CH625244A5

CH625244A5 -

Info

Publication number: CH625244A5
Application number: CH1430177A
Authority: CH
Inventors: Chih Hsin Chou; Gordon Sharp Myers
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1977-02-24
Filing date: 1977-11-22
Publication date: 1981-09-15
Also published as: DD136616A5; IN147112B; CA1103262A; HU174663B; IL53096A0; IL53096A; IE45705L; GB1540024A; IE45705B1; FR2381740A1; ATA736977A; AU2947777A; SE7711110L; FI773012A; PL201607A1; HK32080A; CS208199B2; BE861112A; FR2381740B1; JPS53105493A

Description

La présente invention prévoit donc un procédé de préparation de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, qui comprend les étapes suivantes:

a) l'acylation de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur en présence d'un catalyseur acide pour obtenir un mélange de 5-acylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol;

b) la nitration de ce dernier mélange avec de l'acide nitrique pour obtenir un mélange de 5-acylate 2-nitrate de

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylate de 5-nitrate de l,4::3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacylate de 1,4: :3,6-dianhydro-D-glucitol; et c) l'hydrolyse de ce dernier mélange avec une base organique pour obtenir un mélange de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dans un rapport supérieur à 2/1, avec ensuite isolment du 2-nitrate de

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Une forme de mise en œuvre du procédé de préparation comprend les phases suivantes:

5) l'acétylation de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'anhydride acétique en présence d'un catalyseur acide pour obtenir un mélange de 5-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol;

b) la nitration de ce dernier mélange avec un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique pour obtenir un mélange de 5-acétate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et c) l'hydrolyse de ce dernier mélange en présence d'une solution aqueuse d'une base organique, avec ensuite isolement du 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Les effets sur l'organisme et sur les vaisseaux coronaires du 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ont été mis en évidence par le rapport de R.L. Wendt, citation précédente. Ce rapport a montré que ce 2-nitrate réduit de façon importante la pression sanguine dans l'organisme et la résistance coronarienne. De ce fait, ce composé est particulièrement utile dans le traitement de l'angine de poitrine.

Lorsqu'on utilise le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol comme vaso-dilatateur pour les vaisseaux coronaires, on l'emploie seul ou en combinaison avec des supports acceptables du point de vue pharmacologique, dont la proportion est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, la voie choisie pour l'administration et la pratique biologique traditionnelle. A titre d'exemple, on administre ce composé par voie parentérale par injection, ou par voie orale, par exemple par la voie sublinguale, ou gastro-intestinale.

Des compositions thérapeutiques contenant le composé produit grâce au procédé suivant l'invention sont des vaso-dilatateurs coronariens efficaces à des doses de 0,01 à 0,5 mg/kg de poids de corps lors d'une administration par voie parentérale à des mammifères. Pour une administration à un mammifère par une injection parentérale, on préfère utiliser le composé en solution dans un véhicule aqueux stérile pouvant contenir également d'autres produits dissous, tels que des tampons ou des agents de conservation, ainsi que des quantités suffisantes de sels acceptables du point de vue pharmaceutique ou de glucose pour rendre la solution isotonique.

Lorsqu'on utilise le composé obtenu suivant l'invention en tant que vaso-dilatateur coronarien chez les mammifères, par exemple chez les rats, les chiens ou les êtres humains, on administre par voie orale des quantités efficaces de ce composé, que l'on utilise seul ou en combinaison avec des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique, sous forme de doses, par exemple de capsules ou de comprimés, ou bien on peut administrer le composé par voie orale sous la forme de solutions ou de suspensions. Des compositions thérapeutiques contenant le composé produit grâce au procédé suivant l'invention sont des vaso-dilatateurs coronariens efficaces à des doses, pour l'administration par voie orale, de 0,01 à 0,5 mg/kg de poids de corps, lorsqu'on les administre à des mammifères. Cette dose peut être administrée au mammifère une à cinq fois par jour ou suivant les directives d'un médecin.

Les compositions en comprimés contiennent le composé en mélange avec des excipients pharmaceutiques non toxiques, bien connus dans la fabrication des comprimés. Des excipients pharmaceutiques appropriés sont, par exemple, l'amidon, le lactose, certains types d'argiles, etc. Ces comprimés peuvent se présenter dans un état non enrobé ou bien ils peuvent être enrobés par des techniques connues afin de retarder la désintégration et l'absorption en vue d'une utilisation par voie sublinguale ou gastro-intestinale, en assurant ainsi une action soutenue sur une plus longue période de temps.

Les suspensions aqueuses contiennent le composé en mélange avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques, non toxiques, connus dans la fabrication des suspensions aqueuses. Des excipients appropriés sont, par exemple, la méthylcellulose, l'alginate de sodium, la gomme arabique, la lécithine, etc. Les suspensions aqueuses peuvent aussi contenir un ou plusieurs agents de conservation, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants.

On peut former des suspensions non aqueuses en mettant en suspension le composé dans une huile végétale, par exemple de l'huile d'arachide, de l'huile d'olive, de l'huile de sésame ou de l'huile de coprah, ou dans une huile minérale, par exemple de la paraffine liquide, et ces suspensions peuvent contenir un agent épaississant, par exemple de la cire d'abeille, de la paraffine dure ou de l'alcool cétylique. Ces compositions peuvent aussi contenir un agent édulcorant, un agent aromatisant et un antioxydant.

La dose du composé variera avec la forme d'administration. De plus, elle variera avec le patient particulier en traitement. Généralement, on amorce le traitement avec de petites doses, sensiblement inférieures à la dose optimale de composé. Ensuite, on augmente la dose par petites quantités jusqu'à obtention de l'effet optimum dans le cas traité. D'une façon générale, on administre le composé de la façon la plus avantageuse à un niveau de concentration qui donnera des résultats efficaces sans provoquer d'effets secondaires nuisibles ou désagréables, de préférence à un niveau qui se situe dans l'intervalle d'environ 0,01 à environ 2,5 mg/kg de poids de corps par jour, bien que, comme on l'a déjà mentionné, des variations existeront suivant les cas. Toutefois, on utilise de la manière la plus avantageuse un niveau de dose se situant dans l'intervalle d'environ 0,1 à environ 1,0 mg/kg de poids de corps par jour pour atteindre des résultats efficaces.

Procédé:

Le procédé suivant l'invention est mis en œuvre de la manière suivante, illustrée par les indications suivantes:

On soumet à une acylation du 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur dans lequel chacun des fragments alcanoyles inférieurs comporte de 2 à 4 atomes de carbone, de préférence de l'anhydride acétique ou de l'anhydride propionique, en présence d'un catalyseur acide, afin d'obtenir un mélange de 5-acylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-acylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Dans ces derniers composés, le fragment acylate désigne un acyle aliphatique inférieur comportant de 2 à 4 atomes de carbone. On peut choisir les catalyseurs acides préférés parmi l'acide p-toluène/sulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique ou l'acide phosphorique. La quantité du catalyseur acide peut varier de 0,001 à 0,010 équivalent molaire, de préférence de 0,002 à 0,005 équivalent molaire, par rapport au 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. L'acylation est habituellement menée dans un solvant inerte, par exemple de

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l'acide acétique ou du chlorure de méthylène, de préférence de l'acide acétique, à une température de 5 à 30 C pendant 2 à 5 jours.

En outre, l'acylation précédente peut être réalisée avec d'autres agents d'acylation, par exemple un chlorure ou un bromure d'acide alcanoïque inférieur.

Le mélange précédent de 5-acylate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, du 2-acylate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol est soumis à une nitration avec de l'acide nitrique. Un procédé préféré de nitration consiste à faire réagir ce mélange d'acylates avec 1 à 10 équivalents molaires, de préférence 1 à 2 équivalents molaires, d'acide nitrique en présence de 1 à 20 équivalents molaires d'un agent déshydratant, par exemple de l'anhydride acétique, de l'anhydride propionique, de l'acide sulfurique, etc. L'agent déshydratant préféré est l'anhydride acétique. Habituellement, la nitration est menée à une température de — 5 à 25 C pendant environ 0,5 à 5 h et on obtient une solution contenant un mélange de 5-acylate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitoI, de 2-acylate 5-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacylate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Si on le désire, cette dernière solution peut être soumise à évaporation et le reste obtenu peut être purifié, par exemple par une méthode d'extraction par solvant, une Chromatographie sur un absorbant approprié et/ou une cristallisation en vue d'obtenir le 5-acylate 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoI pur. Toutefois, la solution issue de la réaction de nitration est de préférence utilisée directement dans la phase suivante d'hydrolyse alcaline qui sépare les groupes protecteurs d'acyle.

Le 5-acylate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol ou la solution précédente contenant le mélange de 5-acylate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacylate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol est hydrolysé avec une base minérale, de préférence un hydroxyde ou un carbamate de potassium ou de sodium. L'hydrolyse est menée dans une solution d'eau ou une solution d'eau et d'un alcanol inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, de préférence du méthanol ou de l'éthanol. Le mélange de la réaction d'hydrolyse est maintenu à une température de 0 à 30° C et un pH de 10,0 à 12,0 pendant 2 à 20 h, et on isole le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Cette dernière phase d'isolement comprend plus particulièrement: l'extraction du mélange de réaction d'hydrolyse avec un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, de préférence un hydrocarbure chloré choisi parmi le chlorure de méthylène et le chloroforme; la concentration de l'extrait pour obtenir un reste: et la cristallisation de ce reste, de préférence dans de l'isopropanol, pour obtenir des cristaux purs de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Dans la préparation précédente de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, d'autres groupes acyles peuvent être intéressants au lieu de l'acyle aliphatique inférieur cité précédemment, pourvu qu'un tel groupe ne soit pas sensible aux acides et puisse être séparé par hydrolyse avec une base minérale. Des exemples d'autres groupes acyles sont: carbamoyle, sulfamoyle, benzoyle, p-toluène/sulfonyle p-bromobenzènesulfonyle, p-phénylazobenzoyle, formyle, trifluoroacétyle, etc.

Un procédé préféré de préparation suivant l'invention est mené de la façon suivante.

On ajoute de l'anhydride acétique (0,5 à 1,5 équivalent molaire, de préférence de 0,8 à 1,2 équivalent molaire) sur une période de 1 à 8 h à une solution, maintenue à 0-30 C, de préférence à 0-10 C, de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et d'un catalyseur acide, de préférence de l'acide p-toluènesulfonique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide phosphorique (0,001 à 0,010 équivalent molaire, de préférence 0,002 à 0,005 équivalent molaire) dans un solvant inerte, par exemple de l'acide acétique ou du chlorure de méthylène. Le solvant préféré est l'acide acétique. A la fin de l'addition, le mélange de réaction est agité à une température de 5-30 C pendant 2 à 5 h. On concentre ensuite le mélange de réaction, de préférence sous pression réduite, pour obtenir un reste contenant un mélange de 2-acétate de 1.4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 5-acétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 2,5-diacétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Ce dernier mélange contient des quantités de 1,4:3.6-dianhydro-D-glucitol n'ayant pas réagi, qui mènerait à la formation du 2,5-dinitrate de l,4:3.6-dianhydro-D-glucitol pouvant être dangereux, si ce mélange était soumis à la phase suivante. Le 1.4:3.6-dianhydro-D-glucitol est séparé du reste par extraction.

Dans ce cas, on dissout le reste dans un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, de préférence du chlorure de méthylène, du chloroforme, du trichloroéthane, de l'acétate d'éthyle, de l'éther diéthylique, etc. La solution organique résultante est extraite à l'eau et ou à la saumure pour séparer le l,4:3.6-dianhydro-D-gIucitol n'ayant pas réagi, et elle est concentrée sous pression réduite pour donner un reste contenant un mélange de 2-acétate de l,4:3.6-dianhydro-D-glucitol. de 5-acétate de 1.4:3.6-dianhydro-D-glucitol. et de 2,5-diacétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Une acétylation sélective du 1.4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec de l'anhydride acétique pour obtenir de manière préférentielle le 5-acétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol a été décrite par K.W. Buck et coll., «Carbonhydrate Res.», 2. 122 (1966).

L'un ou l'autre des restes précédents, contenant le mélange du 2-acétate, du 5-acétate et du 2,5-diacétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol est soumis à nitration. Le procédé préféré de nitration consiste à ajouter lentement le reste, sur une période de 0,1 à 5 h, à une solution, maintenue à une température de — 5 à 25 C, de préférence de 0 à 5 C, de 1 à 20 équivalents molaires, de préférence de 3 à 5 équivalents molaires, d'anhydride acétique et de 1 à 10 équivalents molaires, de préférence de 1 à 2 équivalents molaires, d'acide nitrique. A la fin de l'addition, le mélange de réaction est agité pendant environ 0,5-2 h à une température de — 5 à 25 C, de préférence à une température de 0 à 5 C, afin d'achever la nitration. De cette manière, on obtient une solution contenant un mélange de 5-acétate 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate 5-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoI et de 2,5-diacétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Dans la forme de réalisation préférée du procédé suivant l'invention, la solution contenant le mélange est soumise directement à une hydrolyse alcaline sélective pour séparer les groupes d'acétate.

Cette dernière hydrolyse alcaline sélective est facilement réalisée en ajustant la solution précédente, contenant un mélange de 5-acétate 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. de 2-acêtate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec une quantité suffisante d'une solution aqueuse d'une base minérale jusqu'à ce que la solution de réaction atteigne un pH de 10 à 12, et en maintenant la solution de réaction à ce dernier pH jusqu'à ce que les groupes d'acétate soient hydrolysês. La base minérale choisie pour cette hydrolyse doit être capable de maintenir la solution de réaction à un pH de 10 à 12. On peut choisir une base minérale appropriée parmi les hydroxydes ou les carbonates de potassium ou de sodium.

Dans le procédé préféré d'hydrolyse, la solution précédente de réaction, après la nitration, est maintenue à une température de 0 à 30 C, de préférence de 0 à 10 C, et on ajoute de l'eau (environ 1 à 10 équivalents molaires, de préférence environ 1,1 à 4 équivalents molaires). On ajoute une solution aqueuse à 20-50% d'un hydroxyde de métal alcalin (de préférence de l'hydroxyde de sodium ou de potassium) jusqu'à ce que la solution de réaction atteigne un pH de 10,0 à 12,0. On agite le mélange de réaction alcalin à une température de 20 à 30 C pendant 2 à 20 h. Des additions supplémentaires de la solution aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin peuvent être nécessaires pour maintenir le pH du mélange de réaction à une valeur comprise entre 10,0 et 12,0. La solution de réaction alcaline aqueuse contient alors un mélange de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 5-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

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Pour faciliter l'extraction suivante, on peut diluer la solution de réaction alcaline aqueuse susdite avec une quantité suffisante d'eau et, si nécessaire, on peut la chauffer jusqu'à environ 30 C pour dissoudre tous les sels minéraux solides quelconques. A ce stade, la solution peut être extraite avec un petit volume, environ 0,05 volume, d'un premier solvant organique non polaire, par exemple du benzène, du toluène ou de l'hexane, ou encore d'un mélange de ceux-ci, afin de séparer les traces quelconques de 2,5-dinitrate de I,4:3,6-anhydro-D-glucitol pouvant encore être présentes. Il y a lieu de noter que la présence de traces du dinitrate ne constitue pas un danger d'explosion.

Un procédé particulièrement efficace et pratique pour isoler le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol englobe les phases opératoires suffisantes. On extrait la solution alcaline aqueuse avec un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, de préférence en extrayant 3 à 10 fois avec de 0,10 à 0,30 volume d'un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, plus polaire que le premier solvant mentionné précédemment. Les solvants appropriés à cet effet sont l'éther diéthylique, l'êther diisopropylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le trichloro-éthane, etc. Les solvants préférés sont les solvants hydrocarburés chlorés, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le trichloro-éthane. De cette manière, le 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol reste dans la solution alcaline aqueuse, et l'extrait organique contient un mélange du 2-nitrate et du 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Une concentration de ce dernier extrait, de préférence sous pression réduite, donne un reste contenant un mélange du 2-nitrate et du 5-nitrate, dans lequel le 2-nitrate est le constituant principal et forme plus de 65% du poids de ce reste. En d'autres mots, le rapport du 2-nitrate au 5-nitrate dans ce reste est supérieur à 2/1. La titulaire a trouvé que, de façon inattendue, le mélange du 2-nitrate et du 5-nitrate dans un tel rapport permet d'isoler le 2-nitrate pur par une cristallisation directe du reste. C'est ainsi qu'une cristallisation donne des cristaux essentiellement purs (au moins 90% de pureté, habituellement au moins 98%) de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Des solvants appropriés pour cette cristallisation peuvent se choisir parmi le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, l'éther diéthylique, l'êther diisopropylique, l'acétate d'éthyle, etc., ou encore des mélanges de ces solvants. Le mélange de cristallisation est de préférence ensemencé par des cristaux de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Le solvant préféré pour la cristallisation est l'isopropanol. Si nécessaire, le composé obtenu peut être recristallisé pour obtenir des cristaux de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol présentant une pureté d'au moins 99,8%.

L'hydrolyse alcaline sélective décrite ci-dessus d'un groupe acétate en présence d'un groupe nitrate est également applicable à l'hydrolyse de 5-acétate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol pur. C'est ainsi que, si nécessaire, le 5-acêtate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol peut être séparé du 2-acétate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol (par exemple par une Chromatographie sur colonne et/ou une cristallisation), puis hydrolysé de la manière décrite précédemment en utilisant un hydroxyde de métal alcalin et cristallisé pour obtenir des cristaux essentiellement purs de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Une nitration du 2-acétate ou du 5-acétate de l,4:3,6-dianhydro-D-gIucitol a été décrite en ne donnant que des conditions générales dans le brevet canadien N° 967164 délivré le 6 mai 1975.

Les exemples suivants illustrent encore plus complètement le procédé suivant l'invention.

Exemple 1 :

On ajoute 25 ml d'acide acétique à 60 kg de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, puis une pâte de 180 g d'acide p-toluènesulfonique et de 500 ml d'acide acétique. On refroidit le mélange sous azote jusqu'à — 5 C et on ajoute 42 kg d'anhydride acétique sur une période de 5 h, tandis que le mélange de réaction est maintenu à une température de 5 à 7 C. A la fin de l'addition, on agite la solution résultante pendant 3 h à la température ambiante. On ajoute 102 g d'acétate de sodium et on concentre la solution réduite à une température de 65 à 70 C jusqu'à obtention d'un reste liquide sirupeux. On dilue le reste avec 1501 de chlorure de méthylène et on extrait avec une solution aqueuse de chlorure de sodium (25%, 3 x 30 1), puis avec 15 1 d'eau, pour séparer le 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol n'ayant pas réagi. Chaque extrait avec la solution aqueuse de chlorure de sodium est extrait avec du chlorure de méthylène pour séparer les acétates dissous de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Les extraits au chlorure de méthylène et la solution au chlorure de méthylène précédente sont combinés et évaporés sous pression réduite pour donner un reste de liquide sirupeux (65,6 kg)

contenant un mélange de 2-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 5-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

Exemple 2:

On ajoute lentement 36,9 kg d'acide nitrique (70%) sur une période de 3 h à 110,4 kg d'anhydride acétique, maintenu à 2 C sous azote et, après l'addition, on refroidit la solution jusqu'à 0 C. On ajoute le reste liquide sirupeux (65,6 kg, décrit dans l'exemple 1) sur une période de 2 h tandis que le mélange de réaction est maintenu à une température de 0 à 3 C. On agite le mélange de réaction à une température de 0 C pendant 1 h et on ajoute 120 1 d'eau sur une période de I h tout en entretenant une température de réaction de 0 à 8 C. On ajoute lentement une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (40%, 2101) tout en entretenant une température de réaction de 20 à 25 C, jusqu'à ce que le mélange de réaction atteigne un pH de 10,5 à 11,5. Le mélange de réaction est agité à 25 C pendant 18 h et, si nécessaire, on ajoute une quantité supplémentaire de solution à 40% d'hydroxyde de sodium pour maintenir le pH à une valeur de 10,5 à 11,0. On dilue le mélange de réaction à un volume de 6001 avec de l'eau et on extrait avec du toluène (1 x 36 1 et 1 x 12 1) pour séparer les traces de 2,5-dinitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol pouvant être présentes. Les extraits au toluène sont combinés, dilués avec de l'heptane (241) et extraits avec de l'eau (4 x 24 1). Les extraits aqueux sont ajoutés aux 6001 de la phase aqueuse précédente. La phase aqueuse combinée est chauffée à 25 C pour dissoudre les sels minéraux solides restants quelconques, elle est ensuite ajustée à un pH de 8 avec de l'acide sulfurique à 93% (5 1) et elle est extraite avec du chlorure de méthylène (5 x 901). L'extrait organique combiné est lavé à l'eau (3x61) et évaporé sous pression réduite. On ajoute 145 1 d'isopropa-nol et un cristal de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. On concentre le mélange à 1771 sous pression réduite et une température de solution de — 10 C est atteinte. On ajoute 101 d'isopropanol et on agite le mélange à — 10 C pendant 2 h. On filtre le mélange et on lave le précipité avec de l'isopropanol froid (4x5 1), puis on dessèche sous pression réduite à la température ambiante pour obtenir des cristaux de 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol (point de fusion de 53,5 à 55,5 C, 18,9 kg, pureté de 99% telle que déterminée par une Chromatographie en couche mince en utilisant des plaques de gel de silice G qui sont éluées avec du chloroforme/méthanol 96/4 et développées par pulvérisation avec de l'acide sulfurique concentré, suivie par un chauffage).

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REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-giucitol, caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes:

a) l'acylation de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol avec 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'un anhydride d'acide alcanoïque inférieur en présence d'un catalyseur acide pour obtenir un mélange de 5-acylate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylatede l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 2,5-diacylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol;

b) la nitration du mélange susdit avec de l'acide nitrique pour obtenir un mélange de 5-acylate 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acylate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 2,5-diacylate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et c) l'hydrolyse de ce dernier mélange avec une base minérale pour obtenir un mélange de 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dans un rapport supérieur à 2/1, avec ensuite isolement du 2-nitrate de

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise à l'étape a) 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'anhydride acétique en présence d'un catalyseur acide pour obtenir un mélange de 5-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 2,5-diacétate de

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et on conduit la nitration à l'étape b) avec un mélange d'acide nitrique et d'anhydride acétique pour obtenir un mélange de 5-acétate 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et l'on hydrolyse ce dernier mélange au moyen d'une solution aqueuse d'une base minérale.
3. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on conduit l'acétylation de l,4:3,6-dianhydro-D-g!ucitoI avec 0,5 à 1,5 équivalent molaire d'anhydride acétique en présence d'un catalyseur acide, on concentre cette solution pour obtenir un concentré liquide sirupeux, on dissout ce concentré dans un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, pour obtenir une solution organique, on lave cette dernière solution organique avec de l'eau et/ou de la saumure et l'on évapore la solution organique pour obtenir un résidu contenant un mélange de 5-acétate de

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, de 2-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; on effectue la nitration de ce dernier résidu avec une solution d'acide nitrique et d'anhydride acétique pour obtenir une solution contenant un mélange de 5-acétate 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoI, de 2-acétate 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, et de 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et l'on hydrolyse ce dernier mélange au moyen d'une solution aqueuse d'une base minérale pour obtenir une solution alcaline aqueuse contenant le 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, le 5-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et le 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, on extrait cette dernière solution alcaline aqueuse avec un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, pour obtenir une solution organique contenant du 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et du 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dans un rapport supérieur à 2/1, on concentre cette dernière solution organique pour obtenir un résidu, et on fait cristalliser ce résidu pour obtenir le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol sous forme cristalline.
4. Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on acétyle le 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol au moyen d'une solution, maintenue à 0-30 C, de 0,8 à 1,2 équivalent molaire d'anhydride acétique dans de l'acide acétique en présence de 0,001 à 0,010 équivalent molaire d'un catalyseur acide choisi parmi l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique et l'acide phosphorique, on concentre le mélange réactionnel pour obtenir un résidu liquide sirupeux, on dissout ce résidu dans un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, on lave la solution organique obtenue avec de l'eau et/ou de la saumure, et l'on évapore le solvant pour obtenir un résidu contenant le 5-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, le 2-acétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et le 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; on effectue la nitration de ce dernier résidu avec une solution, maintenue à une température de — 5 à 5 C, de 3 à 5 équivalents molaires d'anhydride acétique et de 1 à 2 équivalents molaires d'acide nitrique pour obtenir une solution contenant le 5-acétate-2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, le 2-acétate-5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et le 2,5-diacétate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol; et l'on opère l'hydrolyse de ce dernier mélange à une température de 0 à 30° C au moyen d'une solution aqueuse d'une base minérale choisie parmi les hydroxydes de potassium et de sodium, à un pH de 10,0 à 12,0 pour obtenir une solution alcaline aqueuse contenant le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, le 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et le 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, on extrait cette solution alcaline avec un solvant organique inerte, non miscible à l'eau, pour obtenir une solution organique contenant du 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol et du 5-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dans un rapport supérieur à 2/1, on concentre cette dernière solution organique pour obtenir un résidu, et l'on fait cristalliser ce résidu pour obtenir le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol sous forme de cristaux essentiellement purs.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique inerte, non miscible à l'eau, utilisé pour dissoudre le résidu sirupeux après acétylation, est choisi parmi le chlorure de méthylène et le chloroforme.
6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant organique inerte non miscible à l'eau utilisé pour l'extraction du mélange réactionnel de l'hydrolyse, est choisi parmi le chlorure de méthylène et le chloroforme.
7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le reste de l'extraction du mélange hydrolysé est cristallisé dans l'isopropanol pour obtenir des cristaux essentiellement purs de 2-nitrate de l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol.

On a constaté antérieurement que le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, que l'on appelle couramment isosorbide-2-nitrate, constitue un composé utile qui a une activité vaso-dilatatrice sur les coronaires et on peut se reporter à cet effet, par exemple, à R.L. Wendt, «J.PharmacoI. Exp. Ther.», 180, 732 (1972).

Le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol a été préparé par la nitration directe de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol par I.G. Csizmadia et L.D. Hayward, «Photochem.» Photobiol., 4,657 (1965). Le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol est produit par le procédé ci-dessus en tant que constituant mineur dans un mélange de nitrates et il doit être isolé de ce mélange par une Chromatographie sur colonne. Le rendement ainsi atteint est très faible et le procédé pour isoler le produit est long et coûteux, de sorte que l'emploi de ce procédé en tant que procédé industriel est prohibitif du point de vue économique. En outre, ce procédé de la technique antérieure produit également des quantités importantes de 2,5-dinitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol. Ce dinitrate, à rencontre des mononitrates, a des propriétés explosives potentielles. Par contre, le procédé suivant la présente invention produit le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol en tant que composant majeur sans quantités dangereuses quelconques du dinitrate. En outre, le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol, qui est le produit de réaction principal dans le procédé de l'invention, est isolé directement avec un degré élevé de pureté par une simple cristallisation du produit de réaction brut dans un solvant approprié. De la sorte, le procédé suivant l'invention produit le 2-nitrate de 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol d'une manière praticable du point de vue économique sans formation de l'un quelconque des dinitrates

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dangereux, et le procédé d'isolement et de purification de ce 2-nitrate par cristallisation évite la nécessité d'une Chromatographie ou d'autres procédés de purification prolongés et coûteux.