FI76344B - Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). Download PDFInfo
- Publication number
- FI76344B FI76344B FI812374A FI812374A FI76344B FI 76344 B FI76344 B FI 76344B FI 812374 A FI812374 A FI 812374A FI 812374 A FI812374 A FI 812374A FI 76344 B FI76344 B FI 76344B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dianhydro
- glucitol
- nitrate
- acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N [(3r,3ar,6s,6ar)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] acetate Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- -1 organic base 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrate Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N [(3s,3ar,6r,6ar)-6-acetyloxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N 0.000 abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 7
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 7
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
76344
Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa 1,4 : 3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-nitraattia (isosorbidi-5-nitraattia)
Keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa suurteknisessä mittakaavassa ja taloudellisesti 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraattia (jonka kansainvälinen lyhennys on isosorbidi-5-nitraatti), jota voidaan käyttää koronaaritautien, esimerkiksi angina pectoriksen hoitoon.
Kirjallisuudesta tunnetaan joukko menetelmiä, jotka voidaan luokitella neljän pääperiaatteen mukaan: a) Isosorbidin suora nitraus on selostettu julkaisussa Photochem., Photobiol. 4^ 657 (1965) ja DE-OS 22 21 080. Tämä menetelmä johtaa huonoin tuotoksin isosorbidi-2-nit-raatin ja isosorbidi-5-nitraatin seoksiin, jotka on sen jälkeen erotettava kalliiden ja aikaa vievien menetelmien avulla. Lisäksi on tässä menetelmässä olemassa se vaara, että samalla syntyy räjähtävää isosorbidi-2,5-dinitraat-tia. ("Nitrauksella" tarkoitetaan tässä ja koko seuraa-vassa selostuksessa typpihappoesterin syntymistä).
b) Tästä syystä ei myöskään julkaisussa Org. Magn. Resonance 3, 693 (1971) ja Can. J. Chem. 4J5 , 2192 (1967) selostettu menetelmä sovellu suurteknisen mittakaavan menetelmäksi, koska siinä valmistetaan ensiksi isosorbidi- 2,5-dinitraattia, joka tämän jälkeen on osittain hydrolysoitava .
c) DE-OS 29 03 927:ssä on selostettu menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa molempia isosorbidimononitraa-tin isomeerejä, ja jossa lähdetään isomannidista. Tämä esteröidään esimerkiksi ensin tosyylikloridin avulla iso-mannidi-2-tosylaatiksi, jonka sitten annetaan (esimerkiksi) reagoida kaliumbentsoaatin kanssa SN2-reaktiossa, jossa tapahtuu ns. Waldenin muutos isosorbidi-2-bentsoaa- 2 76344 tiksi. Suojaamaton hydroksyyliryhmä nitrataan sitten HN03:n avulla, bentsoyyliryhmä lohkaistaan osittaisen saippuoimisen avulla ja saadaan isosorbidi-5-nitraattia. Tässä menetelmässä osoittautuvat varjopuoliksi erilaisten, vain vaivalloisesti regeneroitavien liuotin- ja uuttamisaineiden seosten esiintyminen, tuotosta pienentävän neljännen vaiheen väliintulo ja monimutkaiset puhdis-tusoperaatiot, varsinkin viimeisessä vaiheessa. Erityisesti tässä menetelmässä esiintyvät liuotinseokset ja vaivalloiset puhdistusvaiheet estävät sen käyttämistä suurtekni-sessä mittakaavassa.
d) Jotkut kohdan c) mukaisen menetelmän periaatteeseen liittyvät haitat jäävät pois, jos lähdetään isomannidin asemesta isosorbidista. Tällainen menetelmä on selostettu DE-OS 27 51 934:ssä sekä vastaavassa US-patenttijulkaisussa 4 065 488:ssa. Isosorbidi esteröidään tässä menetelmässä ensiksi alempi-alkaanihappoanhydridin tai alempi-alkaanihappokloridin tai -bromidin kanssa, varsinkin etik-kahappoanhydridin kanssa, isosorbidin, isosorbidi-2-asy-laatin, isosorbidi-5-asylaatin ja isosorbidi-2,5-diasy-laatin seokseksi. Toisessa vaiheessa uutetaan isosorbidi seoksesta erilleen, jotta estettäisiin tätä seuraavassa nitrauksessa räjähdysvaarallisen isosorbidi-2,5-dinit-raatin muodostuminen. Kolmannessa vaiheessa nitrataan sitten isosorbidi-2-asylaatin, isosorbidi-5-asylaatin ja isosorbidi-2,5-diasylaatin seos typpihapon avulla ja saatu isosorbidi-2-asylaatti-5-nitraatin, isosorbidi-5-asy-laatti-2-nitraatin ja isosorbidi-2,5-diasylaatin seos hydrolysoidaan osittain, niin että syntyy isosorbidi-2-nitraatin ja isosorbidi-5-nitraatin ja isosorbidin seos. Kiteyttämällä sopivista liuottimista eristetään lopuksi isosorbodi-2-nitraatti. Isosorbidi-5-nitraattia syntyy tässä reaktiossa ilmeisesti vain toissijaisesti.
Kyseessä olevan keksinnön tehtävänä oli sen vuoksi saada aikaan menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa isosor- 3 76344 bidi-5-nitraattia yksinkertaisesti ja taloudellisesti suur-teknisessä mittakaavassa. Tässä menetelmässä pidettiin erikoisen tärkeänä välttää kompleksisia liuotinseoksia, joita ei enää voida käyttää uudestaan, koska ne aiheuttavat hävittämis-ongelmia ja siten ympäristöongelmia.
Keksinnön mukaan voidaan tämä tehtävä ratkaista seuraavalla tavalla: a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloidaan 0,5-1,5 mooli-ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä, ja mukana on tällöin jotakin emäksistä katalysaattoria, jolloin saadaan 1,4: 3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatin seosta suhteessa, joka on suurempi kuin 1:1, ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia sivutuotteena, ja seoksesta poistetaan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2,5-diasetaatti, b) nitrataan näin saatu seos typpihapon avulla, jolloin saadaan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatti-2-nitraatin seosta, josta eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti, ja c) hydrolysoidaan jonkin epäorgaanisen emäksen avulla, jolloin saadaan hyvin puhdasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraattia.
Keksinnön tunnusmerkit on esitetty oheisessa patenttivaatimuksessa .
Tässä menetelmässä on erikoisen yllättävää, että vaiheessa a) sopivissa emäksisissä olosuhteissa päästään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatin suhteeseen, joka on suurempi kuin 1:1.
Menetelmän eräässä erikoisessa toteutusmuodossa annetaan vaiheessa a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin reagoida 0,5-1,5 mooliekviValentin kanssa etikkahappoanhydridiä 4 76344 jossakin inertissä ja emäksisessä liuottimessa lämpötila-välillä 0-80°C ja poistetaan ennen reaktiota b) molemmat liuottimet, reagoimaton 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli sekä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaatti.
Veteen sekoittumattomilla inerteillä liuottimilla tarkoitetaan tässä sellaisia, jotka eivät itse puutu reaktion-kulkuun. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi metyleeni-kloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni tai sykloheksaani. Erikoisen hyvänä pidetty on metyleenikloridi.
Emäksisellä liuottimena tarkoitetaan keksinnön mukaan esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia tai pikoliinia, erikoisesti pyridiiniä.
Eräässä erikoisen hyvänä pidetyssä toteutusmuodossa annetaan vaiheessa a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin reagoida 0,5-1,5 mooliekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä metyleenikloridin ja pyridiinin seoksessa ja ennen vaiheen b) reaktiota poistetaan pyridiini pesemällä rikkihapolla, reagoimaton 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli vedellä, metyleenikloridi tislaamalla ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2,5-diasetaatti saostuksen jälkeen suodattamalla, ja tällöin tapahtuu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli- 2,5-diasetaatin saostaminen ymppäämällä, so. lisäämällä joitakin kiteitä puhdasta diasetaattia pieneen määrään haihdutettua aineseosta, yllättävän yksinkertaisesti.
Tätä työtapaa noudattaen voidaan yksinkertaisilla operaatioilla, jotka voidaan toteuttaa suurteknisessä mittakaavassa: saada takaisin molemmat liuottimet, reagoimaton aine, samoin kuin syntynyt sivutuote, - tuoda nitrausvaiheeseen b) molemmat tärkeät monoasetaa-tit diasetaatista eristettyinä, ja siten välttää liuotinseosten esiintyminen, joita ei voida enää lainkaan tai voidaan vain vaikeasti erottaa toisistaan .
5 76344
Takaisin saatu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diase-taatti voidaan eräässä toisessa suositussa toteutusmuodossa muuttaa 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoliksi suodatta- + maila ioninvaihtajän avulla, joka on H -muodossa, ja tuoda takaisin reaktioon, mikä merkitsee huomattavaa taloudellista etua.
Erikoisen yllättävänä on pidettävä sitä, että vaiheessa b) nitrauksen tapahduttua on mahdollista yksinkertaisesti laimentamalla nitraushappoa vedellä saada saostumaan haluttu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraat-ti hyvin puhtaana ja erottaa se suodattamalla sivutuotteesta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatti-2-nit-raatti.
Tällä tavoin erotetut paikkaisomeerit 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-johdannaiset voidaan muuttaa nyt hydrolyysin avulla lähes kvantitatiivisesti halutuksi 1,4:3,6-dianhyd-ro-D-glusitoli-5-nitraatiksi tai menetelmän sivutuotteena syntyväksi 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-nitraatiksi.
Menetelmää selostetaan lähemmin seuraavan esimerkin avulla:
Esimerkki Vaihe a 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloiminen 4,68 kg isosorbidia, 3,45 1 pyridiiniä ja 80 1 metyleeni-kloridia sekoitetaan keskenään huoneenlämmössä niin kauan, että liukeneminen on tapahtunut. Sen jälkeen lisätään 3,80 1 etikkahappoanhydridiä, jolloin ei esiinny huomattavaa lämpöefektiä. Reaktioseos jätetään 48 h ajaksi huoneenlämpöön. Tämän jälkeen seuraava kaasukromatograafinen tutkimus antaa tulokseksi seuraavan kokoomuksen: 50,2 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 6,3 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 30,3 % 1,4:3,6-dian- 6 76344 hydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia ja 12,6 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia. Metyleeniklorodifaasi uutetaan tämän jälkeen laimennetulla rikkihapolla (1,16 1 konsentroitua rikkihappoa 3,30 kg:ssa jäätä). Kun rikkihappo-faasi on erotettu, pestään metyleenikloridifaasi vielä kaksi kertaa käyttäen kulloinkin 1,10 1 jäävettä. Pesuvesi sisältää 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia ja - kuten jäljempänä selostetaan - sitä käsitellään edelleen yhdessä diasetaatin kanssa. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan 50°C:ssa ja 400 Torrin paineessa siirappimaiseksi aineeksi ja tällöin nostetaan tislauksen loppupuolella hauteen lämpötila kahdeksi tunniksi 70°C:een ja käytetään täyttä vesisuihkuvakuumia etikkahapon ja pyridiinin jäännösten erottamiseksi. Saadaan 5,5 kg aineseosta, joka sisältää kaasukromatograafisen analyysin mukaan 54,2 % 1,4-3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 6,2 % 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 37,4 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia ja 1,7 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia . 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin osuutta voi daan vielä supistaa vesipesujen avulla ennen metyleeni-kloridin poistamista. Saatuun aineseokseen lisätään 3,5 1 jäävettä. Kun se on täydelleen sekoittunut, ympätään joukkoon diasetaattia. Kun se on seisonut lämpötilassa 0-5°C yön yli, kiteytyy suuri osa diasetaatista (1 kg), imusuodatetaan ja pestään 0,5 1:11a jäävettä ja pesuvesi yhdistetään alkuperäiseen suodokseen. Yhdistetyt suodok-set haihdutetaan vakuumissa vakiopainoon, jolloin saadaan 4,1 kg vedetöntä asetaattiseosta, jossa on 67,2 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 7,7 % 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 21,6 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2 , 5-diasetaattia ja 1,3 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia (kaasukromatograafisesti määrättynä).
Erotettu diasetaatti yhdistetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glu-sitoli-pitoisiin pesuvesiin, täytetään 5 l:aan asti vedellä ja saadaan liukenemaan 90°C:ssa. Tämä liuos kulkee 90°C:ssa läpi H+-muodossa olevan kationinvaihtopylvään, 7 76344 sen viipymisaika on 2 h (ioninvaihdin: esimerkiksi SP 112 Bayerilta) . Eluaatti väkevöidään kirkkaan keltaiseksi siirapiksi (1 kg), joka on puhdasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glu-sitolia ja kiteytyy täysin seisomaan jätettynä.
Edellä olevassa menetelmässä saatu rikkihappoinen pyri-diiniuute laimennetaan käyttäen 7,5 1 laimennettua natron-lipeää (2,5 1 kons. NaOH:ta 5 l:ssa vettä), kunnes saadaan pH-arvoksi 7-8. Pyridiini erottuu yläfaasina, erotetaan ja kuivataan NaOH-suomujen päällä (0,7 kg) ja tislataan tämän jälkeen.
Vaihe b 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti Seos, jossa on 5,1 1 jääetikkaa ja 4,8 1 asetanhydridiä, jäähdytetään jäähdytyshauteessa (-5°C) lämpötilaan +2°C. Sisälämpötilan ollessa korkeintaan +6°C tiputetaan joukkoon 1,08 1 erittäin konsentroitua typpihappoa. Nitraus-seosta sekoitetaan 5 min ajan +4°C sisälämpötilassa ja sen jälkeen noin 1/2 - 1 h ajan lisätään seos, jossa on 3,84 kg asetaattiseosta a) 7,6 l:ssa jääetikkaa sisälämpötilan ollessa välillä 0°C - +4°C. Huuhdellaan 2,6 1:11a jääetikkaa, sekoitetaan 1 h ajan jäähdytyshauteessa (-2°C) ja laimennetaan sitten 145 1:11a vettä. Tällöin kiteytyy heti 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti. Sekoitetaan yli yön lämpötilassa 0°C ja imusuodatetaan ja saadaan 3,1 kg lähes puhdasta ainetta. Tätä ainetta käytetään ilman lisäpuhdistamista suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe c 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti 3,1 kg 1,4:3,6-dianhydro-D-glusiitti-2-asetaatti-5-nit-raattia (vaihe b) suspendoidaan 24 l:aan vettä, joka on huoneenlämpöistä. Pidetään pH arvossa 10-12 ja lisätään 530 ml 40-prosenttista natronlipeää. Saippuoitumisen loppumisen havaitsee siitä, että pH-arvo ei enää laske, 8 76344 kaikki on liuennut, eikä ohutlevykromatograafisesti (eluointiaine MeOH/MeCl2 4/96; havainnot rikkihappopi-toisella difenyyliamiiniliuoksella) enää ole havaittavissa lähtömateriaalia. Reaktioliuokseen lisätään 10 ml kons. rikkihappoa pH-arvon säätämiseksi välille 6,8-7 ja sen jälkeen lisätään 8,7 kg NaCl:a. Tällöin saostuu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti hyvin laaja-volyymisenä sakkana. Se uutetaan kerran 12 l:n kanssa ja kaksi kertaa 8 l:n kanssa MeC^ita; yhdistetyt metyleeni-uutteet kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Tuloksena on lasimainen jäännös. Tätä lasimaista sakkaa sekoitetaan 28 l:n kanssa bentsiiniä (kp. 40-60°C) huoneenlämmössä, jolloin aine kiteytyy ja saostuu jauhemaisena. Aine imusuodatetaan ja kuivataan huoneenlämmössä. Saalis: 1,815 kg Sp: 92/94 - 96° ctjQ = +174,9 c = 1 % MeOH:ssa.
Ohutlevy-kromatograafinen tutkimus: (MeOH/MeCl2 4/96; ligroiini-eetteri-jääetikka) yhtenäinen korkeapaineneste-kromatografia (HPLC): 100-prosenttinen.
On otettava huomioon, että kiteytetty, kuiva 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti on laskettava räjähdysaineiden luokkaan kuuluvaksi ja sen vuoksi sitä on käsiteltävä tarpeellisin varokeinoin. Käytännössä - ja tämä pätee myös tonneittain tapahtuvaan valmistukseen - ei kuitenkaan ole tarpeen eristää ainetta kiteisessä muodossa, kuten edellä on selostettu.
Suuren mittakaavan tekniikassa menetellään mieluimmin seuraavasti:
Vaiheessa c) mainittu lasimainen jäännös liuotetaan asetoniin ja asetöniliuos ruiskutetaan laktoosin päälle. Kuivattua saadaan ns. "flegmatisoitua massaa", joka muodostuu yhdestä osasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nit-raattia ja neljästä osasta laktoosia. Tässä vaarattomassa muodossa joutuu aine seuraavaan jalostusvaiheeseen, esimerkiksi tablettien valmistukseen.
Claims (1)
- 76344 Patenttivaatimus Menetelmä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatin valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloidaan 0,5-1,5 mooli-ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä pyridiinissä ja reaktioseoksesta eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti, b) tämä nitrataan typpihapolla ja c) vaiheessa b) saatu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-ase-taatti-5-nitraatti hydrolysoidaan epäorgaanisella emäksellä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatiksi, tunnettu siitä, että menetelmävaiheessa a) asetyloidaan seoksessa, jossa on metyleenikloridia, kloroformia, bentseeniä, tolueenia tai sykloheksaania liuottimena ja pyridiiniä tai trietyyliamiinia happoakseptorina ja kata- o o lysaattorina lämpötilassa välillä 0 ja 80 C, ja ennen reaktiota b) erotetaan liuotinseoksesta reagoimaton 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli, kuten myös samanaikaisesti muodostunut 1,4: 3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaatti, ja menetelmävaiheessa b) vaiheessa a) saatu asetaattiseos nitrataan ilman 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin eristämistä ja sitten eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli~2-asetaatti-5-nitraatti saostamalla se laimentamalla nitraushappo vedellä ja lopuksi suodattamalla. Förfarande för framställning av 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol- 5-nitrat, vid vilket man a) acetylerar 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol med 0,5 tili 1,5 molekvivalenter ättiksyraanhydrid i pyridin och ur reaktions-blandningen isolerar 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetat, b) nitrerar detta med salpetersyra och c) hydrolyserar den enligt förfarandesteg b) erhällna 1,4:3,6-dianhydro-D-glycitol-2-asetat-5-nitrat med en oorganisk bas tili 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrat,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3028873A DE3028873C2 (de) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
| DE3028873 | 1980-07-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812374L FI812374L (fi) | 1982-01-31 |
| FI76344B true FI76344B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76344C FI76344C (fi) | 1988-10-10 |
Family
ID=6108470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812374A FI76344C (fi) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431829A (fi) |
| EP (1) | EP0045076B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5753489A (fi) |
| AT (1) | ATE4458T1 (fi) |
| CA (1) | CA1196631A (fi) |
| CS (1) | CS228147B2 (fi) |
| DD (1) | DD201597A5 (fi) |
| DE (2) | DE3028873C2 (fi) |
| ES (1) | ES8205805A1 (fi) |
| FI (1) | FI76344C (fi) |
| HU (1) | HU189526B (fi) |
| IL (1) | IL63464A (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3128102A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| DE19726812A1 (de) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Isis Pharma Gmbh | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| US10023586B2 (en) * | 2013-12-19 | 2018-07-17 | Archer Daniels Midland Company | Enhanced regio-selectivity in glycol acylation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
| DE2903927C2 (de) * | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
-
1980
- 1980-07-30 DE DE3028873A patent/DE3028873C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-24 US US06/276,773 patent/US4431829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-17 CA CA000381990A patent/CA1196631A/en not_active Expired
- 1981-07-25 AT AT81105882T patent/ATE4458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-25 EP EP81105882A patent/EP0045076B1/de not_active Expired
- 1981-07-25 DE DE8181105882T patent/DE3160767D1/de not_active Expired
- 1981-07-27 DD DD81232126A patent/DD201597A5/de unknown
- 1981-07-28 JP JP56117219A patent/JPS5753489A/ja active Granted
- 1981-07-29 IL IL63464A patent/IL63464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 CS CS815771A patent/CS228147B2/cs unknown
- 1981-07-29 HU HU812216A patent/HU189526B/hu unknown
- 1981-07-29 FI FI812374A patent/FI76344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 ES ES504449A patent/ES8205805A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5753489A (en) | 1982-03-30 |
| DE3028873C2 (de) | 1983-10-27 |
| DD201597A5 (de) | 1983-07-27 |
| FI76344C (fi) | 1988-10-10 |
| HU189526B (en) | 1986-07-28 |
| ES504449A0 (es) | 1982-08-16 |
| CA1196631A (en) | 1985-11-12 |
| IL63464A (en) | 1985-02-28 |
| EP0045076A1 (de) | 1982-02-03 |
| ES8205805A1 (es) | 1982-08-16 |
| JPH0250908B2 (fi) | 1990-11-05 |
| DE3160767D1 (en) | 1983-09-22 |
| FI812374L (fi) | 1982-01-31 |
| DE3028873A1 (de) | 1982-02-11 |
| CS228147B2 (en) | 1984-05-14 |
| EP0045076B1 (de) | 1983-08-17 |
| IL63464A0 (en) | 1981-10-30 |
| ATE4458T1 (de) | 1983-09-15 |
| US4431829A (en) | 1984-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3450693A (en) | Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof | |
| FI76344C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). | |
| SU776557A3 (ru) | Способ получени оптически активных антрациклинонов | |
| US4680399A (en) | Process for the isolation and purification of podophyllotoxin | |
| CS208199B2 (en) | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate | |
| US4371703A (en) | Process for the production of isosorbide-5-nitrate | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| US9376410B2 (en) | (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof | |
| EP2817319B1 (en) | Novel method for manufacturing of ciclesonide | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| US3551454A (en) | Preparation of optically active (-)-zearalenone and intermediates therefor | |
| CN110407846B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
| US5212323A (en) | Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin | |
| CN114773405B (zh) | 一种莫那比拉韦的制备方法 | |
| US3022309A (en) | Berbine derivatives | |
| EP1902058A2 (en) | A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof | |
| US3317509A (en) | Process for the production of methyl nacyl-2, 3, 4, 7-tetra-o-acyl-beta-thiolincosaminides | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| CN116283627A (zh) | 一种美法仑杂质g的合成方法 | |
| GB2141717A (en) | 17-aza-androstane derivatives | |
| Dao et al. | Synthesis of 8-methyl-2-O-methyl-3, 5-O-(1-methyl ethylidene)-6, 7, 8, 9-tetradeoxy-D-gulo-6-nonenonic acid (6E)--lactone | |
| SU666184A1 (ru) | Способ получени 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных | |
| EP0468444A1 (en) | Process for the preparation of 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogues of forskolin and intermediates thereof | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| DK149956B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af bromholdige ergotalkaloider |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH |