KR100891641B1 - 아르테미신인을 아르테수닉 산으로 싱글 포트 전환하는공정 - Google Patents

아르테미신인을 아르테수닉 산으로 싱글 포트 전환하는공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환원 반응과 환원산물의 에스테르화 반응이 상온에서 이루어지는, 아르테미신인으로부터 아르테수닉 산을 제조하는 싱글 포트 제조 공정을 제공한다.
아르테수닉 산, 싱글 포트 공정

Description

아르테미신인을 아르테수닉 산으로 싱글 포트 전환하는 공정 {SINGLE POT CONVERSION OF ARTEMISININ TO ARTESUNIC ACID}
본 발명은 아르테미신인(Artemisinin)으로부터 아르테수닉 산(artesunic acid)을 제조하기 위한 싱글 포트 공정(Single pot process)에 관한 것이다. 아르테수닉 산은 디하이드로아르테미신인의 10 α-헤미숙시네이트 에스테르이다. 아르테수닉 산과 아르테수네이트는 각각 디하이드로아르테미신인 헤미숙시네이트 및 그것의 소듐 염의 통용 명칭이다.
말라리아는 원생 기생충에 의해 유발되는 것으로, 특히 플라스포모디움 팰시파룸(Plasmodium falciparum)에 의해 발생된다. 말라리아에 대한 예방 및 치료용으로 시장에서 구입가능한 약물의 범위는 제한적이며, 약물 내성의 문제점이 있다. 아르테미신인과 그것의 유도체들: 아르테메테르(artemether) 및 아르테에테르(arteether)(오일 가용성), 아르텔리네이트(artelinate) 및 아르테수네이트(artesunate)(수용성)은, 현재 보장된 활성을 제공하며 단순성/심각한 복합성/대뇌성 말라리아와 다약물 내성의 치료에 사용되는 아르테미시아 안뉴아(Artemisia annua)로부터 유래된 항-말라리아성 화합물의 한 클래스이다. 공개물에 개시된 이러한 화합물들의 화학적 작용 및 항-기생충 작용은, 인용한 참조문헌으로 열거된 다.
수-불용성 아르테수닉 산은 통상 정제 형태로 경구 투여되거나, 좌약제 형태로 직장내로 투여되며, 수용성 아르테수네이트는 정맥내로 투여된다.
아르테수닉 산은, 그외 다수의 C10-에스테르와 디하이드로아르테미신인의 C10-에테르 유도체와 함께, 1979년 후반에서 1980년 초에 중국 과학자들에 의해 최초로 제조되었다. Shaofeng et al., H Labeling of QHS Derivatives, Bull. Chin. Materia Medica 6(4), 25-27(1981) 및 Li et al., Synthesis of Ethers. Carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin, Acta Pharm. Sin 16(6), 429-39, 1981은, 피리딘내에서 숙시닉 무수물을 이용한 디하이드로아르테미신인의 아실화에 의한 아르테수닉 산의 제조를 기재하고 있다. 전술한 공개물들은, 다양한 디하이드로아르테미신인 C10-에스테르 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 개시하고 있으며, 또한 피리딘내에서 디하이드로아르테미신인과 숙시닉 무수물을 24시간동안 30 ℃로 가온하는 방법에 의한 아르테수닉 산을 60% 수율로 제조하는 공정을 제시하고 있다.
Ying et al. (in the Synthesis of some carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin by using 4-(N, N-Dimethylamino) pyridine as an active acylation catalyst, Acta Chim Sinica 40 (6), 557-561 982)은 디하이드로아르테미신인의 아실화의 개선된 방법을 제시하였다. 상기 공개물은 상기 공정 이전에 디하이드로아르테미신인-10-발레레이트의 제조 보조에 대하여 상세히 기술하 고 있다. 상기 공정에서, 디하이드로아르테미신인은 1,2-디클로로에탄에 용해되고, 발레릭 무수물, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 트리에틸아민으로 처리된 다음 혼합물은 상온에서 디하이드로아르테미신인이 다 사용될때까지 교반된다. 상기 반응 혼합물은 이후, 희석된 하이드로클로릭 산의 첨가로 산성화되고, 수 상은 제거된다. 유기 상은 세척 및 건조되고, 용매는 증발을 통하여 제거된 후, 수득한 오일성 잔류물은, 실리카 겔상에서 페트로올레움 에테르 60-80℃ 등급/에틸아세테이트(10:1)를 용출용매로 사용한 크로마토그래피로 정제된다. 숙시닉 무수물 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 이용한 디하이드로아르테미신인으로부터 아르테수닉 산을 제조하는 상기 공정을 실시함으로써, 5시간내에 수율 65%의 아르테수닉 산을 제공할 수 있다.
Ognyanov et al는 1997년 8월 5일자로 허여된 미국 특허 제 5,654,446호의 표제 "디하이드로아르테미신인 헤미숙시네이트의 제조 공정"에서, 트리알킬아민계 화합물과 그것의 혼합물이 끓는 점이 낮고, 중성의 물에 혼화될 수 있으며, 무활성의 유기 용매 또는 용매 혼합물로 20 내지 60 ℃에서 0.5시간동안 존재하는 조건에서, 숙시닉 무수물을 이용한 디하이드로아르테미신인의 아실화를 통하여 이루어지는 C10 α-아르테수닉 산의 제조 공정을 제시하고 있으며, 상기 아르테수닉 산은 이후 pH 5 내지 9에서 수율 91.8% 내지 97.2%로 직접 분리된다.
전술한 방법은 본 발명에 비하여 비용 측면에서 효용성이 낮고 시간 소모가 많은 일부 단점이 있으며, 전술한 모든 방법들은 아르테미신인을 디하이드로아르테 미신인의 10 에스테르 화합물로 전환하기 위해 별도의 두 단계, 즉 (a) 제1 포트내에서 아르테미신인을 디하이드로아르테미신인으로 환원시키고, 디하이드로아르테미신인을 분리하는 단계와, (b) 제2 포트내에서 디하이드로아르테미신인을 다른 에스테르 화합물로 에스테르화하는 단계가 요구됨을 주지하여야 한다.
또한 이러한 공정에 사용되는 용매 피리미딘 또는 1,2-디클로로에탄과 촉매, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘은 건강을 고려할때 부적절하다. 그러므로 전술한 단점들을 해결할 수 있는 단일 단계로 이루어진 공정이 요구된다.
본 발명은 (상기의 인용문헌에서처럼 디하이드로아르테미신인 보다는) 아르테미신인을 직접 이용하고 상온에서 기재된 공정을 통하여 단일 포트 전환함으로써, 상기 인용한 종래 공정의 문제점을 극복할 수 있다.
본 발명의 목적
본 발명의 주된 목적은 아르테미신인을 아르테수닉 산으로 전환하는 싱글 포트 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 아르테수닉 산을 수득하기 위한 아르테미신인의 환원 및 에스테르화가 단일 포트에서 실시되는 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 아르테미신인의 아르테수닉 산으로의 전환이 상온에서 실시되는 공정을 제공하는 것이다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 환원 반응과, 그 이후에 수반되는 상온에서의 환원된 산물의 에스테르화 반응이 실시되는, 아르테미신인으로부터 아르테수닉 산을 제조하는 싱글 포트 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 아래 단계를 포함하는 아르테미신인으로부터 아르테수닉 산을 제조하는 싱글 포트 공정을 제공한다:
(a) 용매에 아르테미신일을 20 내지 35 ℃에서 용해하여 용액을 수득하고, 여기에 촉매를 첨가하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액에 환원제를 가하고, 혼합물은 20 내지 35 ℃에서 약 0.5 내지 4시간 교반하여 환원 산물인 디하이드로아르테미신인을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물에 숙시닉 무수물과 염기를 20 내지 35 ℃에서 첨가하는 단계;
(d) 단계 (c)의 혼합물을 20 내지 35 ℃에서 1 내지 3시간 교반하는 단계;
(e) 단계 (d)의 혼합물에 차가운 물을 첨가하고, pH 5 내지 7로 적정한 다음 이를 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 추출하고 유기 층을 분리하는 단계;
(f) 단계 (e)의 유기 층은 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트상에서 건조한 다음, 상기 유기 층을 여과 및 증발하여 잔류물을 수득하는 단계; 및
(g) 단계 (f)의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아르테수닉 산을 수득하는 단계.
본 발명의 일 예에서, 상기 두가지 반응, 즉 아르테미신인의 디하이드로아르테미신인으로의 환원 반응과 디하이드로아르테미신인의 에스테르화 반응은, 싱글 포트에서 실시되며, 따라서 중간산물인 디하이드로아르테미신인의 분리 공정이 생략된다.
본 발명의 다른 예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 예에서, 단계 (a)에서 사용되는 촉매는 폴리하이드록시 화합물 또는 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 예에서, 상기 폴리하이드록시 화합물은 덱스트로스이다.
본 발명의 또 다른 예에서, 아르테미신인과 촉매의 중량/중량 비율은 1:2 내지 1:5이다.
본 발명의 하나 이상의 예에서, 상기 단계 (b)에서 사용되는 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리테르트(tritert)-부톡시 알루미늄 기드라이드(gydride), 리튬 트리메톡시 알루미늄 하이드라이드, 소듐 트리메톡시 보로하이드라이드, 소튬 비스-2-메톡시, 에톡시 알루미늄 하이드라이드 또는 알코올 또는 액상 암모니아내의 리튬 또는 소듐 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 예에서, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드이다.
본 발명의 다른 예에서, 아르테미신인과 소듐 보로하이드라이드의 중량/중량 비율은 1:0.5 내지 1:5.0이다.
본 발명의 또 다른 예로서, 상기 단계 (c)에서 사용되는 숙시닉 무수물은 에스테르화제이다.
본 발명의 또 다른 예로서, 아르테미신인과 숙시닉 무수물의 중량/중량 비율은 1:0.3 내지 1: 0.7이다.
본 발명의 또 다른 예로서, 아르테미신인과 숙시닉 무수물의 중량/중량 비율은 1:0.5이다.
본 발명의 추가적인 예로서, 단계 (c)에서 사용되는 염기는 트리에틸아민, 소듐 바이카르보네이트 또는 음이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 하나 이상의 예로서, 아르테미신인과 상기 염기간의 중량/중량 비율은 1:1.2 내지 1: 7이다.
본 발명의 다른 예로서, 단계 (e) 용액의 pH는 아세트산을 첨가하여 6 내지 7로 적정된다.
본 발명의 일 예로서, 단계 (e)에서 용액으로부터 아르테수닉 산의 조추출은 40% 에틸 아세테이트과 n-헥산의 혼합물로 실시되어, 의도하지 않은 극성 불순물을 추출하는 공정은 생략된다.
본 발명의 다른 예로서, 상기 40% 에틸 아세테이트과 n-헥산의 혼합물을 이용한 추출은 아르테수닉 산을 완전히 추출하기 위하여 1회 이상 실시될 수 있다.
본 발명의 또 다른 예로서, 단계 (g)의 아르테수닉 산 조추출물은 실리카겔 컬럼상에서 정제된다.
본 발명의 또 다른 예로서, 상기 아르테수닉 산 조추출물과 실리카겔 간의 중량/중량 비율은 1:4 내지 1:5이다.
본 발명의 추가적인 예로서, 상기 실리카 겔 컬럼은 n-헥산에 20 내지 30 %로 용해된 에틸 아세테이트의 용매 혼합물의 농도구배로 용출된다.
본 발명의 하나 이상의 예로서, 96% w/w의 아르테수닉 산이 수득된다.
본 발명의 다른 예로서, 아르테미신인을 아르테수닉 산으로 전환하는데 소요되는 시간은 약 6 내지 10시간이다.
본 발명의 추가적인 예로서, 그외 디하이드로아르테미신인의 10 에스테르 화합물, 예컨대 10-프로피오네이트, 클로로아세테이트 및 아세테이트 또한 이런 개선된 싱글 포트 공정에서 제조되었다.
본 발명의 공정에서, 아르테미신인과 촉매인 폴리하이드록시 화합물 또는 양이온 교환 수지는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란내에서 5분간 교반되었다. 소듐 보로하이드라이드는 상온(20 - 35 ℃)에서 서서히 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 0.5 내지 2시간동안 교반되었다. 아르테미신인의 환원이 완료된 후, 디하이드로아르테미신인을 검정 및 분리하지 않고, 숙시닉 무수물이 염기가 존재하는 상태에서 상온(20 - 35 ℃)에서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온(20 - 35 ℃)에서 약 1 내지 3시간 더 교반되었다. 에스테르화 반응이 완료되면, 차가운 물이 첨가되었다. 본 출원인은 상기 용액의 pH가 6 내지 7 사이를 유지하는 것이 에틸 아세테이트와 n-헥산 혼합물로 추출하는데 도움이 된다는 것을 실험적으로 확인하였다. 따라서, 상기 용액의 pH는 6 내지 7 로 아세트 산으로 적정된다. pH 6 내지 7의 상기 용액은 이후 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 (3 내지 4회) 추출된다. 상기 조합된 추출물은 물로 세척된다. 상기 에틸 아세테이트-헥산 추출물은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조되고, 용매를 제거하여 불순물이 섞인 아르테수닉 산이 수득된다. 상기 불순물이 섞인 아르테수닉 산의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1:4-5 비율)는 용출용매로서 n- 헥산내의 20 내지 30 %의 에틸 아세테이트를 이용하여 실시됨으로써, 85 내지 96% 수율의 순수한 아르테수닉 산이 수득된다.
본 발명의 효과
1. 두가지 포트 반응들은 - 하나의 포트에서 실시된, 아르테미신인의 디하이드로아르테미신인으로의 환원 반응과 디하이드로아르테미신인의 아르테수닉 산으로의 에스테르화 반응은, 디하이드로아르테미신인의 분리 공정을 생략한다 - 그것의 분리 공정에서 화합물들, 노동력과 디하이드로아르테미신인의 소실을 면할 수 있다.
2. 하나의 포트에서 이루어지는 아르테미신인의 아르테수닉 산으로의 전환은 약 2-5시간 걸리며, 기존에 보고된 방법, 즉 제1 포트에서 아르테미신인을 디하이드로아르테미신인으로 전환하고, 이후 디하이드로아르테미신인을 분리한 후 제2 포트에서 그것을 아르테수닉 산으로 에스테르화하는 공정이 긴 방법에 비하여 적은 시간이 소요되는 방법이다.
3. 하나의 포트에서 이루어지는 아르테미신인의 아르테수닉 산으로의 전환은 상온(20-35 ℃)에서 수행되므로, 냉각 장치를 사용하지 않는다.
4. 상기 환원 반응 수행시 사용되는 용매는, 또한 에스테르화 반응에서도 사용되어, 상기 공정은 비용 측면에서 효용성이 있다.
5. 상온(20-35 ℃)에서 아르테미신인의 디하이드로아르테미신인으로의 환원 반응 수행시 사용되는 촉매, 폴리하이드록시 화합물 또는 양이온 교환 수지는 비용면에서 효용성을 갖는다.
6. 아르테미신인의 아르테수닉 산 조추출물으로의 전환과, 이후 수반되는 순수 산물을 수득하기 위한 검정과 정제는 기존에 보고된 방법과 비해(약 20-40시간) 6-10시간 걸리므로, 본 공정에는 적은 시간이 소요된다.
7. 본 발명의 최종 산물의 수율은, 즉 순수한 아르테수닉 산의 수율은 최대 96% w/w이다.
8. 따라서, 기존에 공지된 공정의 문제점을 해결한 본 발명의 개선된 공정은 대규모로 아르테수닉 산을 제조하는데 적합하다.
또한 본 발명은 예시하기 위한 실시예들을 참고로 기재하나, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
아르테미신인(500mg)과 폴리하이드록시 화합물(덱스트로스, 2.5g)을 상온에서 5분간 1,4-디옥산(15ml)내에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.5g)을 10분간 서서히 첨가하고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 약 2시간 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후(TLC로 확인함), 숙시닉 무수물(250 mg)과 음이온 교환 (염기성) 수지(1.5g)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반하였다. 여기에 차가운 물(50 ml)을 첨가하고, 희석된 아세트산을 이용하여 pH를 6- 7로 적정한 다음, 헥산에 용해된 40% 에틸 아세테이트로 (3x 25ml) 추출하였다. 조하바된 추출물은 물(50 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산 추출물은 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 655 mg의 조추출물 수득한 후, 이는 실리카 겔(1:5 비율)상에서 헥산에 용해된 20-30%의 에틸 아세테이트를 이용한 정제를 실시하여 (CO-TLC에 의한) 93% w/w(465 mg) 수율의 순수한 아르테수닉 산을 수득하였다. 상기 순수한 아르테수닉 산을 건조한 후 mp140-142 ℃를 분광분석으로 확인하였다.
실시예 2
아르테미신인(500 mg), 폴리하이드록시 화합물(덱스트로스, 2.0g)을 1,4-디옥산(10 ml)내에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.5g)를 10분간 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-30℃)에서 2시간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 트리에틸아민(1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물은 상온(20-30℃)에서 2시간 더 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피(1:4 비율)을 이용한 조추출 산물(690 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 91.2% 의 순수한 아르테수닉 산을 수득하였다.
실시예 3
아르테미신인(500 mg), 폴리하이드록시 화합물(덱스트로스, 2.0g)을 테트로하이드로퓨란(10 ml)내에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.5g)를 10분간 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 트리에틸아민(1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 2시간 더 교반하였다. 컬럼 크로마토그래피을 이용한 조추출 산물(615 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 87.4% 의 순수한 아르테수닉 산을 수득하였다.
실시예 4
아르테미신인(500 mg), 폴리하이드록시 화합물(덱스트로스, 2 g)을 1,4-디옥산(15 ml)내에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.4 mg)를 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-30℃)에서 2시간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 소듐 바이카르보네이드(3.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물은 2시간 더 교반하였다. 불순물이 혼합된 반응 산물(650 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 89.6% 의 순수한 아르테수닉 산을 수득하였다.
실시예 5
아르테미신인(500 mg)과 양이온 교환 수지(1 g)을 테트라하이드로퓨란(10 ml)내에서 5분간 상온에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(250 mg)를 10분간 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 30분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 트리에틸아민(0.7 ml)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 1시간 더 교반하였다. 수지는 여과하였다. 컬 럼 크로마토그래피를 통한 조추출 산물(710 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 480 mg의 순수한 아르테수닉 산(수율 = 96%)을 수득하였다.
실시예 6
아르테미신인(500 mg)과 양이온 교환 수지(1 g)을 1,4-디옥산(10 ml)내에서 5분간 상온에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(250 mg)를 10분간 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 30분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 트리에틸아민(0.7 ml)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 1.25시간 더 교반하였다. 조추출 산물(680 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 순수 산물을 91.7% 로 수득하였다.
실시예 7
아르테미신인(500 mg)과 양이온 교환 수지(10 g)을 1,4-디옥산(10 ml)내에서 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(250 mg)를 10분간 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 45분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(250 mg)과 소듐 바이카르보네이트(2.5 g)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 1.5시간 더 교반하였다. 조추출물 아르테수닉 산(630 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 순수 산물을 85%w/w 수율로 수득하였다.
실시예 8
아르테미신인(500 mg)과 양이온 교환 수지(1 g)을 테트라하이드로퓨란(15 ml)내에서 5분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.4 mg)를 서서히 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 45분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(245 mg)과 소듐 바이카르보네이트(3.5 g)을 첨가하고, 반응 혼합물은 1.25시간 더 교반하였다. 불순물이 있는 반응 산물(650 mg)의 일반적인 검정 및 정제를 실시한 후, 93%w/w 수율의 순수한 아르테수닉 산을 수득하였다.
실시예 9
아르테미신인(100 mg)과 양이온 교환 수지(200 mg)을 테트라하이드로퓨란(3 ml)내에서 상온에서 5분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(50 mg)를 서서히 10분간 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 30분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 프로피오닉 무수물(0.5 ml)과 트리에틸아민(0.2 ml)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간 더 교반하였다. 대용량 TLC를 통하여 불순물이 있는 반응 산물의 일반적인 검정 및 정제를 실시하여, 분광분석으로 확인된 순수한 디하이드로아르테미신인 10-프로피오네이트 44 mg을 수득하였다.
실시예 10
아르테미신인(100 mg)과 양이온 교환 수지(200 mg)을 테트라하이드로퓨란(3 ml)내에서 상온에서 5분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(50 mg)를 서서히 10분간 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 30분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 클로로아세틱 무수물(50 mg)과 트리에틸아민(0.2 ml)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간 더 교반하였다. 대용량 TLC를 통하여 불순물이 있는 반응 산물의 일반적인 검정 및 정제를 실시하여, 분광분석으로 확인된 순수한 디하이드로아르테미신인 10-클로로아세테이트 35 mg을 수득하였다.
실시예 11
아르테미신인(100 mg)과 양이온 교환 수지(200 mg)을 테트라하이드로퓨란(3 ml)내에서 상온에서 5분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(50 mg)를 서서히 10분간 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서 30분간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 아세틱 무수물(50 mg)과 트리에틸아민(0.2 ml)을 상온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간 더 교반하였다. 대용량 TLC 를 통하여 불순물이 있는 반응 산물의 일반적인 검정 및 정제를 실시하여, 분광분석으로 확인된 순수한 디하이드로아르테미신인 10-아세테이트 42 mg을 수득하였다.
실시예 12
아르테미신인(5 g)과 양이온 교환 수지(10 g)을 테트라하이드로퓨란(60 ml)내에서 상온에서 5분간 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(2.5 g)를 서서히 20분간 첨가하였고, 반응 혼합물은 상온(20-35℃)에서1시간동안 교반하였다. 환원 단계가 완료된 후, 숙시닉 무수물(2.5 g)과 트리에틸아민(6 ml)을 상온에서 첨가하 고, 반응 혼합물은 1.5시간 더 교반하였다. CC를 통하여 조추출 산물(6.92 g)의 일반적인 검정 및 정제를 실시하여,순수한 아르테수닉 산을 94.6%w/w 수율로 수득하였다.

Claims (22)

  1. (a) 용매에 아르테미신인(Artemisinin)을 20 내지 35 ℃에서 용해하여 용액을 수득하고, 여기에 촉매를 첨가하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 용액에 환원제를 가하고, 혼합물은 20 내지 35 ℃에서 0.5 내지 4시간 교반하여 환원 산물인 디하이드로아르테미신인을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물에 숙시닉 무수물과 염기를 20 내지 35 ℃에서 첨가하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 20 내지 35 ℃에서 1 내지 3시간 교반하는 단계;
    (e) 단계 (d)의 혼합물에 물을 첨가하고, pH 5 내지 7로 적정한 다음 이를 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로 추출하고 유기 층을 분리하는 단계;
    (f) 단계 (e)의 유기 층은 물로 세척하고 무수 소듐 설페이트상에서 건조한 다음, 상기 유기 층을 여과 및 증발하여 잔류물을 수득하는 단계; 및
    (g) 단계 (f)의 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 아르테수닉 산을 수득하는 단계;
    를 포함하며, 싱글 포트에서 실시되는 것을 특징으로 하는, 아르테미신으로부터 아르테수닉 산(artesunic acid)을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 아르테미신인의 디하이드로아르테미신인으로의 환원 반응과 상기 단계 (c) 및 (d)의 디하이드로아르테미신인의 에스테르화 반응은, 싱글 포트에서 실시되며, 중간산물 디하이드로아르테미신인의 분리 공정이 생략되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 용매는 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)의 촉매는 폴리하이드록시 화합물 또는 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 폴리하이드록시 화합물은 덱스트로스인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 아르테미신인과 촉매의 중량/중량 비율은 1:2 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (b)의 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리테르트(tritert)-부톡시 알루미늄 기드라이드, 리튬 트리메톡시 알루미늄 하이드라이드, 소듐 트리메톡시 보로하이드라이드, 소튬 비스-2-메톡시, 에톡시 알루미늄 하이드라이드 또는 알코올 또는 액상 암모니아내의 리튬 또는 소듐 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 환원제는 소듐 보로하이드라이드인 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 아르테미신인과 소듐 보로하이드라이드의 중량/중량 비율은 1:0.5 내지 1:5.0인 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (c)의 숙시닉 무수물은 에스테르화제로 작용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 아르테미신인과 숙시닉 무수물의 중량/중량 비율은 1:0.3 내지 1: 0.7인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 아르테미신인과 숙시닉 무수물의 중량/중량 비율은 1:0.5인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (c)의 염기는 트리에틸아민, 소듐 바이카르보네이트 또는 음이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 아르테미신인과 상기 염기간의 중량/중량 비율은 1:1.2 내지 1:7인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (e) 용액의 pH는 아세트산을 첨가하여 6 내지 7로 적정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 추출은 40% 에틸 아세테이트과 n-헥산의 혼합물로 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 40% 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물을 이용한 추출은 아르테수닉 산을 완전히 추출하기 위하여 1회 이상 실시될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 삭제
  19. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (f)의 잔류물과 실리카겔 간의 중량/중량 비율은 1:4 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 실리카 겔 컬럼은 n-헥산에 20 내지 30%로 용해된 에틸 아세테이트의 용매 혼합물의 농도구배로 용출시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 96% w/w의 아르테수닉 산이 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 아르테미신인을 아르테수닉 산으로 전환하는데 소요되는 시간은 6 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 방법.
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