CS208199B2 - Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate - Google Patents
Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate Download PDFInfo
- Publication number
- CS208199B2 CS208199B2 CS776765A CS676577A CS208199B2 CS 208199 B2 CS208199 B2 CS 208199B2 CS 776765 A CS776765 A CS 776765A CS 676577 A CS676577 A CS 676577A CS 208199 B2 CS208199 B2 CS 208199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dianhydro
- glucitol
- nitrate
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 208199 (11) (B2) (22) Přihlášeno 18 10 77 (21) (PV 6765-77] (32) (31) (33) Právo přednosti od 24 02 77(771860) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 31 12 80 (51) Int. C1.3 C 07 H 11/02 ORAD PRO VYNALEZ ϊ A OBJEVY (45) Vydáno 15 04 84 Í721
Autor vynálezu CHOU CHIH HSIN a MYERS GORDON SHARP, QUEBEC (Kanada] (73)
Majitel patentu AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, NEW YORK (Sp. st. a.) (54) Způsob přípravy 1,4 : 3,B-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu 1
Vynález se týká způsobu přípravy 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu, kterého jemožno použít jako koronárního vazodilatá-toru.
Uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrát, všeobecně označovaný jako isosor-bit-2-nitrát, je znám jako sloučenina, kteráprojevuje koronární vazodilatační účinek,což je například uváděno ve zprávě R. I.Wendt, J. Pharmacol. Exp. Ther., 180, 732(1972).
Podle postupů náležících do dosavadníhostavu techniky se l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-2-nitrát připravuje přímou nltrací 1,4:3,6--dlanhydro-D-glucitolu, což je napříkladuváděno ve zprávě I. G. Czizmadin a I. D.Hayward, Photochem. Photobiol., 4, 657(1965). Uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrát, připravený podle výše uvedenéhoodkazu, je však ve výsledné směsi nitrátůobsažen pouze v malém množství, a protomusí být izolován z výsledné směsi metodousloupcové chromatografie. Dosažený výtěžekje z tohoto důvodu velmi nízký, přičemžzpůsob Izolace je časově velmi zdlouhavý anákladný, takže z hlediska těchto uvede-ných nevýhod je použití této metody v ob-ěúětoím měřítku velmi nevýhodné, Kromětoho je nutno uvést, že podle těchto postu-pů, náležících do dosavadního stavu tech- 2 niky, vzniká rovněž značné množství 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrátu. Ten-to produkt má oproti uvedeným mononitrá-tům značně explozivní charakter.
Postup podle vynálezu odstraňuje nevý-hody dosavadního stavu techniky.
Podstata způsobu přípravy l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrátu třístupňovým způ-sobem podle vynálezu spočívá v tom, že sel,4:3,6-dianhydro-D-glucitol acyluje rozto-kem 0,8 až 1,2 molárních ekvivalentů an-hydridu kyseliny octové v kyselině octovépři teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do30 CG v přítomnosti 0,001 až 0,010 molární-ho ekvivalentu kyselinového katalyzátoru,který je vybrán ze skupiny zahrnující kyse-linu p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou,sírovou, bromovodíkovou a fosforečnou, dá-le se tento reakční roztok koncentruje zavzniku kapalného sirupovitého zbytku, kte-rý se rozpustí v inertním organickém roz-pouštědle nemísícím se s vodou, takto zís-kaný organický roztok se promyje vodoua/nebo solankou a rozpouštědlo se odpaříza vzniku zbytku, který obsahuje směs 1,4::3,6-dianhydro-D*glucitol-5-acetátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acetátu a 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, taktopřipravený zbytek se nitruje roztokem, kte-rý obsahuje 3 až 5 molárních ekvivalentů 2084.99 208199 anhydridu kyseliny octové při teplotě pohy-bující se v rozmezí od —5 do 5 °C a 1 až 2molární ekvivalenty kyseliny dusičné zavzniku roztoku, který obsahuje směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-S-acetát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu, a takto připravená směs se hyd-rolyzuje při teplotě pohybující se v rozmezíod 0 do 30 °C v přítomnosti vodného roztokuanorganické bazické sloučeniny, při hodnotěpH pohybující se v rozmezí od 10,0 do 12,0,za vzniku vodného alkalického roztoku, ob-alkalického roztoku inertním organickýmtol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu,načež následuje extrakce takto získanéhoalkalického orztoku inertním organickýmrozpouštědlem nemísitelným s vodou zavzniku organického roztoku, obsahujícíhol,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát a 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát v pomě-ru větším než 2 : 1, a potom se tento orga-nický roztok koncentruje za vzniku zbytkua takto připravený zbytek se krystalizuje zavzniku krystalků l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-2-nitrátu.
Ve výhodném provedení postupu podlevynálezu je ve stupni acylace inertní orga-nické rozpouštědlo nemísitelné ve vodě vy-bráno ze skupiny zahrnující methylenchlo-rid a chloroform.
Rovněž je výhodné, jestliže se ve stupnihydrolýzy anorganická bazická sloučeninavybere ze skupiny zahrnující hydroxid dra-selný a hydroxid sodný.
Inertní organické rozpouštědlo je ve stup-ni hydrolýzy s výhodou rovněž vybráno zeskupiny zahrnující methylenchlorid a chlo-roform. Dále je výhodné, jestliže se ve stupni hyd-rolýzy získaný zbytek podrobí krystalizaciz isopropanolu za vzniku krystalů l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu. K výhodám postupu podle vynálezu patříto, že je možno postupem připravit 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrát, který tvoříve výsledné směsi hlavní podíl, přičemž sou-časně v této směsi není přítomno nebez-pečné množství dinitrátu. Kromě toho jetřeba poznamenat, že je možno l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát, který je hlav-ním produktem reakce podle vynálezu, pří-mo izolovat z výsledné reakční směsi jed-noduchou krystalizaci surového reakčníhoproduktu za pomoci vhodného rozpouštědla,přičemž se získá produkt o vysoké čistotě.Z výše uvedených předpokladů a výhod jezřejmé, že postup podle vynálezu je možnopovažovat za ekonomicky snadno provedi-telnou a jednoduchou metodu přípravy da-ného produktu, při které nedochází ke tvor-bě nebezpečného dinitrátu, přičemž izolacea čištění l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nit-rátu krystalizaci eliminuje nutnost použitíchromatografické metody nebo jiných dlou-hotrvajících a nákladných čisticích postupů.
Jak již bylo uvedeno, vynález spočívá napoznatku, že je možno hydrolyzovat 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acyl-2-nitrát anor-ganickou bazickou sloučeninou s následnouizolací výsledného produktu.
Jedno z možných provedení postupu po-dle vynálezu, při kterém se připravuje 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát, zahrnujenásledující stupně: — acylace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoluza pomoci 0,5 až 1,5 molárních ekvivalentůanhydridu nižší alkanové kyseliny v přítom-nosti kyselinového katalyzátoru, při kterése získá směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acylátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acylátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacylátu, — nitrace takto získané směsi kyselinoudusičnou za účelem získání směsi l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-acyl-2-nitrátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acyl-5-nitrátu a 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacylátu, a — hydrolýza takto získané směsi pomocíanorganické bazické sloučeniny za účelemzískání směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--nitrátu v poměru větším než 2 : 1 s násle-dující izolací l,4:3,6-dianhydro-D-gluticol-2--nitrátu.
Další možné provedení postupu podle vy-nálezu, při kterém se připravuje l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrát, zahrnuje ná-sledující stupně: — acylace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoluza pomoci 0,5 až 1,5 molárního ekvivalentuanhydridu kyseliny octové v přítomnostikyselinového katalyzátoru za účelem získá-ní směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-ace-tátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetátua l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, — nitrace takto získané směsi za pomocisměsi kyseliny dusičné anhydridu kyselinyoctové za účelem získání směsi l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5-nitrátu al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, a — hydrolýza takto připravené směsi vpřítomnosti vodného roztoku anorganickébazické sloučeniny s následující izolací 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu.
Systemické a vaskulární účinky l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu jsou dostatečněznámy a jsou rovněž uváděny v citovanémčlánku R. I. Wendta, viz výše. V tomto člán-ku je uvedeno, že l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2-nitrát ve značné míře snižuje tlakkrve a koronární resistenci. Z tohoto důvo-du má tato výše uvedená sloučenina uplat-nění jako prostředek proti angínovým one-mocněním. V případě, kdy se použije l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát jako koronární va-zodilatátor, potom je třeba poznamenat, žeje možno této sloučeniny použít jako samot-né nebo v kombinaci s farmakologicky při-jatelnými nosičovými látkami, přičemž množ-ství tohoto nosiče a aktivní sloučeniny je * 208199 8 6 závislé na rozpustnosti a chemické povazedané látky, dále na navrženém způsobu po-dávání a na běžné biologické praxi. Napří-klad je možno směs podávat parenterálně in-jekcí nebo orálně, například sublinguálněnebo gástrointestinálně.
Terapeutické směsi obsahující sloučeninupřipravenou postupem podle uvedeného vy-nálezu jsou účinnými koronárními vazodi-latátory při dávkách uvedené sloučeniny po-hybující se v rozmezí od 0,01 miligramu do0,5 miligramu na kilogram tělesné hmot-nosti, v případě, kdy jsou tyto prostředky po-dávány savcům parenterálně. V případě po-dávání těchto látek savcům, kdy se používáparenterálních injekcí, se ve výhodném pro-vedení použije sloučenin podle uvedenéhovynálezu ve formě roztoku jako sterilníhovodného prostředku, který může rovněž ob-sahovat rozpuštěné látky jako jsou napří-klad pufry nebo ochranné látky, a rovněžmohou tyto roztoky obsahovat vhodná množ-ství farmaceuticky přijatelných solí neboglukózu, za účelem připravení isotonickéhoroztoku. V případech, kdy jsou sloučeniny podleuvedeného vynálezu použity jako koronárnívazodilatační prostředek u savců, napříkladu krys, psů nebo lidí, potom je možno těm-to savcům podávat účinné množství těchtosloučenin orálně, a to buďto je možno tytosloučeniny podávat jako samotné, nebo jemožno je kombinovat s farmaceuticky při-jatelným nosičem, přičemž podávanou for-mou jsou kapsle nebo tablety, nebo je mož-no tyto sloučeniny podávat orálně ve forměroztoků nebo suspenzí. Terapeutické směsi,obsahující sloučeninu připravenou postu-pem podle uvedeného vynálezu, jsou účinný-mi koronárními vazodilatátory při orálníchdávkách pohybujících se v rozmezí od 0,01miligramu do 0,5 miligramu na kilogramtělesné hmotnosti, v případě, že jsou podá-vány savcům. Tato výše uvedená dávka mů-že být podávána savcům jedenkrát až pět-krát denně nebo způsobem, který předepíšelékař.
Směsi, ze kterých se připravují tablety,obsahují sloučeninu podle uvedeného vy-nálezu ve směsi s netoxickým farmaceutic-kým nosičem, vhodným pro přípravu těchtotablet, přičemž tyto nosičové materiály jsoudostatečně známy a používány v běžné pra-xi. Jako vhodné farmaceutické nosiče jemožno uvést škrob, mléčný cukr, určité dru-hy hlín atd. Tyto tablety mohou být opatře-ny povlakem nebo mohou být nepovlečeny,přičemž toto provedení povlaku se provádíběžně známými technikami a v případě po-užití povlaku se dosáhne zpožděné dezin-tegrace a absorpce v případě sublinguální-ho nebo gastrointestinálního použití a tímse udrží účinnost těchto tablet po dlouhoudobu.
Vodné suspenze podle uvedeného vyná- lezu obsahují sloučeninu podle uvedeného vynálezu ve směsi s jedním nebo více neto- xickými farmaceutickými nosiči, přičemžtyto nosičové látky jsou běžně známé jakovhodné pro přípravu těchto suepenzí. Jakotyto uvedené vhodné nosičové látky je mož-no uvést například methylcelulózu, alginátsodný, akáciovou klovatinu, lecithin atd.Vodné suspenze mohou rovněž obsahovatjeden nebo více ochranných prostředků, je-den nebo více odbarvovacích prostředků,jeden nebo více aromatizačních přísad a je-den nebo více sladících prostředků.
Nevodné suspenze mohou být připravenysuspendováním sloučeniny podle uvedenéhovynálezu v rostlinném oleji, například v pod-zemnicovém oleji, v olivovém oleji, v seza-movém oleji nebo v kokosovém oleji, nebov minerálním oleji, například v kapalnémparafinu, přičemž tyto suspenze mohou ob-sahovat zahušťovací činidlo, například vče-lí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Ty-to směsi mohou rovněž obsahovat sladicíčinidlo, aromatizační prostředek a antioxi-dační činidlo.
Podávané množství sloučeniny podle uve-deného vynálezu se může měnit v závislostina způsobu podávání. Kromě toho se můžetoto množství měnit podle toho, komu jetato sloučenina podávána. Všeobecně jemožno uvést, že léčení začíná s malými dáv-kami, podstatně menšími než je optimálnípodávané množství. Potom se dávka zvyšu-je pomalým zvyšováním množství, dokud senedosáhne optimálního účinku. Všeobecněplatí, že sloučenina se podává při koncen-tracích, při kterých se dostavuje požadova-ný výsledek, aniž by docházelo ke škodli-vým a nežádoucím vlivům, přičemž v pro-vedení podle uvedeného vynálezu se vý-hodné množství pohybuje v rozmezí od 0,01miligramu do 2,5 miligramu na kilogramtělesné hmotnosti, ovšem je samozřejměmožné použít výše uvedených variací. Nej-výhodnější množství se pohybuje v rozmezíod 0,1 miligramu do 1,0 miligramu na ki-logram tělesné hmotnosti, při kterých sedosahuje účinného výsledku.
Způsob podle uvedeného vynálezu se pro-vádí následujícím způsobem: l,4:3,6-dianhydro-D-gluticol se acylujeza pomoci 0,5 až 1,5 molárních ekvivalentůanhydridu nižší alkanové kyseliny, přičemžalkanoylová část této nižší kyseliny obsahu-je 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výhod-ném provedení postupu podle uvedeného vy-nálezu se použije anhydridu kyseliny octovénebo anhydridu kyseliny propionové, v pří-tomnosti kyselinového katalyzátoru za úče-lem získání směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-5-acylátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-acylátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2,5-diacylátu. V těchto uvedených sloučeni-nách znamená acylová část nižší alifatickouacylovou skupinu, který obsahuje 2 až 4atomy uhlíku. Podle výhodného provedenípostupu podle uvedeného vynálezu jsou uve-denými kyselinovými katalyzátory kyselinap-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková, 208199 7 8 kyselina sírová, kyselina bromovodíkovánebo kyselina fosforečná. Množství kyseli-nového katalyzátoru se může měnit v roz-mezí od 0,001 do 0,010 molárních ekvivalen-tů, ve výhodném provedení tohoto postupuse toto množství pohybuje od 0,002 do 0,005molárních ekvivalentů, vzhledem k 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitolu. Uvedená acylacese obvykle provádí v prostředí inertníhorozpouštědla, například v prostředí kyselinyoctové nebo methylenchloridu, přičemž vevýhodném provedení se používá kyselinyoctové, při teplotách pohybujících se v roz-mezí od 5 do 30 °C po dobu pohybující sev rozmezí od 2 do 5 hodin.
Kromě toho je nutno uvést, že výše uve-dená acylace může být provedena použitímdalších acylačních prostředků, například schloridy nebo bromidy nižších alkanovýchkyselin. Výše uvedená směs obsahující l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-acylát, l,4:3,6-dian-hydro-D glucitol-2-acylát a 1,4:3,6^130-hydro-D-glucitol-2,5-acylát, se podrobí zpra-cování kyselinou dusičnou. Při výhodnémprovedení této nitrace se do reakce přivádívýše uvedená směs acylů s jedním až 10 mo-lárními ekvivalenty, a ve výhodném prove-dení s jedním až dvěma molárními ekviva-lenty, kyseliny dusičné v přítomnosti jed-noho až 20 molárních ekvivalentů dehydra-tačního činidla, jako je například anhydridkyseliny octové, anhydrid kyseliny propio-nové, kyselina sírová apod. Ve výhodnémprovedení postupu podle uvedeného vyná-lezu se jako dehydratačního činidla použí-vá anhydridu kyseliny octové. Obvykle senitrace provádí při teplotách pohybujícíchse v rozmezí od —5 do 25 °C po dobu po-hybující se v rozmezí od 0,5 do 5 hodin, apoté se získá roztok obsahující směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acylát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acylát-5--nitrátu a· l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacylátu. V případě, kdy je to nutné, jemožno tento roztok podrobit odpařování avýsledný zbytek je možno přečistit, napří-klad metodou rozpouštědlové extrakce, chro-matografickou metodou při použití vhodné-ho adsorbentu a/nebo krystalizací za úče-lem získání čistého l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-5-acylát-2-nitrátu. Ovšem tyto krokynejsou nutné a ve výhodném provedení po-stupu podle uvedeného vynálezu je možnoroztok z nitrační reakce použít přímo pronásledující stupeň, kterým je alkalická hyd-rolýza, při které se odstraňuje acylováchránící skupina. Výše uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-5-acylát-2-nitrát nebo uvedený roztokobsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-5-acylát-2-nitrát, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-acylát-5-nitrát a l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2,5-diacylát, se podrobíhydrolyzaci pomocí ,anorganické bazickésloučeniny, přičemž ve výhodném provede-ní se používá hydroxid nebo uhličitan dra- selný nebo sodný. Uvedená hydrolýza seprovádí v roztoku vody nebo v roztoku vo-dy a nižšího alkanolu, který obsahuje jedenaž tři atomy uhlíku, ve výhodném ptovedeníse použije methanol nebo ethanol. Hydrolý-za reakční směsi se provádí při teplotě po-hybující se v rozmezí od 0 do 30 °G a přihodnotách pH pohybujících se v rozmezí od10,0 do 12,0 po dobu v rozmezí od 2 do 20hodin, a takto získaný l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrát se izoluje. Konkrétně uve-deno zahrnuje poslední uvedení izolační stu-peň : extrakci hydrolyzované reakční směsipomocí inertního ve vodě nemísitelného or-ganického rozpouštědla, ve výhodném pro-vedení postupu podle uvedeného vynálezu,to je methylenchlorid nebo chloroform, dá-le koncentrování takto získaného extraktuza účelem. získání zbytku, a krystalizacezbytku, ve výhodném provedení z isopropa1·nolu, za účelem získání v podstatě čistýchkrystalů l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu. Při praktickém provádění výše uvedené-ho postupu přípravy l,4:3,6-dianhydro-D--gluticol-2-nitrátu je možno použít i jinýchacylových skupin kromě výše uvedené nižšíalifatické acylové skupiny, s tou podmín-kou, že uvedená acylová skupina není cit-livá na kyseliny a je možno ji odstranit hyd-rolýzou účinkem anorganické bazické slou-čeniny. Jako příklad dalších acylových sku-pin je možno uvést: karbamoylovou skupi-nu, sulfamoylovou skupinu, benzoylovouskupinu, p-toluensulfonylovou skupinu, p--brombenzensulfonylovou skupinu, p-fenyl-azobenzoylovou skupinu, formylovou sku-pinu, trifluoracetylovou skupinu a podobně. Výhodné provedení postupu podle uvede-ného vynálezu se provádí následujícím způ-sobem:
Anhydrid kyseliny octové (v množství0,5 až 1,5 molárních ekvivalentů, a ve vý-hodném provedení 0,8 až 1,2 molárních ek-vivalentů) se přidá během intervalu jednéaž osmi hodin k roztoku l,4:3,6-dianhydro--D-glucitolu a kyselinového katalyzátoru,kterým je ve výhodném provedení kyselinap-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková,kyselina sírová, kyselina bromovodíková anebo kyselina fosforečná (v množství 0,001až 0,010 molárních ekvivalentů, a ve vý-hodném provedení 0,002 až 0,005 molárníchekvivalentů), přičemž tento roztok má tep-lotu pohybující se v rozmezí od 0 do 30°C,a ve výhodném provedení v rozmezí od 0do 10 °C, v inertním rozpouštědle, napříkladv kyselině octové nebo v methylenchloridu.Ve výhodném provedení se použije kyselinyoctové. Po dokončení tohoto přidávání sereakční směs míchá při teplotě pohybujícíse v rozmezí od 5 do 30 CC po dobu v roz-mezí od dvou do pěti hodin. Reakční směsse potom zkoncentruje, ve výhodném pro-vedení se toto zkoncentrování provádí zasníženého tlaku, za účelem získání zbytku,obsahujícího l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2- 208199 9 -acetátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu.
Tato uvedená výsledná směs obsahuje jistémnožství l,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu, zekterého by mohl vzniknout nebezpečný 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrát běhemdalšího zpracovávání této výše uvedenésměsi. l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol se od-straní z uvedeného zbytku extrakcí. V tom-to případě se zbytek rozpustí v inertním or-ganickém rozpouštědle, které se nemísí s vo-dou, ve výhodném provedení podle postupupodle uvedeného vynálezu použije methylen-chlorid, chloroform, trichlorethan, ethyl-ester kyseliny octové, diethylether a podob-ně. Výsledný organický roztok se extrahujevodou a/nebo solankou za účelem odstraně-ní nezreagovaného l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu a potom se provede zkoncentro-vání za sníženého tlaku za účelem získání'zbytku, který obsahuje směs l,4:3,B-dianhyd-ro-D-glucitol-2-acetátu, -glucitol-5-acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D- l,4:3,6-dianhydro-D- l,4:3,6-dianhydro-D- -glucitol-5-acetátu a-glucitol-2,5-diacetátu.
Selektivní acylace l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu anhydridem kyseliny za účelempřednostního· získání l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-acetátu byla popsána v: K. W.Buck a kol., Carbohydrates Res., 2, 122(1966).
Oba dva výše uvedené zbytky, obsahujícísměs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetá-tu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-acetátu al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu sepotom nitrují. Ve výhodném provedení po-stupu podle uvedeného vynálezu se použijenitrační metody, při které se pomalu přidá-vá výše uvedený zbytek během časového in-tervalu pohybujícího se od 0,1 do 5 hodink roztoku o teplotě pohybující se v rozmezíod —5 do 25 °C, ve výhodném provedení setato teplota pohybuje od 0 do 5 °C, do směsiskládající se z jednoho až 20 molárních ek-vivalentů, ve výhodném provedení postupupodle uvedeného vynálezu jsou to tři až pětmolárních ekvivalentů, anhydridu kyselinyoctové a z jednoho až deseti molárních ek-vivalentů, ve výhodném provedení postupupodle uvedeného vynálezu to jsou jeden až2 molární ekvivalenty, kyseliny dusičné. Podokončení přídavku se reakční směs míchápo dobu pohybující se v rozmezí od 0,5 do2 hodin při teplotě pohybující se v rozmezíod —5 do 25 °C, přičemž ve výhodném pro-vedení se použije teplot v rozmezí od 0 do5 °C, za účelem dokončení nitrace. Tímtovýše uvedeným postupem se získá roztokobsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acetát-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2-acetát-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro- 10 tivní alkalické hydrolýze za účelem odstra-nění acetátových skupin. Výše uvedená alkalická hydrolýza se snad-no provede smísením výše uvedeného roz-toku, obsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-acetát-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhyd-ro-D-glucitol-2-acetát-5-nitrátu a 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, s do-statečným množstvím vodného roztoku an-organické bazické sloučeniny, dokud hod-nota pH reakční směsi nedosáhne hodnotypohybující se v rozmezí od 10 do 12, při-čemž reakční roztok se potom udržuje natomto pH tak dlouho, dokud se nehydroly-zují acetátové skupiny. Anorganická bazic-ká sloučenina vybraná pro tuto hydrolýzumusí být schopná udržet reakční roztok nahodnotě pH pohybující se v rozmezí od 10do 12. Vhodnou anorganickou sloučeninoupro tyto účely je hydroxid nebo uhličitandraselný nebo sodný.
Ve výhodném provedení postupu podleuvedeného vynálezu se provádí hydrolýzatak, že se výše uvedený reakční roztok podokončení nitrace udržuje na teplotě pohy-bující se v rozmezí od 0 do 30 °C, ve vý-hodném provedení v rozmezí od 0 do 10 °Ca potom se k tomuto roztoku přidává voda(v množství pohybujícím se od 1 do 10 mo-lárních ekvivalentů, ve výhodném provede-ní postupu od 1,1 do 4 molárních ekviva-lentů). Potom se k takto získanému roztokupřidá vodný roztok hydroxidu alkalickéhokovu o koncentraci pohybující se v rozmezíod 20 do 50 % (ve výhodném provedení sepoužívá hydroxidu sodného nebo hydroxidudraselného), dokud hodnota pH uvedenéhoreakčního roztoku nedosáhne hodnoty po-hybující se v rozmezí od 10,0 do 12,0. Tak-to vzniklá alkalická reakční směs se potommíchá po dobu pohybující se v rozmezí od2 do 20 hodin při teplotě pohybující se vrozmezí od 20 do 30 °C. K tomu, aby hodno-ta pH uvedené reakční směsi byla udrženana uvedeném stanoveném rozmezí 10,0 až12,0, je možno použít dalšího přídavku vod-ného roztoku hydroxidu alkalického kovu.Po tomto zpracování obsahuje vodný reakč-ní alkalický roztok směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu. K usnadnění extrakce, prováděné v dal-ším postupu, je možno výše uvedený vodnýalkalický reakční roztok zředit dostatečnýmmnožstvím vody a v případě, kdy to je nut-né, je možno tento roztok zahřát na teplo-tu asi 30 °C za účelem rozpuštění popřípaděvzniklých pevných anorganických solí. Potomto případném opatření je možno provéstextrakci výše uvedeného roztoku účinkemmalého množství, asi 0,05 objemu, nepolár-ního prvního organického rozpouštědla, na-příklad je možno v této fázi postupu použítbenzen, toluen, nebo hexan nebo směsi těch-to rozpouštědel, přičemž tato extrakce seprovádí za účelem odstranění posledních -D-glucitol-2,5-diacetátu.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se roztok, obsahující výše uvedenou směs, podrobí přímé selek- Í1 12 208199 stopových množství l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2,5-dinitrátu, který může být ještě pří-tomen. V tomto bodě je nutno poznamenat,že přítomnost stopového množství dinitrátuuvedené sloučeniny nepředstavuje již ne-bezpečí exploze.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno,že překvapivě účinnou a praktickou meto-dou izolace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu je postup zahrnující následujícístupně. Vodný alkalický roztok se podrobíextrahování za pomoci inertního organické-ho rozpouštědla nemísícího se s vodou, vevýhodném provedení postupu podle uvede-ného vynálezu se tato extrakce provede tři-krát až desetkrát za pomoci 0,10 až 0,30objemů inertního organického rozpouštědlanemísícího se s vodou, které je více polár-ní než uvedené první organické rozpouš-tědlo. Pro tento účel jsou vhodnými roz-pouštědly diethylether, diisopropylether,ethylester kyseliny octové, methylenchlo-rid, chloroform, trichlorethan a podobně.Výhodnými rozpouštědly jsou v tomto boděchlorovaná uhlovodíková rozpouštědla, ja-ko například methylenchlorid, chloroformnebo trichlorethan. Tímto zpracováním sedosáhne toho, že ve vodném alkalickémroztoku zbude l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol aorganický extrakt obsahuje směs l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu a l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-5-nitrátu. Tento výše uve-dený extrakt se podrobí zkoncentrování, vevýhodném provedení se toto zkoncentrová-ní provádí za sníženého tlaku, čímž se získázbytek obsahující směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu, ve které l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát tvoří hlavní slož-ku a představuje více než 65 % hmotnost-ních zbytku. Jinými slovy, poměr l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu k l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-nitrátu v tomto zbyt-ku je větší než 2 :1. Zcela neočekávatelněbylo zjištěno podle uvedeného vynálezu, žetato výše uvedená směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu a 1,4.3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu v tomto poměru může býtrozdělena tak, že se izoluje čistý l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrát přímou krystali-zací zbytku. Vzhledem k tomuto zjištění sekrystalizací získá v podstatě čistý (přinej-menším 90%, obvykle nejméně 98%) 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrát ve formě krys-talků. Vhodná rozpouštědla pro tuto krys-talizaci je možno vybrat ze skupiny zahrnu-jící methanol, ethanol, propanol, isopropa-nol, butanol, diethylether, diisopropylether,ethylester kyseliny octové a podobně, nebosměsi těchto sloučenin. Ve výhodném pro-vedení postupu podle uvedeného vynálezuse krystalizační směs naočkovává krystal-ky l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu. Vevýhodném provedení je tímto rozpouštědlempro krystalizací isopropanol. V případě, kdyto je nutné, je možno výše uvedenou slou-čeninu rekrystalovat, za účelem získání krystalků l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu o čistotě přinejmenším 99,8 %. Výše popsanou selektivní alkalickou hyd-rolýzu acetátové skupiny v přítomnosti nit-rátové skupiny je rovněž možno aplikovat vpřípadě hydrolýzy čistého l,4:3,6-dianhyd-ro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu. Tímto způ-sobem v případě, kdy je to nutné, je možnooddělit l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-ace-tát-2-nitrát od l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acetát-5-nitrátu (například sloupcovou chro-matografií a/nebo krystalizací), který bylhydrolyzován výše uvedeným postupem zapomoci hydroxidu alkalického kovu a potomse krystaluje za vzniku v podstatě čistýchkrystalků l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu.
Nitrace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acetátu nebo l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acetátu byla popsána, s uvedením pouzevšeobecných podmínek, v kanadském paten-tu č. 767 164, vydaném 6. května 1975. Následující příklady provedení ilustrujíbližším způsobem postup podle uvedenéhovynálezu, aniž by jej jakýmkoliv způsobemomezovaly. Příklad 1
Podle tohoto příkladu se přidá kyselinaoctová (v množství 25 litrů) k l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitolu (v množství 60 kilogra-mů) a poté se přidá kaše p-toluensulfono-vé kyseliny (v množství 180 gramů) ,a ky-seliny octové (v množství 500 mililitrů). Ta-to směs se ochladí na teplotu —5 °C účin-kem dusíku, a potom se přidá anhydrid ky-seliny octové (v množství 42 kilogramů) bě-hem časového intervalu 5 hodin, zatímco seteplota reakční směsi udržuje na hodnotěv rozmezí od 5 do 7 °C. Ke konci tohoto při-dávání se tato výsledná směs míchá po dobu3 hodin při teplotě okolí. K takto připrave-nému roztoku se potom přidá acetát sodný(v množství 102 gramů) a roztok se podrobízkoncentrování za sníženého tlaku při tep-lotě pohybující se v rozmezí od 65 do 70 °C,dokud nevznikne kapalný sirupovitý zby-tek. Tento zbytek se zředí methylenchlori-dem (v množství 150 litrů) a extrahuje sevodným roztokem chloridu sodného (o kon-centraci 25 %, v množství 3 x 30 litrů) apotom vodou (v množství 15 litrů), za úče-lem odstranění nezreagovaného l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitolu. Každý extraktový podílvodným roztokem chloridu sodného se po-tom extrahuje methylenchloridem za úče-lem odstranění rozpuštěných acetátů 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitolu. Methylenchlori-dové extrakty a výše uvedený roztok methy-lenchloridu se spojí a odpaří za sníženéhotlaku za vzniku kapalného sirupovitéhozbytku (v množství 65,6 kilogramů), kterýobsahuje směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-acetátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu.
Claims (5)
1. Způsob přípravy l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrátu třístupňovým způsobem,vyznačující se tím, že se l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol acyluje roztokem 0,8 až 1,2 mo-lárního ekvivalentu anhydridu kyselinyoctové v kyselině octové při teplotě pohy-bující se v rozmezí od 0 do 30 °C v přítom-nosti 0,001 až 0,010 molárního ekvivalentukyselinového katalyzátoru, který je vybránze skupiny zahrnující kyselinu p-toluensul-fonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyse-linu sírovou, kyselinu bromovodíkovou akyselinu fosforečnou, dále se tento reakčníroztok koncentruje za vzniku kapalného si-rupovitého zbytku, kerý se rozpustí v inert-ním organickém rozpouštědle nemísícím ses vodou, takto získaný roztok se promyjevodou a/nebo solankou a rozpouštědlo seodpaří za vzniku zbytku, který obsahujesměs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-acetá-tu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetátu aIjáiSje-dianhydro-D-glucitol-ž^-diacetátu,takto připravený zbytek se nitruje roztokem, yNÁLEZ u který obsahuje 3 až 5 molárních ekvivalen-tů anhydridu kyseliny octové při teplotě po-hybující se v rozmezí od —5 do 5 CC a 1 až2 molární ekvivalenty kyseliny dusičné zavzniku roztoku, který obsahuje směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu, a takto připravená směs se hyd-rolyzuje při teplotě pohybující se v rozme-zí od 0 do 30 °C v přítomnosti vodného roz-toku anorganické bazické sloučeniny, přihodnotě pH pohybující se v rozmezí od 10,0do 12,0, za vzniku vodného alkalického roz-toku, obsahujícího směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu, načež následuje extrakce taktozískaného alkalického roztoku inertním or-ganickým rozpouštědlem nemísitelným s vo-dou za vzniku organického roztoku, obsahu-jícího l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát v po- 18 18 208199 měru větším než 2 : 1, a potom se tento or-ganický roztok koncentruje za vzniku zbyt-ku a takto připravený zbytek se krystalizu-je za vzniku krystalků l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrátu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni acylace se inertní organic-ké rozpouštědlo nemísitelné s vodou vybe-re ze skupiny zahrnující methylenchlorid achloroform.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydrolýzy se anorganická bazická sloučenina vybere ze skupiny zahr-nující hydroxid draselný a hydroxid sodný.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydrolýzy se inertní orga-nické rozpouštědlo nemísitelné s vodou vy-bere ze skupiny zahrnující methylenchlorida chloroform.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydroýzy se získaný zby-tek podrobí krystalizaci z isopropanolu zavzniku krystalů l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrátu. Soverografia, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/771,860 US4065488A (en) | 1977-02-24 | 1977-02-24 | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208199B2 true CS208199B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25093167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776765A CS208199B2 (en) | 1977-02-24 | 1977-10-18 | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065488A (cs) |
| JP (1) | JPS53105493A (cs) |
| AT (1) | AT355047B (cs) |
| AU (1) | AU512051B2 (cs) |
| BE (1) | BE861112A (cs) |
| CA (1) | CA1103262A (cs) |
| CH (1) | CH625244A5 (cs) |
| CS (1) | CS208199B2 (cs) |
| DD (1) | DD136616A5 (cs) |
| DE (1) | DE2751934A1 (cs) |
| DK (1) | DK467377A (cs) |
| ES (1) | ES463805A1 (cs) |
| FI (1) | FI773012A (cs) |
| FR (1) | FR2381740A1 (cs) |
| GB (1) | GB1540024A (cs) |
| HK (1) | HK32080A (cs) |
| HU (1) | HU174663B (cs) |
| IE (1) | IE45705B1 (cs) |
| IL (1) | IL53096A (cs) |
| IN (1) | IN147112B (cs) |
| NL (1) | NL7711240A (cs) |
| PH (1) | PH13842A (cs) |
| PL (1) | PL201607A1 (cs) |
| SE (1) | SE7711110L (cs) |
| ZA (1) | ZA775920B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2903927C2 (de) * | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
| DE3028340A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| DE3028272A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitung |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3123719C1 (de) * | 1981-06-15 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3128102A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0266450B1 (en) * | 1986-11-05 | 1992-01-15 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Process for the selective preparation of isosorbide-2-mononitrate from isosorbide-2,5-dinitrate |
| EP0267924A1 (fr) * | 1986-05-09 | 1988-05-25 | BAUDET, Pierre | Esters nitriques de benzothiazepinones |
| DE58908065D1 (de) * | 1988-09-07 | 1994-08-25 | Ciba Geigy Ag | Disazoverbindungen mit langkettigen Alkylester- oder Alkylamidresten. |
| EP0442846A3 (en) * | 1990-02-15 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Disazo compounds with long-chain alkylester- or alkylamide moieties |
| US5306831A (en) * | 1992-10-15 | 1994-04-26 | Shell Oil Company | Sorbitan ester purification process |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| IT1311986B1 (it) * | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di compostidiidrossialchilici e diidrossicicloalchilici. |
| JP4188058B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2008-11-26 | ダイセル化学工業株式会社 | フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物 |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| EP2739336A2 (en) | 2011-08-04 | 2014-06-11 | Kings College London | Continuum manipulator |
| CN113105470A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-13 | 海南通用康力制药有限公司 | 单硝酸异山梨酯的合成方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE620263A (cs) * | 1961-07-17 | |||
| GB1356374A (en) * | 1971-04-29 | 1974-06-12 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,3 3,6-dianhydro-d-glucitol |
-
1977
- 1977-02-24 US US05/771,860 patent/US4065488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-29 CA CA287,803A patent/CA1103262A/en not_active Expired
- 1977-10-03 IE IE2016/77A patent/IE45705B1/en unknown
- 1977-10-04 ZA ZA00775920A patent/ZA775920B/xx unknown
- 1977-10-04 SE SE7711110A patent/SE7711110L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-07 AU AU29477/77A patent/AU512051B2/en not_active Expired
- 1977-10-10 IL IL53096A patent/IL53096A/xx unknown
- 1977-10-11 FI FI773012A patent/FI773012A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-13 NL NL7711240A patent/NL7711240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-14 AT AT736977A patent/AT355047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-15 JP JP12397777A patent/JPS53105493A/ja active Pending
- 1977-10-18 IN IN1522/CAL/77A patent/IN147112B/en unknown
- 1977-10-18 CS CS776765A patent/CS208199B2/cs unknown
- 1977-10-18 GB GB43187/77A patent/GB1540024A/en not_active Expired
- 1977-10-19 PL PL20160777A patent/PL201607A1/xx unknown
- 1977-10-20 DK DK467377A patent/DK467377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-25 HU HU77AE514A patent/HU174663B/hu unknown
- 1977-11-02 PH PH20393A patent/PH13842A/en unknown
- 1977-11-03 ES ES463805A patent/ES463805A1/es not_active Expired
- 1977-11-21 DE DE19772751934 patent/DE2751934A1/de not_active Withdrawn
- 1977-11-22 CH CH1430177A patent/CH625244A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-11-23 BE BE182863A patent/BE861112A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 FR FR7736081A patent/FR2381740A1/fr active Granted
- 1977-11-30 DD DD77202325A patent/DD136616A5/xx unknown
-
1980
- 1980-06-12 HK HK320/80A patent/HK32080A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1103262A (en) | 1981-06-16 |
| PH13842A (en) | 1980-10-16 |
| IN147112B (cs) | 1979-11-17 |
| AU512051B2 (en) | 1980-09-18 |
| IE45705L (en) | 1978-08-24 |
| DK467377A (da) | 1978-08-25 |
| ZA775920B (en) | 1978-05-30 |
| IL53096A (en) | 1980-11-30 |
| FR2381740B1 (cs) | 1983-09-09 |
| DE2751934A1 (de) | 1978-08-31 |
| NL7711240A (nl) | 1978-08-28 |
| DD136616A5 (de) | 1979-07-18 |
| BE861112A (fr) | 1978-05-23 |
| FR2381740A1 (fr) | 1978-09-22 |
| ATA736977A (de) | 1979-07-15 |
| HU174663B (hu) | 1980-03-28 |
| FI773012A (fi) | 1978-08-25 |
| AT355047B (de) | 1980-02-11 |
| CH625244A5 (cs) | 1981-09-15 |
| PL201607A1 (pl) | 1978-12-18 |
| US4065488A (en) | 1977-12-27 |
| GB1540024A (en) | 1979-02-07 |
| AU2947777A (en) | 1979-04-12 |
| HK32080A (en) | 1980-06-20 |
| IL53096A0 (en) | 1977-12-30 |
| ES463805A1 (es) | 1978-12-16 |
| SE7711110L (sv) | 1978-08-25 |
| IE45705B1 (en) | 1982-11-03 |
| JPS53105493A (en) | 1978-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208199B2 (en) | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate | |
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| JPH085858B2 (ja) | １−デオキシノジリマイシンおよびそれのｎ−誘導体を製造する方法 | |
| EP0111058A1 (en) | Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof | |
| EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
| JP2664343B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US5011951A (en) | Synthesis of artemisininelactol derivatives | |
| SU1122224A3 (ru) | Способ получени 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| HU213620B (en) | Et process for preparing diritromicin | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| US4065458A (en) | Eburnamenine derivatives | |
| IL31966A (en) | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone | |
| NO321154B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat | |
| FI76344B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). | |
| IE49380B1 (en) | Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate | |
| EP0201067B1 (en) | Process for the preparation of isosorbide-5-mononitrate | |
| KR20090018892A (ko) | 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 | |
| JPH08283269A (ja) | ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの製法 | |
| US3852265A (en) | 2{40 ,3{40 -o-lower alkylidene or cyclohexylidene periplorhamnoside compounds | |
| JPH085866B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| JPS6317077B2 (cs) | ||
| US4713466A (en) | Process for the preparation of isosorbide-5-mononitrate | |
| JP2002501546A (ja) | チアゾフリンおよびその他のｃ−ヌクレオシドを作製する方法 | |
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy |