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,,YM ,Muàddf de mr4garation La présente invention a pour objet/des Composés de la série des tétraoyolines comprenant un pont oxygène reliant les positions 4 et 6 des noyaux dans les cycles A et C et ayant également un croupe 4-hydroxy ou un Groupe
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4-dimdthylaLmino, Quelques-uns des nouveaux 4-hydroxy t4traayc'loxyd08 et 4-diM<!thylaninotdtï'aayolcxyde< de la présente Invention peuvent être représentés par la formule générale suivantes
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dans laquelle ni rophaente un atome d'hydrogène ou dehum locbne et n2 est un Croupe hydroxy ou diméthylamino , Les atomes d'halono sont z titre d'exomple le chlore, le
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brome et l'iode.
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La. nomenclaturo des nouveaux composés de la présente invention est bac6e sur le compoed hypothétique baigné tous le nom de "tétracycloxyde" qui aurait la
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formule suivante!
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da Le système/numérotation du "tétracyoloxyde"
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est le même que pour les tétracyclines et l'atome d'oxygène
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hét6rooyo11que n'est pas numérote. Le nom chimique entier du "tétxaoyoloxyde" selon la nomenclature de Chvmi,aai Abtracte est la ,, , +a, â.5ns 1.
X.a,1, laa*d6aahydra b$td, db8ta paxy, .Oa x, alpha*txhydraxrw,, llr 1*trnxa S<*naphtao&neo&rboxamid94 Lorsque El est un atome d'hydroebne, et ftg est un groupe hydroxy dans la formule Générale exposée ci.d*souep dans 00 cas le composé représenté est le 4-hydroxy. tétraoyoloxpde dont le nom chimique entier selon la nomen- clature de Chemical Abstraots est la 1, u, +a, , ga, 6, i,i, lla, ,, ,adahylra*I b$ta, âb3*dpaxy , l,pha, 0,1, alpha- ttrrhydraxy1, ,1,,12 tr,oxa nephtnanawaarbaxeml.de. Un nom commun du 4-hydroxytdtraeycloxyde est le 4-dcdiméthyl- am1no.4.oxo.6.dÓméthyltdtraoyol1ne.4,6hÓm1oétal.
Lorsque p1 est un atome d'hydrogène et Rg un oupe diméthylamino
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dans la formule Générale exposée ci-dessus, dans ce cas le
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composé représenté est le 4-diméthylaminotetraoyoloxyde dont le nom chimique entier selon la nomenclature de Ch.. mical Abstracto est la 1,. :. a. .5. .lx.lh,18,12 ddcahydro4alpha-dimthylamind.4bta,ôb8tapoxyj,10,12g alpha-trihydroxy.lpll,,12-trioxo-2-naphtacène-carboxamide,
Les nouveaux composes de la présente invention sont des substances cristallisées bien définies ayant des spectres d'absorption ultra-violette caractéristiques indiquant la présente d'un ohromophore BCD bloque. On peut
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commodément faire recristalliser les 4-hydroxytdtracycloo xydes à partir d'un mélange de mdthylcellosolve -acide ohlorhydrique 0,1 N et ils sont assez stables en méthanol acide.
Bien qu'ils soient extr8memt insolubles dans l'eau,
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les 4-diméthylaminotétraoycloxydes peuvent Otre hydrolyses en formant les 4-hydroxytétracyeloxydoa correspondants. Les conditions de cotte hydrolyse ne peuvent pas Être définies avec rigueur mais, d'une manière générale, l'hydrolyse est plus rapide lorsque le milieu aqueux est plus acide, L'hy- drolyse est également favorisée dans les systèmes eau-sol- dans /
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vant acides laequeat le solvant de dilution (par exemple la diméthylformamide, le dimethyleultoxydej le méthyl- cellosolve) augmentent la solubilité des 4 dlméthylamina #tétraoyoloxydes.
Les 4-hydroxytétracyoloxydes et les -d1. mÓthYlam1notÓtraoyoloxydes se dégradent les uns comme les autres rapidement aux valeurs de pH alcalines.
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Conformément la prdeonto invention, on propose un procédé pour préparer les composés de la sério des tétracycline ayant un pont oxygène reliant les positions 4 et 6 des cycles A et C, le dit procédé étant caractérisé
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en ce qu'on oxyde la G-ddméthyl.4.d1m4thylwm1no.6-hydro- xy tétracycline correspondante et, si on le désire, on remplace le groupe 4 dlméthylamino par un Croupe hydroxyle pendant ou après l'oxydation,
Par exemple,
les nouveaux composés de la présente invention peuvent facilement être préparés avec
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de bons rendements lorsqu'on traite la 6-dèméthyltétracy* *lino ou une 7-halos<$no-6-déméthyltétraoyollne aveo un absent oxydant, Les agents oxydants convenables, sont, par exemple, l'oxygène, un halogène éleotroph11o'dont une source convenable ost un chlorate de métal alcalin et l'acide chlorhydrique), l'acétate merourique ou los sels do mercure équivalents, l'acétate cuivrique ou les sels de cuivre équivalents;
, les periodates des métaux alcalins, le permanganate de potassium, les peroxydes de métaux alcalins et les sels ferriques, On peut convenablement effec- tuer l'oxydation dans un solvant convenable tel que par exemple l'acide acétique jlaoial, le méthanol, la diméthyl.
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formamlde, le mdthylcolloso.ve et analogues h des tempéra- tures comprises entre 10 (f et >50C pendant une durée comprise entre un temps aussi court que 5 minutes à 8 heures ou davantage. La production des 4-dim6thylaminotétracyolOndOJS est favorisée dans dos conditions anhydres, mais la présence de quantité notable d'eau n'exclut pas la possibilité d'iso-
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ler certains des 4-diméthylaminotétracycloxydes.
Lorsque l'oxydation est produite dans dos conditions aqueuses, dans ce cas los 4-hydroxytétraoycloxydes sont obtenus, L'oxydation de la 6-déméthylttracycline avec l'acétate mercurique est caractéristique des conditions différentes qui conduisent au 4-hydroy-yt6traoyoloxyüe d'une part et au 4-diméthyl.
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tétraoycloxyde d'autre part. Lorsque la 6-d4mdthyltdtraoya cline est oxydée par l'acétate mercurique dans les systèmes
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solvants divers exposés dans la tableau 1 ci-dessous# le produit obtenu dans chaque cas ddpend de la teneur en eau du système des solvants comme il est également indiqua
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dans le tableau 1 o1.do8Boua.
TA3L!!AU I.
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<tb>
Basai <SEP> n* <SEP> Système <SEP> de <SEP> solvants <SEP> Produit <SEP> obtenu
<tb>
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D1m6thylfarmam1de D'une manière prédominantes anhydre 4.1mdthlam1not6tra. cyoloxyde 2 D1mdth11formarn1do D'une manlftre prddominantet plus 5 d'eau 4-diméthylaminotdtracyclo. xyde Dimdthylformamide 1161an.;t de 4-dimdthylarainoplus 15% d'eau tdtracycloxyde et 4-hydrpxytétraoyoloxyde P1mthylrormam1de 4.hyGroxytdtraoyoloxyd.. t
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<tb> plus <SEP> 50% <SEP> d'eau <SEP> seulement
<tb>
Bien que le système de solvant de l'essai n 3 ne
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soit pas fortement acide, il est probable que le 4-di.rathyl- am1notétraayoloxyde dans le mdlanje de produit puisse even- tuellement se convertir en 4-hydroxytdtracycloxyde.
Capon- dant après 2 heures à la température ambiant., une quantité considérable de 4-dinéthylaninotétraoyoloxyde est encore présente, Après la fin de l'oxydation, on peut obtenir le produit par des modes opératoires standards. Dans le cas dos
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4-din.éthylamînotétraLoyo,loxydee# la manière la plus de procéder/ convenable/consiste à diluor simplement le mélange réactionnel
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avec un non solvant, par exemple l'eau à un pH neutre, ce qui aboutit à la précipitation du produit. Dans le cas des 4-hydroxytétracycloxydes, le produit peut 8tre également précipite par dilution du mélange réactionnel avec un non solvant, par exemple l'eau à un pH dans une certaine mesure acide.
On peut ensuite purifier les 4-hydroxytétracycloxydes par recristallisation à partir d'un mélange de méthylcello- solve-acide ohlorhydrique 0,1N.
La présente invention est décrite avec des défaite plus abondant , dans les exemples particuliers suivante qui no sont toutefois nullement destinés à limiter le cadre et l'esprit de l'invention.
EXEMPLE 1, 4-hydroxytétracycloxyde -
Dans une solution de 800 cm3 de méthanol et 170 cm3 d'acide chlorhydrique concentrât on dissout 86g de 6-démé- thyltétracycline. On ajoute ensuite une solution de 8,6g de chlorate de sodium dans 40 en.3 d'eau pendant une durée de 10 minutes. Au commencement de l'addition, la température du mélange réactionnel est de 19,5 C, tandis qu'à la fin de l'addition la température s'est élevée à 25,5 C. 5 minutes après la fin de l'addition, la température du mélange réactionnel s'est élevée à 32 C, un précipité lourd commençant à se former.
On agite ensuite le mélange réactionnel à tempe* rature ambiante pendant 10 minutes et ensuite à la température du bain do ,,lace pendant une heure. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 200 cm3 d'eau, on élimine le précipi- té par filtration et on le lave plusieurs fois avec de l'eau.
Le rendement en produit séché à l'éture à vide est de 50g.
On fait recristalliser le 4-hydroxytétracycloxyde comme suit!
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On en dissout 1 s dans 20 cra J de mèthyleellooolve et on agite avec 200 mg de Daroo pendant 20 minutes. On élimine le Daroo par filtration et on précipite le produit cristal, liséblanc par addition de 4 volumes d'acide ohlorhydrique 0,1 N.
EXEMPLE 2.
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4.hYdroxytJtroyoloxYdO .
On dissout dans 30 ont? d'acide acétique jlaoial 4, de 6.(!úrnéthyltJtracycl1ne et à cette solution on ajoute 15 g de N-ohloro8ucc.n1mlde pondant une durJe de 5 minutes* On agite la solution résultante h température ambiante pendant >0 minutes et on verso ensuite dans 300 em3 d'eau, Le précipité qui se tome est éliminé par filtration et séché* à l'étuve sous vide. On effectue la recristallisation du
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4-hydroxytdtraoycloxydo de la môme manière que dans l'exemple 1, EXEMPLE 3.
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4.hydroxyttraevaloxydo .
Dans z30 cm> do d1m4th)'ltormam1do. on dissout 10 de 6.dúm.thylttraoycl1ne et on expose la solution résultante à l'air A la température ambiante pendant 10 Jours, L',solt ment s'effectue par évaporation du solvant sous pression réduite suivie du d3xaye,a du résidu aduhè dans 250 o J d'acide chlorhydrique 0,1 N, et on recueille la substance insoluble par filtration, on purifie ce produit brut constitue
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par le 4<-hydroxyt4traoyoloxydCt par r.or1stal11aat1on comme dans l'exemple 1.
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EXSÏPLE 4. rrssrs ffychloTO-hydroxytétraeyeloxyde # On dissout la 6-ddrjdthyl-7-ehlorotétracycline (46,,5-) dan. l'acide acétique Glacial (300 em3), On ajoute HC1 concentré (85 om3) h cette solution et on refroidit ensuite la solution résultante juste au-dessus de la tempé- rature de congélation avec un bain de glace. A cette solution refroidie agitée, on ajoute Goutte & goutte pendant une durée de 10 minutes une solution de chlorate de sodium
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(4,,) dans 20 cm? d'eau, A la fin do cette période d'addi- tion, on élimine le bain de clave et on agite le Mélant4ee r6aat1onnel pendant 10 minutes supplémentaire* et on le verse ensuite dans 3 litres d'eau.
On ajoute le mélange réactionnel précipita à température ambiante pendant deux heur.., on le place ensuite dans une chambre réfrigérée (4 C) pendant une nuit. On recueille le produit et on le sèche. Rendement 33,3g. On obtient un échantillon de pureté analytique comme suit8 on dissout la substance brute (44s)
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dans 250 cm> de di,rn6thyloxmrlda et on la traite avec le Darco 0-60 (10;j, On filtre la solution ot on la dilue avec un litre d'eau en obtenant un précipité ayant la nature d'une somme. On recueille la gomme et on la retraite à nouveau
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avec le Darco a-Go dans la d1m6thrltormarn1de.
Une addition lente de deux volumes d'eau fournit un produit cristallise, En répétant ce modo opératoire sur les cristaux isolas, on obtient un échantillon (23g) qui, à l'analyse, se présente correctement comme un produit avec une mole de cristallisa-
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tion de d1méthyltormarn1do.
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EXEMPLE 5.
On d1csout la 4-dtfnéthyltdtracyeline (50 c) dans la dlrn6thylformamido (400,cn3). A cette solution on ajoute de l'acétato morourlquo (36,9j). On acite le mélange pendant une nuit à température ambiante et on filtre ensuite. On refroidit la filtrat à la température du bain de glace et on combine ensuite avec trois volumes d'eau froide. On recueille le précipité par filtration, on le lave bien avec de l'eau froide et on le sèche.
Rondement 42,8g,
On obtient des résultats similaires en utilisant les quantités correspondantes soit d'acétate cuivrique ou
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de pr1odatc de potassium A la place Ca l'acétate morour1qu., En outre, en faisant simplement barboter de l'oxyr"bne (air) A travers une solution dans la dlméthylformamlde de 6.d6md. thyltdtraoyollne, on obtient le produit. Dans le dernier cas, il est nécessaire de recourir à une durée do réaction prolongée.
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ËXSP.LE,,,6.
-chloro-4-diM<Shylaînino,.raei En remplaçant la 6-d<îm<îthylt<5tr*cyclin employ6c dans l'exemple 5 par une OUQnt1td dquiraol4culalrt de 1- chloro-6-âô'm±thyU±tracyollno et en suivant pratiquement le même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple ,. on obtient le 7-chloro-4-dinôthylwninottraoyoloxydô.
Les nouveaux composas de la présent! invention
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sont utiles, par exemple, dans la synthèse des 4-di"(al!<yl 1nr6r1eur) ..amlno-6.d&mdthyl titraoyc Un.. jusqu'à pr4itntt ' non obtenues par voie synthétique, ..
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La présente invention a également pour objet
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de nouvelles ddim4thylamina4..amino zubatitud-6. démúthyltôtraoyo11nes et un procédé pour préparer le* dits nouveaux composas. Les nouvelles 4.J1mdthylam1no.
4-am1no aubat.t a6-dmcthylttrayalina de la présente invention peuvent 8tre représentées par la formule générale suivantes
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dans laquelle R représente un atone d'hydrogène ou d'halogène, R1 cet un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant deux ou plusieurs atomes de carbone et R2 est un radical alkyle inférieur ou hydroxy alkyle inférieur. Les croupes alkyle inférieur vises par la présente invention sont ceux qui renferment un nombre d'atomes de carbone s'élevant jusqu'à environ 6 atomes de carbone.
Les Groupes hydroxy alkyle inférieur conve- nables peuvent être par exemple les croupes bêta-hydroxy- éthyle, gamma-hydroxy-propyle, b8ta-hydroxypropyle et analogues, Les atomes d'halogène sont par exemple les atomes de chlore, de brome et d'iode. Un mode de mile en oeuvre préféré de la présente invention pout être reprd- senté par la formule générale ci-dessus, dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halocene et R1 et R2 représentent chacun un croupe alkyle intérieur, . condition que R1 et R2 ne puissent ensemble représenter des radicaux méthyle.
Les nouveaux composas de la présente invention sont des substances cristallisées bien définies ayant des spectres d'absorption ultra-violette' caractéristiques.
On peut convenablement les purifier soit par cristallisation à partir d'un solvant convenable ou par chromatographie de partaco sur colonne.
Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être facilement préparés h partir des 4-hydroxy. tétracycloxydes substituas appropriés ayant la formule générale suivante:
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou d'halogène, Par exemple, on peut aminer sous réduction un 4-hydroxy- tétracycloxyde substitué approprié avec une alkyl intérieur amine primaire ou avec une alkanol aminé inférieur
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en obtenant ainsi la 4-dédiméthylamino-4-mono-(alkyl 1nté rieur)-anino-6-dCmdthyltdtraoyoline ou la 4-dédiméthyl. amino-4-mono-(hydroxy alkyl in trieur)-6-ddmvthyltétra oyolino correspondante.
Le dit procédé d'amination réductrice peut être accompli dans un solvant pour le composé de départ en présence de l'aminé primaire nécessaire
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et d'un catalyseur à base de métal et d'hydrosone gazeux à des pressions comprises entre la pression atmosphérique et les pressions supérieures à la pression atmosphérique.
Ordinairement, on effectue convenablement l'amination
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réductrice à des pressions d'hydrocèDe comprises entre environ 1 et environ 4 atmosphères. La température ne semble pas être critique dans l'amination réductrice.
Les températures comprises entre 0 C et 50 C, ot en général la température ambiante sont préférées car elles donnent en sacral les meilleurs résultats. Le catalyseur à base do métal est do préférence du type a base do métal noble, avantageusement employé sur un support tel que l'alumine finement divisé, le charbon do bois active, etc... sous quelle forme ils sont couramment accessibles,
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D'une manière enraie on peut effectue)!' l'amination
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réductrice Cane es collante taxa que les alkanols infé- rieurs, la (limdthyltornamides le mth;
7.aalicsolva, le t<!trahydrofurano otcodo La 4*àddimcthylanino*4*mono (allcyl Inférieur) mano6cmcthylttrayalino ou la 4*rlédim<2thylamino<-4< monochy:roxa.ky, infCrio,r)aminobdm3triy7.ttrcyoi,inc ainsi obtenue peut être ensuite traitée avec un alkanal inférieur en obtenant ainsi Ion nouveaux composés selon
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dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux des coupes alkyle inférieur ou dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur et R2 est un radical hydroxyalkyle inférieur.
Ce procédé d'alkylation réductrice peut être accompli par toute réduction chimique ou catalytique utilisant des modes opératoires bien connue des spécialistes. La réduction catalytique, qui est particulièrement convenable pour l'alkylation réductrice des composa de départ mentionnas ci-dessus peut être accompli* dans un solvant pour le composû de départ en présence d'un composé carbonyle
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et d'un catalyseur à base de mdtal et d 'hro:;bner'c:as:GUx tout . pression comprise entre la pression atmosphérique et les pressions aup6r1eurea & la pression at8OÍph6r1quo.
Ordinairement, l'alkylation réductrice est effectuée
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convenablement i dos pressions d'hfdroaâne comprises entre environ 1 ot environ 4 atmosphères. Bien que des températures dans une certaine mesure plue 41evdoo facilitent lehyerocde nation catalytique, on profère des températures comprises
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entre 0 et 5000 et en #5n<5ral la température ambiante car elle donne Généralement les meilleurs résultats. Le cata- lyseur h base de métal peut être du type des métaux do base tels que le chromlto do nickel ou le chromite de cuivre ou il peut 8tre du type des métaux nobles, tels que le platine finement divisé, le palladium ou le rhodium.
On emploie
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avantageusement les catalyseurs à base de mJtaux nobles sur un support tel que l'alumine finement divisée, le charbon do bois activée, la terre d'infusoiros, etc.... sous quelle forme ils sont,couramment accessibles. On effectue l'hydro-
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cJnat10n jusque ec que la quantité d&11o d'hydrogène gazeux ait été absorbée et à ce moment on arr$to l'hydrogéna- tion. Les solvants choisis pour la réduction catalytique
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doivent Otre inertes vle-4-vîe de la réaction e'ost-à-dirt quelle ne doivent pas Être capables de réagir avec les subs- tances do départ les produits ou l'hydrogène dans les condi- tions de la réaction.
On peut utiliser une variété de solvants
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ce errvb t, une expérimentation do laboratoire réduite mis aS. nlmu..'\1 permet la sélection f!'un solvant convenable pour tout composa de départ particulier, D'une manière générale, on
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peut effectuer l'alkylation rdduetriee catalytique dans des lolvanta tels que l'eau, 1ft" "U"Q.h\J1tS 1nrlf'iour', par exemple le r.I'thanol, 1 tthAnol, les alkoxy inférieur alkanola 1nt6. rieurs, par exemple le 2*mdthoxy-$thanol, le 2-dthoxycthanol, lo tdtrahydrofurane, le dioxane, la :lm4thylrormam1de, etc...
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On peut utiliser une variété d'agents réducteurs chimiques dans le processus d'alkylation réductrice.
Les dits agents comprennent des agents de réduction à l'aide de borohydrure de sodium ou avec des métaux actifs dans les acides minéraux, par exemple, le zinc, l'étain ou le fer dans l'acide ohlorhydrique, les agents de réduction avec des couples de métaux tels que le couple cuivre-zinc, le couple étain-mercure, l'almacame d'aluminium ou l'amalgame de magnésium et les agents de réduction avec l'acide formique.
Parmi ceux-ci, on préfère les agents de réduction avec le zinc et l'acide chlorhydrique et les agents de réduction avec l'acide formique. Lorsqu'on utilise des systèmes aqueux dans les alkylations chimiques réductrices mentions nées ci-dessus, il est dans certains cas désirable d'utiliser un solvant organique miscible avec l'eau, on particulier lorsque le composa de départ présente une solubilité limitée dans le mélange réactionnel, Le solvant miscible avec l'eau ne modifie pas le cours de la réduction mais assure simplement une réduction plus efficace. Par exemple une durée 'do réaction écourtée en fournissant un contact plus intime des réactifs.
Un grand nombre des dits solvants est disponible à cet effet et comprend entre autres la diméthylformamide, le diméthoxyéthane, le méthanol, l'éthanol, le dioxane, le tétrahydrofurane et analogues, , . des composés
La préparation présente invention comprend l'alky. lation directe d'un composa de formule I, dans laquelle
R1 et R2 représente un atome d'hydrogène avec un halogénure d'alkyle inférieur, un sulfonate d'alkyle inférieur ou un sulfate d'alkylo intérieur.
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Los nouveaux composta de la présente invention peuvent être isoles par divers modes opératoires bien connus dans la technique. Par exemple, les substances insolubles tels que les sels ou les catalyseurs épuisés peuvent être éliminas par filtration, suivi par l'élimination du solvant sous pression réduite. Le résidu peut ensuite être traité par l'acide aqueux suivi par l'élimination des insolubles par filtration. On peut extraite la solution acide résultante par un solvant approprié tel que le butanol. La concentration de l'extrait au butanol fournit le produit désiré qui peut ensuite être purifié soit par cristallisation ou par chromato- Graphie de partage sur colonne.
Los 4-hydroxytétracycloxydes ayant la formule générale suivante:
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dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, qui constituent les substances de départ pour obtenir les nouveaux composas do la présente invention peuvent être facilement préparés avec de bons rendements en traitant la 6-déméthyltétracycline ou une 7-halogéno-6-déméthyl- tétracycline avec un agent oxydant convenable tel que le chlorate de sodium on présence d'aoido chlorhydrique ou avec une N-halogénosuccinimide.
La réaction est commodément effectuée dans un solvant convenable tel que par exemple l'acide acétique Glacial, le méthanol, la diméthylformamide et analogues, à des températures comprises entre -10 C et 35 C pendant une durée aussi courte que quelques minutes
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jusqu'à une heure ou davantage. Lorsque la réaction est terminée, on peut obtenir le produit par des modes opéra- toires standards. Par exemple, il est tout à fait convenable de diluer simplement le mélangé réactionnel avec un non solvant par exemple l'eau, qui aboutit à la précipitation du produit.
On peut ensuite purifier le produit brut pour par recristallisation & partir d'un mélange de méthyl-
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cellosolve-acide chlorhydrique 4" l.t,
Les nouveaux composas do la présente Invention sont dotés d'une activité biologique et possèdent une activité
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antibaotérienne , large spectre , par exemple, le spectre antibactérien de la .dd,
mthy.amino4 mthyiCthylemina 6-déméthyltétracyoline et de la 4-dédiméthylamlno-4 mdthyl (bta hydroxy dthyaj zun.no 6 crdthyltdtraayoline a été déterminé d'une manière standard par la technique de
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dilution sur bande d'aar.Le spectre antibaotdr.an d'un composa représente la quantité nécessaire pour inhiber la croissance do diverses bactéries typiques et il est couram- ment utilisé dans le test des nouveaux antibiotiques. Les
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concentrations inhibitoires minimale? XiM608 en '"'3S par cm3 de ces deux composas vis-à-vis de divers organismes soumis aux tests sont représentées dans le tableau 11ci-
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dessous.
A des fins de comparaison, le spectre ant1baot6r1.n du chlorhydrate du 6-déméthyltétracycline vis-à-vis dos mêmes organismes est indu paiement dans le tableau,
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'T.'Al1t::..U.u
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(I) -d 3c'lmvîthylajnino-H-m<3thyXcHhylamlno-<3-dtfmdthyl- tétracycl1ne (2) 4-dúd1múthylamlno-4-môthy1(bOta-hydrOxYúthyl)amino-6- déméthyltêtraoyol1no (3) Chlorhydrate da 6-ddméthyltétraoyoline Organisme (1) (2) ruz) Ncobactcr1um ranac 1 15 2 Mycobactcrium smcLat10 15 4
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<tb> ATCC <SEP> 607 <SEP> 2
<tb>
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Staphylocaoaur aurcus 209 P + 15
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<tb> Baoillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC <SEP> 6933 <SEP> 1 <SEP> 15 <SEP> 1
<tb>
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Streptoc o c c u s pyocnos 2 2 Skre2tococcus i,
-mima n 11 125 .250 125 3tanhyloooccus albus ne 69 125 > 250 > 250 Stycptococcus b6tan'' 80 126 > 250 250 Dacillua cerous ni* 5 1 2 1 Pseudomonas. aoruinosa 62 250 | >1 Eschcr1ch1a coll ATCC 9637 8 62 15 Salmon-el,la L:.l1tnart.',m 8 62 15 p.!tctocoCCU8 accal8 ATCC 8043 4 15 4 Klobsie 11a 2ncumo ATCC 10031 z+ 4 4 Prcteus ru3. ACCO 9484 8 15 15
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Les nouveaux compost de la pr3re,nta invention possèdent djalmont une activité inhabituelle v1e-'.Y18 des m1croocan18mo8 cram.ndat1t. tels que O-lqb2rtOi.1 19U et Salmonella typhosa. On a détorminé que lorsqu'on les administre en une dose unique par tubage par voit '
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orale de 16 m3/kj de poids du corps ooatrt les infeotions par oher1oh1a colt chez les sourie, la 4.dddimethylamino.
!-mdthylprapylruninaC-dCm3thyltdtraayalira, est deux foie plus active que la tc3tracyolinet, la +..dddimdthy3,amina4 d1éthylam1no-G-dlmûthyltútraoyo11no est trois fois plus active que la tdtracyoline, et la +..dvd.mcthylamino.t.mdthyl3thyl, amino-6-ddmdthYlt.tracycline est deux fois plus active que la 6-dSmLthyi,tStraoya7.ino, Cet aspeot de l'invention est décrite avec dos détails plus nombreux en conjonction avec les exemples particuliers
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suivante qui no sont nullement destinas a limiter 1 oadr$ et l'esprit de l'invention.
EXEMPLE, 4*d idlmthylamino*-ûth;faftmlno*i-dwwdthylt<troyoilinie'' On dissout le 4-hydroxytJtraoyoloxydo (y0 a) dans Io tetrahydrorurano (150 cni3) ot on ajoute do Ilethylo aminé aqueuse h 70 (60 em3), On combine la solution avec 750 mg do palladium à 10% sur charbon do bois comme catalyseur et on place immédiatement dans un flacon de 500 cm3 ot on
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soumet à l'hydrogénation à ',5 k,; par orna. L'amination r4ctuctri ce est pratiquement complète en 20 minutes. On élimine le
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catalyseur par filtration et on reprend le filtrat a a1Q1t sous pression réduite, On recueille le produit brut avec
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de l'Other et on le seche, On le mot ensuite n suspension dans le m4lthanol (40 om3) et on ajoute HC1 concentre en obtenant une solution ayant un pH apparent de un.
On agite
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la solution ac1d1t140 pendant DO minute et pendant ce temps il se forme un sous produit cristallise. On élimine le sous produit par filtration. On ajoute la triéthyl- amino au filtrat en obtenant une solution ayant un pH apparent do 7,0,On ajoute deux perles de verre et on secoue
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la solution pendant deux heures. On filtre la 4*dedimcthyl'' am9na-thylam.no-6drrthylttraaya.na cristallisée qui so forme et on la lave successivement avec le chloroforme et l'dther. Rendement ; 1,15g.
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r:Xë:1tPLZ -dd.m4th laminob.rntY léth 2arino -dcmth 7,t3trao a7.ina a. Zúthlat1on.
On mot on suspension la 4-dddimdthyl, amino-4-<!thyl-amino-6''d<SmJthylt<!traoyoline (2,0r..:) dans le mdthanol (150 cm3) et on ajoute une Quantité suffisante do HCl 12 N pour obtenir une solution limpide ayant une
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valeur do plie apparente qui n'est pas inférieure à 4,5.
On ajoute du formaldi.hydo aqueux à 37 (>,2 ora2)jet on combine la solution avec le catalyseur, du PQ11t.. à le sur carbone (600mu) dans un flacon tenant la pression de 500 cm>, On effectue le transfert ci-dessus dans un flacon rempli d'azote pour diminuer les risques d'inflammation.. On place le flacon dans un appareil do Paar à hydrogénation sous faible pression, après avoir remplace l'atmosphère dans le
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flacon par do l'hydrocnc, on secoue a 3,15-3.5 k ; par om2 de pression pendant 17 heures à une température d'environ 50 C. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre
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Au filtrat à sicoitc eoua pression réduite. On rec'eille le reaidu à l'aide dldthor et on le abaha dans une dtuve à vide.
La chromatoraphio sur papier revoie que le produit brut ne contient pas de substance de ddpart résiducà maie
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qu'il présente laraement la oonf1Grat1on 4.pl.
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b, Convo1".e1on d2, ¯toue a can "naturÔ!!: en 04.
On dissout le dérive 4..mrthyi.dthylaminc brut, pr6c1, dans le propyH'neulycol (90om3) et à cette solution, on ajoute une solution de chlorure de calcium dihydrat6 (205) dans l'eau (2,0 em3). On r&lc la solution ré oultanto 8,9 avec do l'dthanolomino ot on procéda au bouchas sous couche d'azote ot on place dans une étuve (56 C) pendant uno dure* de une semaine, A la fin de la semaine, on ajoute la solution goutta à goutte noua agitation,
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dans de l'eau (450crn,). On reoucl11Q le pro1p1t à l'aicîo do Colite. On mot en suspension le citoau Ce Cdlite a<3ohu dans lao méthanol et on place le produit, qui est sous la forme d'un ael de calcium, en solution, en abaissant Io pH à 1 avec HOl 12 N.
On élimine la Colite par filtrat ion et on la lave avec une quantité suffisante de mdthanol pour éliminer toute coloration dans la Colite.
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On reprend le filtrat zut s1cc1tJ nous pression puduite ot on partage le résidu entre le butanol (150cm3) et l'eau (150 cm3) h pli 0,8, On extrait la phase ttuC!'w33 Car fois 8uppllmcntair08 avec le butanol (100 om3 et 50 cm3) et on traite les extraits au butanol combinas par le Darco on filtre et on reprend à sicoité sous pression réduite.
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00 Z2ritc;tt on,, On dissout le résidu aJoh4 (3. i?5u} ?ftft3 10 mthQr.Ql (12 em5) nul contient une joutto de I 1211, On dilue la solution avec de l'eau (12 cm3) et on filtre pour clarification. On élève le pii du filtrat h 5,0 avec la trlJthylam1no. La dilution de la solution avec de l'eau (12 cm3) amorce la formation do cristaux. On élève ensuite le pH i >à2 et on ajite le mélange dans un bain de tlaco pendant une heure et demie, On recueille le précipité et on le lave avec du mûthanol à 0; froid. Rendement î 660 me.
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On obtient une seconde récolte en ajustant le pH
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du filtrat à 4,0 avec la trlcthylamlne et en agitant à froid pendant une heure. Rondement 200 mjo !PÏ,Q ².in.4.mt!n.G.d.1pb9r9ÓtraoYc.
On dissout le chlorhydrate de mthylamine (844C) (.O!1t; le rnéthylcollooolvc (20 03) et on ajoute NaOH 10 N., un pH apparent de 10, &. On Jl1mine le sel qui aar forme par filtrat tant A la solution contenant l'aminet on ajoute le 7hloro..hYGroxttraoycloxo suivi immédiatement de l'addi- tion pendant une l;,1urQ de 2 minutes de borohydrure do sodium (93). On agite la solution pendant 30 minutes, on reprend onsuite a siocité sous pression réduite. On reprend le solide wut dans l'eau (100 cm et on ajuste le pH à 0.8 avec HC1.
On 11mino les substances insolubles par filtration et on cytrzlt la filtrat avec le bUtrmol'. L'élimination du butanol ue pression réduite fournit la 4<-d<SdimJthylM!ino"4'-ntothyl* ^3,n.cârthy*1'oh,crtraca,,ra brute. ta purification
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de cette substance peut être effectuée par des processus de cristallisation ou par des moyens chromatocraphiques,
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EXEMPLE 10.
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dd1mthlam1no.lt.m6thYldthYlam1no.6-dJthllt6traoyol1n .
On met en suspension la 4-dôd1aéthylarn1no-4. me"thylamino 6 di2m3thylté"tracyoline (1,0) dans le m4thyl. cellosolve (20 cm3). Ensuite, on ajoute l'acide aulx'trique 2N à un pH apparent de 4,0. Il en résulte une solution complète. On ajoute de 1#aodtaldehyde (3 on?) et du palladium à 10% du darbon cio bols (300 m;) à la solution et on hydrocéne le mélange sous une pression de 3,5 kj/cm2 pendant 17 heures, On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le
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filtrat , e1oo1tÓ sous pression rJùuite.
On reoueillo le produit à l'aide d'éther. Le produit est constitua principale-
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ment par les deux éplmèros possibles en position 4 do la -cicSdimcfthy,amino umûthy3,thylsmino-ddcm6thyltdtracyax9,re, L'isolement dos composants purs peut astro accompli par chro matoaraphie de partaae, EXEl1PLE il u-d4dimth .araino+..n- ro larlno..ct:mth xtûtrao c.ine ..
On dissout le 4-hyùroxyttraoycloxrde (3,0) dans le tûtrahyàro1'urane (150 cn3 et on ajoute la n-propyl. aminé (4,5 cm3), On combine la solution avec du palladium à 10% sur carbone (750 mg) et on place immédiatement dans un
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flacon de 500 cm3 et on soumet à l'hydrocdnation sous une pression de 3,5 kcVom2. L'.ânS1n.t1on réductrice esp pratique- ment complète en 20 minutes, On ú11m1no le catalyseur par filtration et on reprend le filtrat à s1oo1tJ sous pression réduite.
On rccuei1lo le produit brut h l'aide d'éthor et on le sèche, On le met ensuite en suspension dans le mdthanol (40 cm3) et on ajoute ]ici concentre en obtenant une solution ayant un pH apparent de 1, On aito la solution acidifiée
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pendant 30 minutes et on élimine le sous-produit cristallisa
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qui se forme par filtration. On ajoute la triéthylaraine au filtrat en obtenant une solution ayant un pH apparent de 7,0.
On ajoute deux perles de verre à la solution et on la secoue à -9 C pendant 18 heures, On recueille la
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4-dedim<Sthylar!ino-4-n-propylan!ino-6-dmethyltëtraoycline cristallisée qui se forme par filtration et on la lave successivement avec du chlorofome et de l'éther,
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EXElPLIS .12 ,.cïédimth Iamino4-mcth 1n- ro laminoA6d6méth ltdtrae oline On combine la 4-dodimethylamino-4-n-prcpylamino- ..dméthyittracyeline(l,C7û) et le formaldéhyde à 37 ,s on!3) avec du m6thanol(50om,),le pH de la solution étant réglé à >#3.4,5 avec de l'acide chlorhydrique, A cette solu- tion" on ajoute du palladium à-10,1 sur carbone (300 m3) et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous une pression
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de 3,5 k#/om2 pendant 24 heures.
On élimine le catalyseur par filtration et on reprend le filtrat à sicoité sous pression réduite. On recueille le résidu à l'aide d'éther et on le sèche, Le produit brut est constitua largement par
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un m61ana;c dcs deux dpimt-res possibles en 4 de la .dcdimthylamina-4..msthyln-propy? amino-fi-démcthyltdtra- cycJ.1no.t'1so16ment de ltdplmùre "naturel" pur peut être effectué par chromato3raphie de partage.
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Xn!?LS , * kddl,r6 h d,ri,taw#-n ut J.rinor6.dath itûtrac ol n On dissout le 4-hydroxytdtracycloxyd9 (3,0,,) dans le tôtt-ahydro t\1rano (150 om3) et on co,1',..;'Q la Solution avec du palladium à 10/3 sur carbone (750 mJ) oanis un flacon t'a',' 500 t;t.1'e On ajoute la xi i?uyalrl3J'1C (5!7ol3) et on commence l'hydrogénation sous une pression de 3#5 k3lom au&oi rapidement qut possible. Après 20 minutes, on arrête la réaction et on élimine le catalyseur par filtra- tion. odconcantro la filtrat A siccitw sous pression réduite.
On effectue six Ce ces ruactions. On dissout les produits bruts combinas tlans le méthanol (200 on?) et on rh[lo le phi 1,0 avec HC1 concentra. On 8.31tu la solution à froid pendant 30 minutes ot on élimine le produit Jaune qui crie-
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tallise par ,filtration. On rèjlo le filtrat à pH ?,1 avec la triéthylamine et on le secoue ensuite avec doux perles de verre à -8 C pendant 18 heure.!. On recueille le produit cristallisé et on le lave successivement avec du méthanol froide du chloroforme et de l'éther. Rondement 3,9 g.
EXEMPLE..,. 14.
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..ridiméth Iamino4- 2-h drox tth 1 amino- ..sr h tétracycline -
On dissout le 4-hydroxytétracycloxyde (4,0g) et
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y dans le méthanol (150 cm3) ,/sans retard, on ajoute le 2-aminotSthanol (7,0 om3). à la solution vigoureusement agitée. On transfère la solution limpide résultante d'une
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manière rapide dans un flacon de 500 em rempli d* azote qui contient 1,2j de palladium à 10,lj sur carbone. On place le flacon sur un appareil d 'hydrogénation de Paar. On
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effectue la réduction pendant 20 Minutes nous une pression
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de 3'5 .ram8 On élimine le catalyseur par filtration t n téx:rvr:tâl# f,.4tr :ia sous pression réduite en formant une huile visqueuse. On ajoute d;u méthanol (12 or.
à cettu huile et on ajoute goutte & goutte la solution résultante dans l'aectone (270 cm3) sous agitation vigoureuse. On recueille le? précipité résultant par ii at3.on, on lao lave l'<5thor et on le sécho, Rende- ment :: 4,1g.
On dissout la substance brute dans un mélange
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d'eau (60 em3) et de méthanol (20 ce3). On rend la so- lution fortement acide par addition rapide de HCl
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concentra (3 cm3). On aite le M4lano pendant une heure à la température du bain de -,,,lace puis on le filtre. Au
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filtrat, on ajoute en une seule fois, la triéthylamine (environ 4cm3) en obtenant une solution limpide alcaline.
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On rëzle ensuite le pH par addition lento de HC1 6 N, à environ 6,5 et à ce moment, la formation de cristaux se produit. On aite le mélange à la température du bain de glace pondant 30 minutes.
On recueille le produit par filtration, on le lave avec du méthanol à 25% et on le sèche dans une vStuve sous vide. Rendement : 910 mg.
EXEMPLE 15.
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-dédimÓthYl1n-4-(3-hYdroxyproPY1nO-6-déméthYl- tjgaeycl1nc - On dissout le 4-hydroxy*%,dtracycloxyde (4,0) dans le m4thanol (150 em3) et, sans retard, on ajoute le 3-aminopropanol (8,6 cm3) à la solution vigoureusement agitée. On transfère rapidement la solution limpide résul- tante dans un flacon rempli d'azote qui contient 1,2g
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de palladium à 10% sur carbone. On place le flaoon sur
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un appareil d 'hydrogénation "anar , faible pression. On opère la réduQt10qpcndant 20 minutes sous une pression de 3 5 kg/cm2, On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite on obtenant
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une huile visqueuse.
On ajoute du méthanol (15 cm? ) à cette huile et on agite la solution résultante goutte à
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goutte dans l'acétone (%00 ots?) en agitant vigoureusement On recueille le précipité résultant par filtration. on le lave à l'dther ot on le sèche, Rendement 4,la.
On dissout à la substance brute dans le mdthanol
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(D5cm3) et on ajoute du 1G. concentré Jusqu'à ce qu'on atteigne un pH apparent de 1,0. On aGite le mdlanac à la température du bain de glace pendant une demi-heure et on élimine le sous-produit jaune qui se forme par filtration, On élève le pH du filtrat à une valeur apparente de 5,2 par addition de tridthylamine.On agite le mélange à la température du bain de glace pondant une déni-heure et on recueille les cristaux qui se formant par filtration et on les lave successivement avec du chloroforme ot de l'thor. Rendement :
1,0g,
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r;XEr1?I.f. 16 #Cl4dittttii ltrJin aw,. p.,Z7 Cli ox th 1 rz4th .....1no :,,...
(6mÓ..tr.illt.,.rMcHnc # a, x h ,xß3on * On dissout la 4..d<.td1mdth)'1'1.'1À.fl<J" t-(2 hyr;xoaty..'thy2.amina cir4thy.tc:traayv.ina (3t0j) dans le méthanol (150 cm contenant Ici concentré (3 gouttes) et du formaldéhydq l'J.'1UOUX à''''. (6 en?). On combine la solution avec 1,2g do palladium à 10% sur carbone dans un flacon de 500 cm3. On place le mlango sur
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un appareil à hydrogénation do Paar.et on effectue lthy4eroo nat1on une pression de 3#5 kZ/om2 et 55"Cpendant 17 hautes* On élimine le catalyaour par filtration et on concentre le filtrat à sicoité nous pression réduite, On
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recueille le rJ$1u à l'aide cl'éthor et on le *écho, b.
±g"nverdon de ,outo l, .9. ntQ.n "DàLur-e,112" en C4-
On effectue la conversion essentiellement de la
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!a3taa manière pour celle décrite pour la 4.ddd1m'thylo.. wwi;hy2, îthy2ttra4no-6-dtfffléthyitiStraoyolino. o..1r1cat1pn... On dissout la subistance brute 110
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QUO-L-1-1-td eup4r1our¯(l,Oz) dans le méthanol (5 om3'. On dilue la solution, avec de l'eau ((5 cm3), le pH étant maintenu au voisinage de 1,0 par addition de HCl. On traite la solution avec du Darco (200 m3) puis on filtre. On élevé le pH
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du filtrat à 0 avec du la triothylamine à 30% dans le méthanol. On dilue la solution avec de l'eau (5 OM3) et on dlfeve de nouveau le pH à 3,5, la cristallisation oom- monçant ainsi. On maintient le pH a 3e5 pondant le proces- sus do cristallisation.
On acite moderémont le mdlanze à la température du bain de glace pendant une heure.On recueille les cristaux, on les lave avec une faible quantité de méthanol
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froid dilué ot on les sèche. Rendement : 400 mZ.
EXEMPLE 17, t Clia,ttltïi .flmirt0u..Ci,citi3tiam.tâQ 1V t ol I1 a# Ethylatlon - On dissout la 4.àdimdthyl. ninocthv..m3no-Eïcidmthyitaracyali.ne (2.0j) dans un mtjAanse ut- iioxane (200 em3) et d'aa4taidhyda (10 on!3)<.
?.:nbinc! la solution avec la catalyseur (10% de Pd/C, 800 nm) dans un flacon de 500 cm3 et on effectue l'hydroso-
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nation soua une pression do 3*5 Igt,*/cm2 à 50-60"0 pcncant 17 huurqa, On 11m1nQ lu catalyseur par filtration et on concentre le filtrat h 81oQ1t soua pression réduite.
On met le rs1<lU en auspunsion Cana un mûlano do Skcl1ysolv B (100 em5) et d'Jther (>O em3), on le rtoucillo par filtratinn ut on le obeho, b. Conversion .1(; toute: 1 "nayurol1"
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en 01,
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On effectue la ocnversion exactement rto la mo manière 1UU colle décrite, pour le 'J..;':dlm..:thylamino- '1- l"\thylth'laMlno..i$-m. th'l t': trav"ol1no.
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o, ?\.Iri l'icat1on ,- On dissout la substance brute do qualité supérieure (3) .'ans le m.'thanol (15 c:,tj). On dilue la
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solution avoo (14 l'eau (15 cn3), tan('15 que lo pH est maintenu h 1,0 par addition . o I!C1, on traite la solution avec du Caro.) (500 ttj) et on tiltru, On ajoute la tr1th11lU11nu Itnttmunt au filtrat pour lovcp IQ pu 5#5, Uns ,'ilution our>pl 'notaire avec dt l'eau (15 oisj) 'entraîne la or1stall1sati,::n.
Le pH (.(,t r.ta1nt{.tnu à >,5 pendant le processus 'le cristallisation. On ajit4 lv rn61ftnc h la température du bain Cc. ,,lace pendant deux heures Cn recueilli' le produit par r1ltrat.1J'1, on 1<. i&vw avec une faible {'"\,umtit6 \10 nJthanol 'iluJ froid tfc ein le sèche, Ken' emont 1,51+;.
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:;:t;1f?LE 1!!]:)thlnM)j t\" "lmJ l..i thYl..M1n,).. 9"',tl 'mJth é t t'a,o yc3J..!ls.
On dissout la 11..:16dlrnthylam1no.4.Jthylamlno..$..
\lmJth'lttl'acycl1nc 2 JlO) dans 40 cnt3 de mthyl- ccilosolvo et on traite avec ora? vl'lodure do mthylo la température anhiantc pendant 24 heures ou avec 7 om3 Je sulfate et. tnuthylc à la tc'3praturj ambiante pcn,,.ant 21. heures. Lu nrow'uit est identique avec celui qui est produit .'ans l'exemple 4.