CS208199B2 - Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate - Google Patents
Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate Download PDFInfo
- Publication number
- CS208199B2 CS208199B2 CS776765A CS676577A CS208199B2 CS 208199 B2 CS208199 B2 CS 208199B2 CS 776765 A CS776765 A CS 776765A CS 676577 A CS676577 A CS 676577A CS 208199 B2 CS208199 B2 CS 208199B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dianhydro
- glucitol
- nitrate
- solution
- mixture
- Prior art date
Links
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N [(3r,3ar,6s,6ar)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] acetate Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical group ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 inorganic base compound Chemical class 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N [(3s,3ar,6r,6ar)-6-acetyloxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNALEZU K PATENTU 208199 (11) (B2) (22) Přihlášeno 18 10 77 (21) (PV 6765-77] (32) (31) (33) Právo přednosti od 24 02 77(771860) Spojené státy americké (40) Zveřejněno 31 12 80 (51) Int. C1.3 C 07 H 11/02 ORAD PRO VYNALEZ ϊ A OBJEVY (45) Vydáno 15 04 84 Í721
Autor vynálezu CHOU CHIH HSIN a MYERS GORDON SHARP, QUEBEC (Kanada] (73)
Majitel patentu AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, NEW YORK (Sp. st. a.) (54) Způsob přípravy 1,4 : 3,B-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu 1
Vynález se týká způsobu přípravy 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu, kterého jemožno použít jako koronárního vazodilatá-toru.
Uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrát, všeobecně označovaný jako isosor-bit-2-nitrát, je znám jako sloučenina, kteráprojevuje koronární vazodilatační účinek,což je například uváděno ve zprávě R. I.Wendt, J. Pharmacol. Exp. Ther., 180, 732(1972).
Podle postupů náležících do dosavadníhostavu techniky se l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-2-nitrát připravuje přímou nltrací 1,4:3,6--dlanhydro-D-glucitolu, což je napříkladuváděno ve zprávě I. G. Czizmadin a I. D.Hayward, Photochem. Photobiol., 4, 657(1965). Uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrát, připravený podle výše uvedenéhoodkazu, je však ve výsledné směsi nitrátůobsažen pouze v malém množství, a protomusí být izolován z výsledné směsi metodousloupcové chromatografie. Dosažený výtěžekje z tohoto důvodu velmi nízký, přičemžzpůsob Izolace je časově velmi zdlouhavý anákladný, takže z hlediska těchto uvede-ných nevýhod je použití této metody v ob-ěúětoím měřítku velmi nevýhodné, Kromětoho je nutno uvést, že podle těchto postu-pů, náležících do dosavadního stavu tech- 2 niky, vzniká rovněž značné množství 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrátu. Ten-to produkt má oproti uvedeným mononitrá-tům značně explozivní charakter.
Postup podle vynálezu odstraňuje nevý-hody dosavadního stavu techniky.
Podstata způsobu přípravy l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrátu třístupňovým způ-sobem podle vynálezu spočívá v tom, že sel,4:3,6-dianhydro-D-glucitol acyluje rozto-kem 0,8 až 1,2 molárních ekvivalentů an-hydridu kyseliny octové v kyselině octovépři teplotě pohybující se v rozmezí od 0 do30 CG v přítomnosti 0,001 až 0,010 molární-ho ekvivalentu kyselinového katalyzátoru,který je vybrán ze skupiny zahrnující kyse-linu p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou,sírovou, bromovodíkovou a fosforečnou, dá-le se tento reakční roztok koncentruje zavzniku kapalného sirupovitého zbytku, kte-rý se rozpustí v inertním organickém roz-pouštědle nemísícím se s vodou, takto zís-kaný organický roztok se promyje vodoua/nebo solankou a rozpouštědlo se odpaříza vzniku zbytku, který obsahuje směs 1,4::3,6-dianhydro-D*glucitol-5-acetátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acetátu a 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, taktopřipravený zbytek se nitruje roztokem, kte-rý obsahuje 3 až 5 molárních ekvivalentů 2084.99 208199 anhydridu kyseliny octové při teplotě pohy-bující se v rozmezí od —5 do 5 °C a 1 až 2molární ekvivalenty kyseliny dusičné zavzniku roztoku, který obsahuje směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-S-acetát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu, a takto připravená směs se hyd-rolyzuje při teplotě pohybující se v rozmezíod 0 do 30 °C v přítomnosti vodného roztokuanorganické bazické sloučeniny, při hodnotěpH pohybující se v rozmezí od 10,0 do 12,0,za vzniku vodného alkalického roztoku, ob-alkalického roztoku inertním organickýmtol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu,načež následuje extrakce takto získanéhoalkalického orztoku inertním organickýmrozpouštědlem nemísitelným s vodou zavzniku organického roztoku, obsahujícíhol,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát a 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát v pomě-ru větším než 2 : 1, a potom se tento orga-nický roztok koncentruje za vzniku zbytkua takto připravený zbytek se krystalizuje zavzniku krystalků l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-2-nitrátu.
Ve výhodném provedení postupu podlevynálezu je ve stupni acylace inertní orga-nické rozpouštědlo nemísitelné ve vodě vy-bráno ze skupiny zahrnující methylenchlo-rid a chloroform.
Rovněž je výhodné, jestliže se ve stupnihydrolýzy anorganická bazická sloučeninavybere ze skupiny zahrnující hydroxid dra-selný a hydroxid sodný.
Inertní organické rozpouštědlo je ve stup-ni hydrolýzy s výhodou rovněž vybráno zeskupiny zahrnující methylenchlorid a chlo-roform. Dále je výhodné, jestliže se ve stupni hyd-rolýzy získaný zbytek podrobí krystalizaciz isopropanolu za vzniku krystalů l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu. K výhodám postupu podle vynálezu patříto, že je možno postupem připravit 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrát, který tvoříve výsledné směsi hlavní podíl, přičemž sou-časně v této směsi není přítomno nebez-pečné množství dinitrátu. Kromě toho jetřeba poznamenat, že je možno l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát, který je hlav-ním produktem reakce podle vynálezu, pří-mo izolovat z výsledné reakční směsi jed-noduchou krystalizaci surového reakčníhoproduktu za pomoci vhodného rozpouštědla,přičemž se získá produkt o vysoké čistotě.Z výše uvedených předpokladů a výhod jezřejmé, že postup podle vynálezu je možnopovažovat za ekonomicky snadno provedi-telnou a jednoduchou metodu přípravy da-ného produktu, při které nedochází ke tvor-bě nebezpečného dinitrátu, přičemž izolacea čištění l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nit-rátu krystalizaci eliminuje nutnost použitíchromatografické metody nebo jiných dlou-hotrvajících a nákladných čisticích postupů.
Jak již bylo uvedeno, vynález spočívá napoznatku, že je možno hydrolyzovat 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acyl-2-nitrát anor-ganickou bazickou sloučeninou s následnouizolací výsledného produktu.
Jedno z možných provedení postupu po-dle vynálezu, při kterém se připravuje 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát, zahrnujenásledující stupně: — acylace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoluza pomoci 0,5 až 1,5 molárních ekvivalentůanhydridu nižší alkanové kyseliny v přítom-nosti kyselinového katalyzátoru, při kterése získá směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acylátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acylátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacylátu, — nitrace takto získané směsi kyselinoudusičnou za účelem získání směsi l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-acyl-2-nitrátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acyl-5-nitrátu a 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacylátu, a — hydrolýza takto získané směsi pomocíanorganické bazické sloučeniny za účelemzískání směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--nitrátu v poměru větším než 2 : 1 s násle-dující izolací l,4:3,6-dianhydro-D-gluticol-2--nitrátu.
Další možné provedení postupu podle vy-nálezu, při kterém se připravuje l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrát, zahrnuje ná-sledující stupně: — acylace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitoluza pomoci 0,5 až 1,5 molárního ekvivalentuanhydridu kyseliny octové v přítomnostikyselinového katalyzátoru za účelem získá-ní směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-ace-tátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetátua l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, — nitrace takto získané směsi za pomocisměsi kyseliny dusičné anhydridu kyselinyoctové za účelem získání směsi l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu, 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5-nitrátu al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, a — hydrolýza takto připravené směsi vpřítomnosti vodného roztoku anorganickébazické sloučeniny s následující izolací 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu.
Systemické a vaskulární účinky l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu jsou dostatečněznámy a jsou rovněž uváděny v citovanémčlánku R. I. Wendta, viz výše. V tomto člán-ku je uvedeno, že l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2-nitrát ve značné míře snižuje tlakkrve a koronární resistenci. Z tohoto důvo-du má tato výše uvedená sloučenina uplat-nění jako prostředek proti angínovým one-mocněním. V případě, kdy se použije l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát jako koronární va-zodilatátor, potom je třeba poznamenat, žeje možno této sloučeniny použít jako samot-né nebo v kombinaci s farmakologicky při-jatelnými nosičovými látkami, přičemž množ-ství tohoto nosiče a aktivní sloučeniny je * 208199 8 6 závislé na rozpustnosti a chemické povazedané látky, dále na navrženém způsobu po-dávání a na běžné biologické praxi. Napří-klad je možno směs podávat parenterálně in-jekcí nebo orálně, například sublinguálněnebo gástrointestinálně.
Terapeutické směsi obsahující sloučeninupřipravenou postupem podle uvedeného vy-nálezu jsou účinnými koronárními vazodi-latátory při dávkách uvedené sloučeniny po-hybující se v rozmezí od 0,01 miligramu do0,5 miligramu na kilogram tělesné hmot-nosti, v případě, kdy jsou tyto prostředky po-dávány savcům parenterálně. V případě po-dávání těchto látek savcům, kdy se používáparenterálních injekcí, se ve výhodném pro-vedení použije sloučenin podle uvedenéhovynálezu ve formě roztoku jako sterilníhovodného prostředku, který může rovněž ob-sahovat rozpuštěné látky jako jsou napří-klad pufry nebo ochranné látky, a rovněžmohou tyto roztoky obsahovat vhodná množ-ství farmaceuticky přijatelných solí neboglukózu, za účelem připravení isotonickéhoroztoku. V případech, kdy jsou sloučeniny podleuvedeného vynálezu použity jako koronárnívazodilatační prostředek u savců, napříkladu krys, psů nebo lidí, potom je možno těm-to savcům podávat účinné množství těchtosloučenin orálně, a to buďto je možno tytosloučeniny podávat jako samotné, nebo jemožno je kombinovat s farmaceuticky při-jatelným nosičem, přičemž podávanou for-mou jsou kapsle nebo tablety, nebo je mož-no tyto sloučeniny podávat orálně ve forměroztoků nebo suspenzí. Terapeutické směsi,obsahující sloučeninu připravenou postu-pem podle uvedeného vynálezu, jsou účinný-mi koronárními vazodilatátory při orálníchdávkách pohybujících se v rozmezí od 0,01miligramu do 0,5 miligramu na kilogramtělesné hmotnosti, v případě, že jsou podá-vány savcům. Tato výše uvedená dávka mů-že být podávána savcům jedenkrát až pět-krát denně nebo způsobem, který předepíšelékař.
Směsi, ze kterých se připravují tablety,obsahují sloučeninu podle uvedeného vy-nálezu ve směsi s netoxickým farmaceutic-kým nosičem, vhodným pro přípravu těchtotablet, přičemž tyto nosičové materiály jsoudostatečně známy a používány v běžné pra-xi. Jako vhodné farmaceutické nosiče jemožno uvést škrob, mléčný cukr, určité dru-hy hlín atd. Tyto tablety mohou být opatře-ny povlakem nebo mohou být nepovlečeny,přičemž toto provedení povlaku se provádíběžně známými technikami a v případě po-užití povlaku se dosáhne zpožděné dezin-tegrace a absorpce v případě sublinguální-ho nebo gastrointestinálního použití a tímse udrží účinnost těchto tablet po dlouhoudobu.
Vodné suspenze podle uvedeného vyná- lezu obsahují sloučeninu podle uvedeného vynálezu ve směsi s jedním nebo více neto- xickými farmaceutickými nosiči, přičemžtyto nosičové látky jsou běžně známé jakovhodné pro přípravu těchto suepenzí. Jakotyto uvedené vhodné nosičové látky je mož-no uvést například methylcelulózu, alginátsodný, akáciovou klovatinu, lecithin atd.Vodné suspenze mohou rovněž obsahovatjeden nebo více ochranných prostředků, je-den nebo více odbarvovacích prostředků,jeden nebo více aromatizačních přísad a je-den nebo více sladících prostředků.
Nevodné suspenze mohou být připravenysuspendováním sloučeniny podle uvedenéhovynálezu v rostlinném oleji, například v pod-zemnicovém oleji, v olivovém oleji, v seza-movém oleji nebo v kokosovém oleji, nebov minerálním oleji, například v kapalnémparafinu, přičemž tyto suspenze mohou ob-sahovat zahušťovací činidlo, například vče-lí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Ty-to směsi mohou rovněž obsahovat sladicíčinidlo, aromatizační prostředek a antioxi-dační činidlo.
Podávané množství sloučeniny podle uve-deného vynálezu se může měnit v závislostina způsobu podávání. Kromě toho se můžetoto množství měnit podle toho, komu jetato sloučenina podávána. Všeobecně jemožno uvést, že léčení začíná s malými dáv-kami, podstatně menšími než je optimálnípodávané množství. Potom se dávka zvyšu-je pomalým zvyšováním množství, dokud senedosáhne optimálního účinku. Všeobecněplatí, že sloučenina se podává při koncen-tracích, při kterých se dostavuje požadova-ný výsledek, aniž by docházelo ke škodli-vým a nežádoucím vlivům, přičemž v pro-vedení podle uvedeného vynálezu se vý-hodné množství pohybuje v rozmezí od 0,01miligramu do 2,5 miligramu na kilogramtělesné hmotnosti, ovšem je samozřejměmožné použít výše uvedených variací. Nej-výhodnější množství se pohybuje v rozmezíod 0,1 miligramu do 1,0 miligramu na ki-logram tělesné hmotnosti, při kterých sedosahuje účinného výsledku.
Způsob podle uvedeného vynálezu se pro-vádí následujícím způsobem: l,4:3,6-dianhydro-D-gluticol se acylujeza pomoci 0,5 až 1,5 molárních ekvivalentůanhydridu nižší alkanové kyseliny, přičemžalkanoylová část této nižší kyseliny obsahu-je 2 až 4 atomy uhlíku, přičemž ve výhod-ném provedení postupu podle uvedeného vy-nálezu se použije anhydridu kyseliny octovénebo anhydridu kyseliny propionové, v pří-tomnosti kyselinového katalyzátoru za úče-lem získání směsi l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-5-acylátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-acylátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2,5-diacylátu. V těchto uvedených sloučeni-nách znamená acylová část nižší alifatickouacylovou skupinu, který obsahuje 2 až 4atomy uhlíku. Podle výhodného provedenípostupu podle uvedeného vynálezu jsou uve-denými kyselinovými katalyzátory kyselinap-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková, 208199 7 8 kyselina sírová, kyselina bromovodíkovánebo kyselina fosforečná. Množství kyseli-nového katalyzátoru se může měnit v roz-mezí od 0,001 do 0,010 molárních ekvivalen-tů, ve výhodném provedení tohoto postupuse toto množství pohybuje od 0,002 do 0,005molárních ekvivalentů, vzhledem k 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitolu. Uvedená acylacese obvykle provádí v prostředí inertníhorozpouštědla, například v prostředí kyselinyoctové nebo methylenchloridu, přičemž vevýhodném provedení se používá kyselinyoctové, při teplotách pohybujících se v roz-mezí od 5 do 30 °C po dobu pohybující sev rozmezí od 2 do 5 hodin.
Kromě toho je nutno uvést, že výše uve-dená acylace může být provedena použitímdalších acylačních prostředků, například schloridy nebo bromidy nižších alkanovýchkyselin. Výše uvedená směs obsahující l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-acylát, l,4:3,6-dian-hydro-D glucitol-2-acylát a 1,4:3,6^130-hydro-D-glucitol-2,5-acylát, se podrobí zpra-cování kyselinou dusičnou. Při výhodnémprovedení této nitrace se do reakce přivádívýše uvedená směs acylů s jedním až 10 mo-lárními ekvivalenty, a ve výhodném prove-dení s jedním až dvěma molárními ekviva-lenty, kyseliny dusičné v přítomnosti jed-noho až 20 molárních ekvivalentů dehydra-tačního činidla, jako je například anhydridkyseliny octové, anhydrid kyseliny propio-nové, kyselina sírová apod. Ve výhodnémprovedení postupu podle uvedeného vyná-lezu se jako dehydratačního činidla použí-vá anhydridu kyseliny octové. Obvykle senitrace provádí při teplotách pohybujícíchse v rozmezí od —5 do 25 °C po dobu po-hybující se v rozmezí od 0,5 do 5 hodin, apoté se získá roztok obsahující směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acylát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acylát-5--nitrátu a· l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacylátu. V případě, kdy je to nutné, jemožno tento roztok podrobit odpařování avýsledný zbytek je možno přečistit, napří-klad metodou rozpouštědlové extrakce, chro-matografickou metodou při použití vhodné-ho adsorbentu a/nebo krystalizací za úče-lem získání čistého l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-5-acylát-2-nitrátu. Ovšem tyto krokynejsou nutné a ve výhodném provedení po-stupu podle uvedeného vynálezu je možnoroztok z nitrační reakce použít přímo pronásledující stupeň, kterým je alkalická hyd-rolýza, při které se odstraňuje acylováchránící skupina. Výše uvedený l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-5-acylát-2-nitrát nebo uvedený roztokobsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D-gluci-tol-5-acylát-2-nitrát, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-acylát-5-nitrát a l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2,5-diacylát, se podrobíhydrolyzaci pomocí ,anorganické bazickésloučeniny, přičemž ve výhodném provede-ní se používá hydroxid nebo uhličitan dra- selný nebo sodný. Uvedená hydrolýza seprovádí v roztoku vody nebo v roztoku vo-dy a nižšího alkanolu, který obsahuje jedenaž tři atomy uhlíku, ve výhodném ptovedeníse použije methanol nebo ethanol. Hydrolý-za reakční směsi se provádí při teplotě po-hybující se v rozmezí od 0 do 30 °G a přihodnotách pH pohybujících se v rozmezí od10,0 do 12,0 po dobu v rozmezí od 2 do 20hodin, a takto získaný l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrát se izoluje. Konkrétně uve-deno zahrnuje poslední uvedení izolační stu-peň : extrakci hydrolyzované reakční směsipomocí inertního ve vodě nemísitelného or-ganického rozpouštědla, ve výhodném pro-vedení postupu podle uvedeného vynálezu,to je methylenchlorid nebo chloroform, dá-le koncentrování takto získaného extraktuza účelem. získání zbytku, a krystalizacezbytku, ve výhodném provedení z isopropa1·nolu, za účelem získání v podstatě čistýchkrystalů l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu. Při praktickém provádění výše uvedené-ho postupu přípravy l,4:3,6-dianhydro-D--gluticol-2-nitrátu je možno použít i jinýchacylových skupin kromě výše uvedené nižšíalifatické acylové skupiny, s tou podmín-kou, že uvedená acylová skupina není cit-livá na kyseliny a je možno ji odstranit hyd-rolýzou účinkem anorganické bazické slou-čeniny. Jako příklad dalších acylových sku-pin je možno uvést: karbamoylovou skupi-nu, sulfamoylovou skupinu, benzoylovouskupinu, p-toluensulfonylovou skupinu, p--brombenzensulfonylovou skupinu, p-fenyl-azobenzoylovou skupinu, formylovou sku-pinu, trifluoracetylovou skupinu a podobně. Výhodné provedení postupu podle uvede-ného vynálezu se provádí následujícím způ-sobem:
Anhydrid kyseliny octové (v množství0,5 až 1,5 molárních ekvivalentů, a ve vý-hodném provedení 0,8 až 1,2 molárních ek-vivalentů) se přidá během intervalu jednéaž osmi hodin k roztoku l,4:3,6-dianhydro--D-glucitolu a kyselinového katalyzátoru,kterým je ve výhodném provedení kyselinap-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková,kyselina sírová, kyselina bromovodíková anebo kyselina fosforečná (v množství 0,001až 0,010 molárních ekvivalentů, a ve vý-hodném provedení 0,002 až 0,005 molárníchekvivalentů), přičemž tento roztok má tep-lotu pohybující se v rozmezí od 0 do 30°C,a ve výhodném provedení v rozmezí od 0do 10 °C, v inertním rozpouštědle, napříkladv kyselině octové nebo v methylenchloridu.Ve výhodném provedení se použije kyselinyoctové. Po dokončení tohoto přidávání sereakční směs míchá při teplotě pohybujícíse v rozmezí od 5 do 30 CC po dobu v roz-mezí od dvou do pěti hodin. Reakční směsse potom zkoncentruje, ve výhodném pro-vedení se toto zkoncentrování provádí zasníženého tlaku, za účelem získání zbytku,obsahujícího l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2- 208199 9 -acetátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu.
Tato uvedená výsledná směs obsahuje jistémnožství l,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu, zekterého by mohl vzniknout nebezpečný 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-dinitrát běhemdalšího zpracovávání této výše uvedenésměsi. l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol se od-straní z uvedeného zbytku extrakcí. V tom-to případě se zbytek rozpustí v inertním or-ganickém rozpouštědle, které se nemísí s vo-dou, ve výhodném provedení podle postupupodle uvedeného vynálezu použije methylen-chlorid, chloroform, trichlorethan, ethyl-ester kyseliny octové, diethylether a podob-ně. Výsledný organický roztok se extrahujevodou a/nebo solankou za účelem odstraně-ní nezreagovaného l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu a potom se provede zkoncentro-vání za sníženého tlaku za účelem získání'zbytku, který obsahuje směs l,4:3,B-dianhyd-ro-D-glucitol-2-acetátu, -glucitol-5-acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D- l,4:3,6-dianhydro-D- l,4:3,6-dianhydro-D- -glucitol-5-acetátu a-glucitol-2,5-diacetátu.
Selektivní acylace l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu anhydridem kyseliny za účelempřednostního· získání l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-acetátu byla popsána v: K. W.Buck a kol., Carbohydrates Res., 2, 122(1966).
Oba dva výše uvedené zbytky, obsahujícísměs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetá-tu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-acetátu al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu sepotom nitrují. Ve výhodném provedení po-stupu podle uvedeného vynálezu se použijenitrační metody, při které se pomalu přidá-vá výše uvedený zbytek během časového in-tervalu pohybujícího se od 0,1 do 5 hodink roztoku o teplotě pohybující se v rozmezíod —5 do 25 °C, ve výhodném provedení setato teplota pohybuje od 0 do 5 °C, do směsiskládající se z jednoho až 20 molárních ek-vivalentů, ve výhodném provedení postupupodle uvedeného vynálezu jsou to tři až pětmolárních ekvivalentů, anhydridu kyselinyoctové a z jednoho až deseti molárních ek-vivalentů, ve výhodném provedení postupupodle uvedeného vynálezu to jsou jeden až2 molární ekvivalenty, kyseliny dusičné. Podokončení přídavku se reakční směs míchápo dobu pohybující se v rozmezí od 0,5 do2 hodin při teplotě pohybující se v rozmezíod —5 do 25 °C, přičemž ve výhodném pro-vedení se použije teplot v rozmezí od 0 do5 °C, za účelem dokončení nitrace. Tímtovýše uvedeným postupem se získá roztokobsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acetát-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2-acetát-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro- 10 tivní alkalické hydrolýze za účelem odstra-nění acetátových skupin. Výše uvedená alkalická hydrolýza se snad-no provede smísením výše uvedeného roz-toku, obsahující směs l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-acetát-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhyd-ro-D-glucitol-2-acetát-5-nitrátu a 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2,5-diacetátu, s do-statečným množstvím vodného roztoku an-organické bazické sloučeniny, dokud hod-nota pH reakční směsi nedosáhne hodnotypohybující se v rozmezí od 10 do 12, při-čemž reakční roztok se potom udržuje natomto pH tak dlouho, dokud se nehydroly-zují acetátové skupiny. Anorganická bazic-ká sloučenina vybraná pro tuto hydrolýzumusí být schopná udržet reakční roztok nahodnotě pH pohybující se v rozmezí od 10do 12. Vhodnou anorganickou sloučeninoupro tyto účely je hydroxid nebo uhličitandraselný nebo sodný.
Ve výhodném provedení postupu podleuvedeného vynálezu se provádí hydrolýzatak, že se výše uvedený reakční roztok podokončení nitrace udržuje na teplotě pohy-bující se v rozmezí od 0 do 30 °C, ve vý-hodném provedení v rozmezí od 0 do 10 °Ca potom se k tomuto roztoku přidává voda(v množství pohybujícím se od 1 do 10 mo-lárních ekvivalentů, ve výhodném provede-ní postupu od 1,1 do 4 molárních ekviva-lentů). Potom se k takto získanému roztokupřidá vodný roztok hydroxidu alkalickéhokovu o koncentraci pohybující se v rozmezíod 20 do 50 % (ve výhodném provedení sepoužívá hydroxidu sodného nebo hydroxidudraselného), dokud hodnota pH uvedenéhoreakčního roztoku nedosáhne hodnoty po-hybující se v rozmezí od 10,0 do 12,0. Tak-to vzniklá alkalická reakční směs se potommíchá po dobu pohybující se v rozmezí od2 do 20 hodin při teplotě pohybující se vrozmezí od 20 do 30 °C. K tomu, aby hodno-ta pH uvedené reakční směsi byla udrženana uvedeném stanoveném rozmezí 10,0 až12,0, je možno použít dalšího přídavku vod-ného roztoku hydroxidu alkalického kovu.Po tomto zpracování obsahuje vodný reakč-ní alkalický roztok směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu. K usnadnění extrakce, prováděné v dal-ším postupu, je možno výše uvedený vodnýalkalický reakční roztok zředit dostatečnýmmnožstvím vody a v případě, kdy to je nut-né, je možno tento roztok zahřát na teplo-tu asi 30 °C za účelem rozpuštění popřípaděvzniklých pevných anorganických solí. Potomto případném opatření je možno provéstextrakci výše uvedeného roztoku účinkemmalého množství, asi 0,05 objemu, nepolár-ního prvního organického rozpouštědla, na-příklad je možno v této fázi postupu použítbenzen, toluen, nebo hexan nebo směsi těch-to rozpouštědel, přičemž tato extrakce seprovádí za účelem odstranění posledních -D-glucitol-2,5-diacetátu.
Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se roztok, obsahující výše uvedenou směs, podrobí přímé selek- Í1 12 208199 stopových množství l,4:3,6-dianhydro-D-glu-citol-2,5-dinitrátu, který může být ještě pří-tomen. V tomto bodě je nutno poznamenat,že přítomnost stopového množství dinitrátuuvedené sloučeniny nepředstavuje již ne-bezpečí exploze.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno,že překvapivě účinnou a praktickou meto-dou izolace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu je postup zahrnující následujícístupně. Vodný alkalický roztok se podrobíextrahování za pomoci inertního organické-ho rozpouštědla nemísícího se s vodou, vevýhodném provedení postupu podle uvede-ného vynálezu se tato extrakce provede tři-krát až desetkrát za pomoci 0,10 až 0,30objemů inertního organického rozpouštědlanemísícího se s vodou, které je více polár-ní než uvedené první organické rozpouš-tědlo. Pro tento účel jsou vhodnými roz-pouštědly diethylether, diisopropylether,ethylester kyseliny octové, methylenchlo-rid, chloroform, trichlorethan a podobně.Výhodnými rozpouštědly jsou v tomto boděchlorovaná uhlovodíková rozpouštědla, ja-ko například methylenchlorid, chloroformnebo trichlorethan. Tímto zpracováním sedosáhne toho, že ve vodném alkalickémroztoku zbude l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol aorganický extrakt obsahuje směs l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu a l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-5-nitrátu. Tento výše uve-dený extrakt se podrobí zkoncentrování, vevýhodném provedení se toto zkoncentrová-ní provádí za sníženého tlaku, čímž se získázbytek obsahující směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu, ve které l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol-2-nitrát tvoří hlavní slož-ku a představuje více než 65 % hmotnost-ních zbytku. Jinými slovy, poměr l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrátu k l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-5-nitrátu v tomto zbyt-ku je větší než 2 :1. Zcela neočekávatelněbylo zjištěno podle uvedeného vynálezu, žetato výše uvedená směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu a 1,4.3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu v tomto poměru může býtrozdělena tak, že se izoluje čistý l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitol-2-nitrát přímou krystali-zací zbytku. Vzhledem k tomuto zjištění sekrystalizací získá v podstatě čistý (přinej-menším 90%, obvykle nejméně 98%) 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-2-nitrát ve formě krys-talků. Vhodná rozpouštědla pro tuto krys-talizaci je možno vybrat ze skupiny zahrnu-jící methanol, ethanol, propanol, isopropa-nol, butanol, diethylether, diisopropylether,ethylester kyseliny octové a podobně, nebosměsi těchto sloučenin. Ve výhodném pro-vedení postupu podle uvedeného vynálezuse krystalizační směs naočkovává krystal-ky l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrátu. Vevýhodném provedení je tímto rozpouštědlempro krystalizací isopropanol. V případě, kdyto je nutné, je možno výše uvedenou slou-čeninu rekrystalovat, za účelem získání krystalků l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu o čistotě přinejmenším 99,8 %. Výše popsanou selektivní alkalickou hyd-rolýzu acetátové skupiny v přítomnosti nit-rátové skupiny je rovněž možno aplikovat vpřípadě hydrolýzy čistého l,4:3,6-dianhyd-ro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu. Tímto způ-sobem v případě, kdy je to nutné, je možnooddělit l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-ace-tát-2-nitrát od l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acetát-5-nitrátu (například sloupcovou chro-matografií a/nebo krystalizací), který bylhydrolyzován výše uvedeným postupem zapomoci hydroxidu alkalického kovu a potomse krystaluje za vzniku v podstatě čistýchkrystalků l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--nitrátu.
Nitrace l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2--acetátu nebo l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--5-acetátu byla popsána, s uvedením pouzevšeobecných podmínek, v kanadském paten-tu č. 767 164, vydaném 6. května 1975. Následující příklady provedení ilustrujíbližším způsobem postup podle uvedenéhovynálezu, aniž by jej jakýmkoliv způsobemomezovaly. Příklad 1
Podle tohoto příkladu se přidá kyselinaoctová (v množství 25 litrů) k l,4:3,6-dian-hydro-D-glucitolu (v množství 60 kilogra-mů) a poté se přidá kaše p-toluensulfono-vé kyseliny (v množství 180 gramů) ,a ky-seliny octové (v množství 500 mililitrů). Ta-to směs se ochladí na teplotu —5 °C účin-kem dusíku, a potom se přidá anhydrid ky-seliny octové (v množství 42 kilogramů) bě-hem časového intervalu 5 hodin, zatímco seteplota reakční směsi udržuje na hodnotěv rozmezí od 5 do 7 °C. Ke konci tohoto při-dávání se tato výsledná směs míchá po dobu3 hodin při teplotě okolí. K takto připrave-nému roztoku se potom přidá acetát sodný(v množství 102 gramů) a roztok se podrobízkoncentrování za sníženého tlaku při tep-lotě pohybující se v rozmezí od 65 do 70 °C,dokud nevznikne kapalný sirupovitý zby-tek. Tento zbytek se zředí methylenchlori-dem (v množství 150 litrů) a extrahuje sevodným roztokem chloridu sodného (o kon-centraci 25 %, v množství 3 x 30 litrů) apotom vodou (v množství 15 litrů), za úče-lem odstranění nezreagovaného l,4:3,6-di-anhydro-D-glucitolu. Každý extraktový podílvodným roztokem chloridu sodného se po-tom extrahuje methylenchloridem za úče-lem odstranění rozpuštěných acetátů 1,4::3,6-dianhydro-D-glucitolu. Methylenchlori-dové extrakty a výše uvedený roztok methy-lenchloridu se spojí a odpaří za sníženéhotlaku za vzniku kapalného sirupovitéhozbytku (v množství 65,6 kilogramů), kterýobsahuje směs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-acetátu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5--acetátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu.
Claims (5)
1. Způsob přípravy l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrátu třístupňovým způsobem,vyznačující se tím, že se l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol acyluje roztokem 0,8 až 1,2 mo-lárního ekvivalentu anhydridu kyselinyoctové v kyselině octové při teplotě pohy-bující se v rozmezí od 0 do 30 °C v přítom-nosti 0,001 až 0,010 molárního ekvivalentukyselinového katalyzátoru, který je vybránze skupiny zahrnující kyselinu p-toluensul-fonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyse-linu sírovou, kyselinu bromovodíkovou akyselinu fosforečnou, dále se tento reakčníroztok koncentruje za vzniku kapalného si-rupovitého zbytku, kerý se rozpustí v inert-ním organickém rozpouštědle nemísícím ses vodou, takto získaný roztok se promyjevodou a/nebo solankou a rozpouštědlo seodpaří za vzniku zbytku, který obsahujesměs l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-acetá-tu, l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetátu aIjáiSje-dianhydro-D-glucitol-ž^-diacetátu,takto připravený zbytek se nitruje roztokem, yNÁLEZ u který obsahuje 3 až 5 molárních ekvivalen-tů anhydridu kyseliny octové při teplotě po-hybující se v rozmezí od —5 do 5 CC a 1 až2 molární ekvivalenty kyseliny dusičné zavzniku roztoku, který obsahuje směs 1,4:3,6--dianhydro-D-glucitol-5-acetát-2-nitrátu,l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetát-5--nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2,5--diacetátu, a takto připravená směs se hyd-rolyzuje při teplotě pohybující se v rozme-zí od 0 do 30 °C v přítomnosti vodného roz-toku anorganické bazické sloučeniny, přihodnotě pH pohybující se v rozmezí od 10,0do 12,0, za vzniku vodného alkalického roz-toku, obsahujícího směs l,4:3,6-dianhydro--D-glucitol-2-nitrátu, l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-5-nitrátu a l,4:3,6-dianhydro-D--glucitolu, načež následuje extrakce taktozískaného alkalického roztoku inertním or-ganickým rozpouštědlem nemísitelným s vo-dou za vzniku organického roztoku, obsahu-jícího l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-nitrát al,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrát v po- 18 18 208199 měru větším než 2 : 1, a potom se tento or-ganický roztok koncentruje za vzniku zbyt-ku a takto připravený zbytek se krystalizu-je za vzniku krystalků l,4:3,6-dianhydro-D--glucitol-2-nitrátu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni acylace se inertní organic-ké rozpouštědlo nemísitelné s vodou vybe-re ze skupiny zahrnující methylenchlorid achloroform.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydrolýzy se anorganická bazická sloučenina vybere ze skupiny zahr-nující hydroxid draselný a hydroxid sodný.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydrolýzy se inertní orga-nické rozpouštědlo nemísitelné s vodou vy-bere ze skupiny zahrnující methylenchlorida chloroform.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že ve stupni hydroýzy se získaný zby-tek podrobí krystalizaci z isopropanolu zavzniku krystalů l,4:3,6-dianhydro-D-glucitol--2-nitrátu. Soverografia, n. p., závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/771,860 US4065488A (en) | 1977-02-24 | 1977-02-24 | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208199B2 true CS208199B2 (en) | 1981-08-31 |
Family
ID=25093167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776765A CS208199B2 (en) | 1977-02-24 | 1977-10-18 | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4065488A (cs) |
| JP (1) | JPS53105493A (cs) |
| AT (1) | AT355047B (cs) |
| AU (1) | AU512051B2 (cs) |
| BE (1) | BE861112A (cs) |
| CA (1) | CA1103262A (cs) |
| CH (1) | CH625244A5 (cs) |
| CS (1) | CS208199B2 (cs) |
| DD (1) | DD136616A5 (cs) |
| DE (1) | DE2751934A1 (cs) |
| DK (1) | DK467377A (cs) |
| ES (1) | ES463805A1 (cs) |
| FI (1) | FI773012A7 (cs) |
| FR (1) | FR2381740A1 (cs) |
| GB (1) | GB1540024A (cs) |
| HK (1) | HK32080A (cs) |
| HU (1) | HU174663B (cs) |
| IE (1) | IE45705B1 (cs) |
| IL (1) | IL53096A (cs) |
| IN (1) | IN147112B (cs) |
| NL (1) | NL7711240A (cs) |
| PH (1) | PH13842A (cs) |
| PL (1) | PL201607A1 (cs) |
| SE (1) | SE7711110L (cs) |
| ZA (1) | ZA775920B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2903927C2 (de) * | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
| DE3028272A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte alkylamino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitung |
| DE3028340C2 (de) * | 1980-07-25 | 1987-02-05 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Amino-desoxy-1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE3028273A1 (de) * | 1980-07-25 | 1982-02-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Durch purinbasen substituierte 1.4;3.6-dianhydro-hexit-nitrate |
| DE3028873C2 (de) * | 1980-07-30 | 1983-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3123719C1 (de) * | 1981-06-15 | 1983-01-13 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von Isomannidmononitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3128102A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0266450B1 (en) * | 1986-11-05 | 1992-01-15 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Process for the selective preparation of isosorbide-2-mononitrate from isosorbide-2,5-dinitrate |
| WO1987006934A1 (fr) * | 1986-05-09 | 1987-11-19 | Pierre Baudet | Esters nitriques de benzothiazepinones |
| EP0358604B1 (de) * | 1988-09-07 | 1994-07-20 | Ciba-Geigy Ag | Disazoverbindungen mit langkettigen Alkylester- oder Alkylamidresten |
| EP0442846A3 (en) * | 1990-02-15 | 1992-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Disazo compounds with long-chain alkylester- or alkylamide moieties |
| US5306831A (en) * | 1992-10-15 | 1994-04-26 | Shell Oil Company | Sorbitan ester purification process |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| IT1311986B1 (it) * | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la preparazione di monoesteri nitrici di compostidiidrossialchilici e diidrossicicloalchilici. |
| JP4188058B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2008-11-26 | ダイセル化学工業株式会社 | フォトレジスト用高分子化合物及びフォトレジスト用樹脂組成物 |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| CN103874524B (zh) | 2011-08-04 | 2016-08-17 | 伦敦国王学院 | 连续机械手 |
| CN113105470A (zh) * | 2021-03-15 | 2021-07-13 | 海南通用康力制药有限公司 | 单硝酸异山梨酯的合成方法及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE620263A (cs) * | 1961-07-17 | |||
| AU465217B2 (en) * | 1971-04-29 | 1975-09-18 | American Home Products Corporation | Mononitrte esters of 1,4:3, 6-dianhydro-d-glucitol |
-
1977
- 1977-02-24 US US05/771,860 patent/US4065488A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-29 CA CA287,803A patent/CA1103262A/en not_active Expired
- 1977-10-03 IE IE2016/77A patent/IE45705B1/en unknown
- 1977-10-04 SE SE7711110A patent/SE7711110L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-04 ZA ZA00775920A patent/ZA775920B/xx unknown
- 1977-10-07 AU AU29477/77A patent/AU512051B2/en not_active Expired
- 1977-10-10 IL IL53096A patent/IL53096A/xx unknown
- 1977-10-11 FI FI773012A patent/FI773012A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-13 NL NL7711240A patent/NL7711240A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-14 AT AT736977A patent/AT355047B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-15 JP JP12397777A patent/JPS53105493A/ja active Pending
- 1977-10-18 GB GB43187/77A patent/GB1540024A/en not_active Expired
- 1977-10-18 IN IN1522/CAL/77A patent/IN147112B/en unknown
- 1977-10-18 CS CS776765A patent/CS208199B2/cs unknown
- 1977-10-19 PL PL20160777A patent/PL201607A1/xx unknown
- 1977-10-20 DK DK467377A patent/DK467377A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-25 HU HU77AE514A patent/HU174663B/hu unknown
- 1977-11-02 PH PH20393A patent/PH13842A/en unknown
- 1977-11-03 ES ES463805A patent/ES463805A1/es not_active Expired
- 1977-11-21 DE DE19772751934 patent/DE2751934A1/de not_active Withdrawn
- 1977-11-22 CH CH1430177A patent/CH625244A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-11-23 BE BE182863A patent/BE861112A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-30 FR FR7736081A patent/FR2381740A1/fr active Granted
- 1977-11-30 DD DD77202325A patent/DD136616A5/xx unknown
-
1980
- 1980-06-12 HK HK320/80A patent/HK32080A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2381740A1 (fr) | 1978-09-22 |
| FI773012A7 (fi) | 1978-08-25 |
| HK32080A (en) | 1980-06-20 |
| DD136616A5 (de) | 1979-07-18 |
| ES463805A1 (es) | 1978-12-16 |
| DE2751934A1 (de) | 1978-08-31 |
| IE45705B1 (en) | 1982-11-03 |
| PL201607A1 (pl) | 1978-12-18 |
| HU174663B (hu) | 1980-03-28 |
| NL7711240A (nl) | 1978-08-28 |
| FR2381740B1 (cs) | 1983-09-09 |
| PH13842A (en) | 1980-10-16 |
| JPS53105493A (en) | 1978-09-13 |
| US4065488A (en) | 1977-12-27 |
| BE861112A (fr) | 1978-05-23 |
| ZA775920B (en) | 1978-05-30 |
| DK467377A (da) | 1978-08-25 |
| GB1540024A (en) | 1979-02-07 |
| ATA736977A (de) | 1979-07-15 |
| SE7711110L (sv) | 1978-08-25 |
| CH625244A5 (cs) | 1981-09-15 |
| AT355047B (de) | 1980-02-11 |
| AU512051B2 (en) | 1980-09-18 |
| IE45705L (en) | 1978-08-24 |
| CA1103262A (en) | 1981-06-16 |
| IN147112B (cs) | 1979-11-17 |
| IL53096A0 (en) | 1977-12-30 |
| AU2947777A (en) | 1979-04-12 |
| IL53096A (en) | 1980-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208199B2 (en) | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate | |
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| KR890000763B1 (ko) | 4'-데메틸-에피포도필로톡신-β-D-에틸리덴-글루코사이드 및 그의 아실유도체의 제조방법 | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| JPH085858B2 (ja) | １−デオキシノジリマイシンおよびそれのｎ−誘導体を製造する方法 | |
| EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
| JP2664343B2 (ja) | ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用 | |
| US5011951A (en) | Synthesis of artemisininelactol derivatives | |
| SU1122224A3 (ru) | Способ получени 4-окси-2-метил- @ -2-пиридил-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| US4065458A (en) | Eburnamenine derivatives | |
| NO321154B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av mometason furoat | |
| FI76344C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). | |
| IE49380B1 (en) | Process for selectively producing isosorbide-5-nitrate | |
| JP2002501546A (ja) | チアゾフリンおよびその他のｃ−ヌクレオシドを作製する方法 | |
| KR20090018892A (ko) | 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 | |
| JPH08283269A (ja) | ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの製法 | |
| US3852265A (en) | 2{40 ,3{40 -o-lower alkylidene or cyclohexylidene periplorhamnoside compounds | |
| JPH085866B2 (ja) | 新規なアコニチン系化合物および鎮痛・抗炎症剤 | |
| JPS6317077B2 (cs) | ||
| US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
| US4730059A (en) | 6'-thiomethylsubstituted spectinomycins | |
| WO2003027106A1 (en) | Process for the preparation of crystalline polymorph ii of lamivudine | |
| US3049551A (en) | Novobiocin intermediate and process therefor | |
| KR100891641B1 (ko) | 아르테미신인을 아르테수닉 산으로 싱글 포트 전환하는공정 |