester with an overall yield of about 50% based on the glycerol.
It can be seen that the two previously mentioned methods employ phosgene, a reagent with which it is difficult to carry out reactions due to its well known corrosive and extremely toxic nature.
An object of the present invention is to provide a method of manufacturing carbamic esters without using phosgene. Another object of the present invention is to provide a method of making these compounds without the need for pressure vessels or other expensive equipment. Another object of the present invention is to provide a successive process from the raw materials to the product, without isolation of intermediate products. Other objects achieved by the invention will emerge from the description below.
The first stage of the present process comprises the interesterification reaction of a substituted glycerol with ethyl carbonate, (C2H5O) 2CO, in the presence of a catalytic amount of a basic, anhydrous, non-volatile interesterification catalyst. , for example a metal alkoxide, a metal carbonate, a metal oxide, a metal hydroxide, etc., to form both a cyclic carbonate and an ester of the type RO-CH2C (OH) HCH2OC (O) -OC2H5. Diethyl carbonate can be used in amounts ranging from approximately equimolar amounts up to three moles per mole of glycerol. The relative amount of diethyl carbonate used will affect the relative amounts of carbonate and ester that form.
The second step is to treat the products of the interesterification with ammonia in a solvent. The ethyl ester provides only the desired monocarbamate. The cyclic carbonate provides both: a) the desired monocarbamate, which is a carbamate of the primary alcoholic group formed by the opening of the ring between the carboxyl group and the oxygen atom adjacent to the substituted nuclear carbon and b) its unwanted positional isomer, which is a carbamate of the secondary alcoholic group formed by the opening of the ring between the carboxyl group and the oxygen atom adjacent to the unsubstituted nuclear carbon. In accordance with the present process, an unexpected preponderance of the desired formed monocarbamate is formed. Any unwanted positional isomer which may have formed is then processed to recover the raw material.
The nature of the R substituent in the starting glycerol is irrelevant except that it must be of a non-reactive nature.
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action with the basic, anhydrous and non-volatile transesterification catalyst (examples being potassium carbonate, calcium oxide, sodium hydroxide, metal alkoxides such as sodium alkoxide being preferred), either by neutralization or by oxidation-reduction; a wide variety of such substituents are known.
Thus, R may for example represent phenyl, single substituted phenyl moieties such as alkyl-, alkoxy-, halo-, nitrophenyl, substituted cycloalkyl and cycloalkyl groups, pyridyl, thienyl and other common heterocyclic radicals, etc. Generally monocyclic substituents are preferred, since the utility of these known types of final esters is well established.
Giving a more detailed description of the present process, the starting substituted glycerol is heated with diethyl carbonate in the presence of a metal alkoxide. This can be added from an external source or it can be formed in situ by dissolving a suitable light metal such as sodium, potassium, aluminum, lithium, etc., in molten glycerol; in all circumstances, only a catalytic quantity is needed. The amount of diethyl carbonate used can vary from little more than one mole per mole of substituted glycerol up to two or three moles or more per mole of glycerol During the heating period, the vaporized liquids can be fractionated and the ethanol that was released in the interesterification can be removed.
When an excess of diethyl carbonate has been used, it is readily possible to distill two moles of ethanol per mole of substituted glycerol used, indicating that the cyclic carbonate has been formed. This can be confirmed by isolation and analysis thereof.
However, a feature of the present process is that the inter esterification reaction mentioned above does not need to be carried out to a P where two moles of ethanol per mole of substituted glycerol have been formed (with concomitant formation of cyclic carbonate). In fact, since in the subsequent stage of this process the cyclic carbonate can react to give the unwanted positional isomer, it is advantageous to stop the interesterification, to the practical extent, at the stage which, in the subsequent processing, can provide only the desired isomer.
Given the greater reactivity of the primary alcoholic group in the substituted glycerol as compared to that of its secondary alcoholic group, it seems highly probable that the glycerol ester is intermediate in the formation of the cyclic carbonate. Incomplete internal cyclization can be achieved by heating the substituted glycerol, diethyl carbonate and a metal alkoxide under reflux.
At the end of the interesterification phase, a reagent is then added such as for example the steochiometric quantity of dilute acid or of ammonium chloride in order to destroy the metal alkoxide and stop the continuation of the interesterification. The ethanol liberated and the excess of diethyl carbonate are then removed. This operation can be carried out at atmospheric pressure or under reduced pressure.
The residue is then treated with ammonia. This may be in the form of a commercial concentrated aqueous solution, where vigorous agitation is desirable, or it may be anhydrous ammonia dissolved in a compatible organic solvent which will preferably disperse the oil and dissolve it. at the same time will serve as a crystallization agent for the carbamic esters produced. It is preferred to employ isopropyl alcohol as the solvent, although other common solvents such as ethanol, benzene, tolyene, etc. can be used. The reagents are stirred together at room temperature until the reaction is substantial.
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so complete.
If ammonia has been used, then the mixture is freed from its water and the crude product is crystallized from a suitable solvent, for example benzene, toluene, isopropyl alcohol. or ethyl acetate. When a solution of anhydrous ammonia in isopropyl alcohol has been employed, the reaction mixture is boiled to expel the excess ammonia, treated with charcoal to decolorize, filtered and cooled. filtrate, after which the crystals of the product are obtained. Further purification is effected by recrystallization. The material in the mother liquors which remain after removal of the desired product can be hydrolyzed and treated to recover the starting substituted glycerol.
It will easily be seen that the above process eliminates the need for the use of phosgene, dangerous and toxic, in the preparation of the carbamic esters, and that all the chemical operations are carried out successively in a container, without having to isolate intermediate products.
The following examples are offered to more specifically and fully illustrate the process of the present invention; do not present a limiting nature for the invention.
EXAMPLE 1.
Preparation of glyoeryl guaiacolate monocarbamate.
In a three-necked flask of 500 cm3, fitted with a stirrer, a thermometer for reading the reaction temperature and a 25.4 cm stacking column, with reflux and collecting bulb, and with a thermometer for reading the temperature of the vapor, 99.0 g (0.5 mol) of glyceryl guaiacolate are placed. The material is melted at about 100 ° C. and 1.4 g of sodium methoxide are added, followed by 118 g of dry diethyl carbonate (1.0 mole). Slow distillation (2 hours) is carried out and the ethyl alcohol is removed at 78-80 C. The volume of distillate is 59-63 cm3.
Then add 1.5 g of ammonium chloride and remove the excess diethyl carbonate under vacuum at a maximum temperature of the charge of about 150 Co The recovered diethyl carbonate weighs about 50 GB A small sample residual cyclic carbonate is removed and purified by recrystallization from toluene; mp 68.4-69.0 C, corrected Analysis: calculated for C11H12O5; C 58.92H 5.40 found 59.04 5.30
The residual cyclic carbonate is cooled to 80 ° C., 200 cm3 of isopropyl alcohol are added, and there is mixed with a stirred solution of 17 g of ammonia gas in 400 cm3 of isopropyl alcohol. The system is closed and stirred vigorously for about 15 hours.
The mixture is then heated under reflux for 15 minutes to expel excess ammonia, treated with charcoal and filtered hot. From the filtrate, by cooling and filtration, approximately 125 g of crude wet product are obtained. The mother liquor (A) is processed as described below.
The crude product is recrystallized from 350 cm3 of isopropyl alcohol. The yield, after drying to constant weight, of white glyceryl guaeaacolate monocarbamate is 76.0 g (63.2% of theoretical yield), corrected melting point 93.4-95.4 C; there is no depression of the melting point with a sample prepared by monochlorooarbonate '
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via phosgene.
The recrystallation mother liquor and the mother liquor (A) are combined and freed from isopropyl alcohol by distillation. The residue is heated under reflux for 90 minutes with a solution of 15 g of sodium hydroxide in 200 cm3 of water. The mixture is cooled, slightly acidified and extracted with several portions of ethyl acetate.
The extracts are washed with water and subjected to fractional distillation.
The recovered glyceryl guaiacolate weighs 25.5-28.5 g (25.8-28.8% of the theoretical yield) o A sample recrystallized from ethyl acetate gives 94% of crystallized glyceryl guaiacolate, melting point 78-82 C.
EXAMPLE 20
Preparation of glyceryl guaiacolate monocarbamate.
The process of Example 1 is followed except that instead of adding sodium methoxide, 0.6 g of metallic sodium is dissolved in molten glyceryl guaiacolate. Conversion to glyceryl guaiacolate monocarbamate, point melting point 93-95 C, is 55% of the theoretical yield. EXAMPLE 3.
Preparation of glyceryl guaiacolate monocarbamate.
Sodium methoxide (0.7 g) is added to 49.5 g of molten glyceryl gualacolate, then 32.5 g of diethyl carbonate The mixture is heated under reflux for 30 minutes and 0.75 is then added. g of ammonium chloride. The mixture is cooled to room temperature and stirred for 16 hours with a solution of 8.5 g of ammonia in 160 cm3 of isopropyl alcohol. It is then treated with hot charcoal and filtered. From the cooled filtrate, 19 g of crude product are obtained which, after recrystallization, gives 16 g of pure product, glyceryl guaiacolate monocarbamate, m.p. 93-95 Co EXAMPLE 4.
Preparation of mephenesine carbamate
Mephenesin (3-o-toloxy-1,2-propane diol) (91 g, 0.5 mole) is melted to about 100 0 and added and mixed with vortexing 1.4 g of sodium methoxide. , then 118 g (1.0 mol) of diethyl carbonate. The alcohol formed is removed by distillation through a stacking column (vapor below 80 ° C.) in approximately 90 minutes. 1.5 g of ammonium chloride are then added and the excess diethyl carbonate is removed under vacuum. . The recovered diethyl carbonate weighs 49 gb
The residual oil is stirred with 300 cm3 of dry toluene, cooled and treated with a solution of 17 g of ammonia in 200 cm3 of anhydrous ethanol. Stirring is continued overnight.
The excess ammonia is then removed by boiling, followed by the toluene-ethanolo azeotrope. Dry toluene (200 cc in all) is occasionally added to prevent too much reduction in volume. The toluene solution is treated with charcoal and filtered. From the cooled filtrate, 101 g (89.7% of theoretical yield) of crude product, mephenesin carbamate, are obtained. The mother liquor (A) is treated as described below.
The crude product is recrystallized from 505 cm3 of 50% acetic acid to give 57.4 g of a substance melting at 82-84 ° C and a mother liquor (B). The solid is then dissolved in 350 cm 3 of benzene, the solution is azeotropically dried and the final product is obtained by crystallization.
The yield of pure mephenesin carbamate is 54.8 g
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(48.7% of theoretical yield), melting point 92-93.5 C, uncorrected.
Mother liquors (A) and (B) are combined and evaporated to dryness. The residual oil is heated for 2 hours under reflux with a solution of 24 g of sodium hydroxide in 500 om3 of water. The mixture is then cooled, and thereby the first deposited oil crystallizes.
The solid is removed by filtration and dissolved in 200 cm3 of benzene.
The solution is azeotropically dried, filtered, and the filtrate is cooled.
The product is removed by filtration and dried. The mephenesin recovered weighed 42.2 g (46.4% of theoretical yield), m.p. 69-71 C. No depression was observed on mixing with genuine mephenesin and heating.
Examples 1 and 4 illustrate the complete process from the raw material to a major amount of intermediate cyclic carbonate and then to the desired end product, with subsequent conversion of the undesirable intermediate compounds to the raw material.
Example 3 shows a case in which the formation of the intermediate cyclic carbonate is avoided.
It is understood that the invention is not limited to the exact details of operation or to the compounds shown and described, since obvious modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art; the invention is therefore limited only by the scope of the appended claims.
CLAIMS.
1. A process for the formation of carbamic esters, characterized in that a substituted glycerol compound is heated with diethyl carbonate in the presence of a catalytic amount of an anhydrous and non-anhydrous basic interesterification catalyst. volatile, until interesterification occurs, and the product so formed is reacted with ammonia in a solvent medium to form a carbamic ester in which the alcoholic moiety is a 2 , 3-propane diol-1-substituted.
2. A process which comprises heating a substituted glycerol compound of the formula R-OCH2CH (OH) CH2OH, wherein R is a monocarbocyclic radical, with diethyl carbonate in the presence of a catalytic amount of. a basic, anhydrous, non-volatile interesterification catalyst, until interesterification occurs, adding a reagent to the reaction mixture to destroy the metal alkoxide and stop further interesterification, reacting the mixture reaction with ammonia dissolved in a solvent to form a monocarbamate compound of the formula R-OCH2CH (OH) -CH2OC (O) NH2 to separate this monocarbamate compound from the reaction mixture, and to hydrolyze the residue of the mixture of reaction to recover the starting substituted glycerol compound.
3. A process which comprises heating about one mole of glyoeryl guaiacolate with about one to three moles of diethyl carbonate in the presence of a catalytic amount of a basic anhydrous non-volatile interesterification catalyst. To form the internal glyceryl guaiacolate carbonate, reacting the reaction mixture with ammonia dissolved in a solvent to form glyceryl guaiacolate monocarbamate from the reaction mixture.
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