FI76344B - Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). Download PDF

Info

Publication number
FI76344B
FI76344B FI812374A FI812374A FI76344B FI 76344 B FI76344 B FI 76344B FI 812374 A FI812374 A FI 812374A FI 812374 A FI812374 A FI 812374A FI 76344 B FI76344 B FI 76344B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dianhydro
glucitol
nitrate
acetate
mixture
Prior art date
Application number
FI812374A
Other languages
English (en)
Other versions
FI812374L (fi
FI76344C (fi
Inventor
Einhart Kiegel
Karl Lauer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6108470&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI76344(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of FI812374L publication Critical patent/FI812374L/fi
Publication of FI76344B publication Critical patent/FI76344B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76344C publication Critical patent/FI76344C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

76344
Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa 1,4 : 3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-nitraattia (isosorbidi-5-nitraattia)
Keksintö koskee menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa suurteknisessä mittakaavassa ja taloudellisesti 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraattia (jonka kansainvälinen lyhennys on isosorbidi-5-nitraatti), jota voidaan käyttää koronaaritautien, esimerkiksi angina pectoriksen hoitoon.
Kirjallisuudesta tunnetaan joukko menetelmiä, jotka voidaan luokitella neljän pääperiaatteen mukaan: a) Isosorbidin suora nitraus on selostettu julkaisussa Photochem., Photobiol. 4^ 657 (1965) ja DE-OS 22 21 080. Tämä menetelmä johtaa huonoin tuotoksin isosorbidi-2-nit-raatin ja isosorbidi-5-nitraatin seoksiin, jotka on sen jälkeen erotettava kalliiden ja aikaa vievien menetelmien avulla. Lisäksi on tässä menetelmässä olemassa se vaara, että samalla syntyy räjähtävää isosorbidi-2,5-dinitraat-tia. ("Nitrauksella" tarkoitetaan tässä ja koko seuraa-vassa selostuksessa typpihappoesterin syntymistä).
b) Tästä syystä ei myöskään julkaisussa Org. Magn. Resonance 3, 693 (1971) ja Can. J. Chem. 4J5 , 2192 (1967) selostettu menetelmä sovellu suurteknisen mittakaavan menetelmäksi, koska siinä valmistetaan ensiksi isosorbidi- 2,5-dinitraattia, joka tämän jälkeen on osittain hydrolysoitava .
c) DE-OS 29 03 927:ssä on selostettu menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa molempia isosorbidimononitraa-tin isomeerejä, ja jossa lähdetään isomannidista. Tämä esteröidään esimerkiksi ensin tosyylikloridin avulla iso-mannidi-2-tosylaatiksi, jonka sitten annetaan (esimerkiksi) reagoida kaliumbentsoaatin kanssa SN2-reaktiossa, jossa tapahtuu ns. Waldenin muutos isosorbidi-2-bentsoaa- 2 76344 tiksi. Suojaamaton hydroksyyliryhmä nitrataan sitten HN03:n avulla, bentsoyyliryhmä lohkaistaan osittaisen saippuoimisen avulla ja saadaan isosorbidi-5-nitraattia. Tässä menetelmässä osoittautuvat varjopuoliksi erilaisten, vain vaivalloisesti regeneroitavien liuotin- ja uuttamisaineiden seosten esiintyminen, tuotosta pienentävän neljännen vaiheen väliintulo ja monimutkaiset puhdis-tusoperaatiot, varsinkin viimeisessä vaiheessa. Erityisesti tässä menetelmässä esiintyvät liuotinseokset ja vaivalloiset puhdistusvaiheet estävät sen käyttämistä suurtekni-sessä mittakaavassa.
d) Jotkut kohdan c) mukaisen menetelmän periaatteeseen liittyvät haitat jäävät pois, jos lähdetään isomannidin asemesta isosorbidista. Tällainen menetelmä on selostettu DE-OS 27 51 934:ssä sekä vastaavassa US-patenttijulkaisussa 4 065 488:ssa. Isosorbidi esteröidään tässä menetelmässä ensiksi alempi-alkaanihappoanhydridin tai alempi-alkaanihappokloridin tai -bromidin kanssa, varsinkin etik-kahappoanhydridin kanssa, isosorbidin, isosorbidi-2-asy-laatin, isosorbidi-5-asylaatin ja isosorbidi-2,5-diasy-laatin seokseksi. Toisessa vaiheessa uutetaan isosorbidi seoksesta erilleen, jotta estettäisiin tätä seuraavassa nitrauksessa räjähdysvaarallisen isosorbidi-2,5-dinit-raatin muodostuminen. Kolmannessa vaiheessa nitrataan sitten isosorbidi-2-asylaatin, isosorbidi-5-asylaatin ja isosorbidi-2,5-diasylaatin seos typpihapon avulla ja saatu isosorbidi-2-asylaatti-5-nitraatin, isosorbidi-5-asy-laatti-2-nitraatin ja isosorbidi-2,5-diasylaatin seos hydrolysoidaan osittain, niin että syntyy isosorbidi-2-nitraatin ja isosorbidi-5-nitraatin ja isosorbidin seos. Kiteyttämällä sopivista liuottimista eristetään lopuksi isosorbodi-2-nitraatti. Isosorbidi-5-nitraattia syntyy tässä reaktiossa ilmeisesti vain toissijaisesti.
Kyseessä olevan keksinnön tehtävänä oli sen vuoksi saada aikaan menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa isosor- 3 76344 bidi-5-nitraattia yksinkertaisesti ja taloudellisesti suur-teknisessä mittakaavassa. Tässä menetelmässä pidettiin erikoisen tärkeänä välttää kompleksisia liuotinseoksia, joita ei enää voida käyttää uudestaan, koska ne aiheuttavat hävittämis-ongelmia ja siten ympäristöongelmia.
Keksinnön mukaan voidaan tämä tehtävä ratkaista seuraavalla tavalla: a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloidaan 0,5-1,5 mooli-ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä, ja mukana on tällöin jotakin emäksistä katalysaattoria, jolloin saadaan 1,4: 3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatin seosta suhteessa, joka on suurempi kuin 1:1, ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia sivutuotteena, ja seoksesta poistetaan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2,5-diasetaatti, b) nitrataan näin saatu seos typpihapon avulla, jolloin saadaan 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatti-2-nitraatin seosta, josta eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti, ja c) hydrolysoidaan jonkin epäorgaanisen emäksen avulla, jolloin saadaan hyvin puhdasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraattia.
Keksinnön tunnusmerkit on esitetty oheisessa patenttivaatimuksessa .
Tässä menetelmässä on erikoisen yllättävää, että vaiheessa a) sopivissa emäksisissä olosuhteissa päästään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatin suhteeseen, joka on suurempi kuin 1:1.
Menetelmän eräässä erikoisessa toteutusmuodossa annetaan vaiheessa a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin reagoida 0,5-1,5 mooliekviValentin kanssa etikkahappoanhydridiä 4 76344 jossakin inertissä ja emäksisessä liuottimessa lämpötila-välillä 0-80°C ja poistetaan ennen reaktiota b) molemmat liuottimet, reagoimaton 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli sekä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaatti.
Veteen sekoittumattomilla inerteillä liuottimilla tarkoitetaan tässä sellaisia, jotka eivät itse puutu reaktion-kulkuun. Tällaisia liuottimia ovat esimerkiksi metyleeni-kloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni tai sykloheksaani. Erikoisen hyvänä pidetty on metyleenikloridi.
Emäksisellä liuottimena tarkoitetaan keksinnön mukaan esimerkiksi pyridiiniä, trietyyliamiinia tai pikoliinia, erikoisesti pyridiiniä.
Eräässä erikoisen hyvänä pidetyssä toteutusmuodossa annetaan vaiheessa a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin reagoida 0,5-1,5 mooliekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä metyleenikloridin ja pyridiinin seoksessa ja ennen vaiheen b) reaktiota poistetaan pyridiini pesemällä rikkihapolla, reagoimaton 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli vedellä, metyleenikloridi tislaamalla ja 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2,5-diasetaatti saostuksen jälkeen suodattamalla, ja tällöin tapahtuu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli- 2,5-diasetaatin saostaminen ymppäämällä, so. lisäämällä joitakin kiteitä puhdasta diasetaattia pieneen määrään haihdutettua aineseosta, yllättävän yksinkertaisesti.
Tätä työtapaa noudattaen voidaan yksinkertaisilla operaatioilla, jotka voidaan toteuttaa suurteknisessä mittakaavassa: saada takaisin molemmat liuottimet, reagoimaton aine, samoin kuin syntynyt sivutuote, - tuoda nitrausvaiheeseen b) molemmat tärkeät monoasetaa-tit diasetaatista eristettyinä, ja siten välttää liuotinseosten esiintyminen, joita ei voida enää lainkaan tai voidaan vain vaikeasti erottaa toisistaan .
5 76344
Takaisin saatu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diase-taatti voidaan eräässä toisessa suositussa toteutusmuodossa muuttaa 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoliksi suodatta- + maila ioninvaihtajän avulla, joka on H -muodossa, ja tuoda takaisin reaktioon, mikä merkitsee huomattavaa taloudellista etua.
Erikoisen yllättävänä on pidettävä sitä, että vaiheessa b) nitrauksen tapahduttua on mahdollista yksinkertaisesti laimentamalla nitraushappoa vedellä saada saostumaan haluttu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraat-ti hyvin puhtaana ja erottaa se suodattamalla sivutuotteesta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaatti-2-nit-raatti.
Tällä tavoin erotetut paikkaisomeerit 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-johdannaiset voidaan muuttaa nyt hydrolyysin avulla lähes kvantitatiivisesti halutuksi 1,4:3,6-dianhyd-ro-D-glusitoli-5-nitraatiksi tai menetelmän sivutuotteena syntyväksi 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-nitraatiksi.
Menetelmää selostetaan lähemmin seuraavan esimerkin avulla:
Esimerkki Vaihe a 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloiminen 4,68 kg isosorbidia, 3,45 1 pyridiiniä ja 80 1 metyleeni-kloridia sekoitetaan keskenään huoneenlämmössä niin kauan, että liukeneminen on tapahtunut. Sen jälkeen lisätään 3,80 1 etikkahappoanhydridiä, jolloin ei esiinny huomattavaa lämpöefektiä. Reaktioseos jätetään 48 h ajaksi huoneenlämpöön. Tämän jälkeen seuraava kaasukromatograafinen tutkimus antaa tulokseksi seuraavan kokoomuksen: 50,2 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 6,3 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 30,3 % 1,4:3,6-dian- 6 76344 hydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia ja 12,6 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia. Metyleeniklorodifaasi uutetaan tämän jälkeen laimennetulla rikkihapolla (1,16 1 konsentroitua rikkihappoa 3,30 kg:ssa jäätä). Kun rikkihappo-faasi on erotettu, pestään metyleenikloridifaasi vielä kaksi kertaa käyttäen kulloinkin 1,10 1 jäävettä. Pesuvesi sisältää 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia ja - kuten jäljempänä selostetaan - sitä käsitellään edelleen yhdessä diasetaatin kanssa. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan 50°C:ssa ja 400 Torrin paineessa siirappimaiseksi aineeksi ja tällöin nostetaan tislauksen loppupuolella hauteen lämpötila kahdeksi tunniksi 70°C:een ja käytetään täyttä vesisuihkuvakuumia etikkahapon ja pyridiinin jäännösten erottamiseksi. Saadaan 5,5 kg aineseosta, joka sisältää kaasukromatograafisen analyysin mukaan 54,2 % 1,4-3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 6,2 % 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 37,4 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaattia ja 1,7 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia . 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolin osuutta voi daan vielä supistaa vesipesujen avulla ennen metyleeni-kloridin poistamista. Saatuun aineseokseen lisätään 3,5 1 jäävettä. Kun se on täydelleen sekoittunut, ympätään joukkoon diasetaattia. Kun se on seisonut lämpötilassa 0-5°C yön yli, kiteytyy suuri osa diasetaatista (1 kg), imusuodatetaan ja pestään 0,5 1:11a jäävettä ja pesuvesi yhdistetään alkuperäiseen suodokseen. Yhdistetyt suodok-set haihdutetaan vakuumissa vakiopainoon, jolloin saadaan 4,1 kg vedetöntä asetaattiseosta, jossa on 67,2 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaattia, 7,7 % 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli-5-asetaattia, 21,6 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusi toli-2 , 5-diasetaattia ja 1,3 % 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitolia (kaasukromatograafisesti määrättynä).
Erotettu diasetaatti yhdistetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glu-sitoli-pitoisiin pesuvesiin, täytetään 5 l:aan asti vedellä ja saadaan liukenemaan 90°C:ssa. Tämä liuos kulkee 90°C:ssa läpi H+-muodossa olevan kationinvaihtopylvään, 7 76344 sen viipymisaika on 2 h (ioninvaihdin: esimerkiksi SP 112 Bayerilta) . Eluaatti väkevöidään kirkkaan keltaiseksi siirapiksi (1 kg), joka on puhdasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glu-sitolia ja kiteytyy täysin seisomaan jätettynä.
Edellä olevassa menetelmässä saatu rikkihappoinen pyri-diiniuute laimennetaan käyttäen 7,5 1 laimennettua natron-lipeää (2,5 1 kons. NaOH:ta 5 l:ssa vettä), kunnes saadaan pH-arvoksi 7-8. Pyridiini erottuu yläfaasina, erotetaan ja kuivataan NaOH-suomujen päällä (0,7 kg) ja tislataan tämän jälkeen.
Vaihe b 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti Seos, jossa on 5,1 1 jääetikkaa ja 4,8 1 asetanhydridiä, jäähdytetään jäähdytyshauteessa (-5°C) lämpötilaan +2°C. Sisälämpötilan ollessa korkeintaan +6°C tiputetaan joukkoon 1,08 1 erittäin konsentroitua typpihappoa. Nitraus-seosta sekoitetaan 5 min ajan +4°C sisälämpötilassa ja sen jälkeen noin 1/2 - 1 h ajan lisätään seos, jossa on 3,84 kg asetaattiseosta a) 7,6 l:ssa jääetikkaa sisälämpötilan ollessa välillä 0°C - +4°C. Huuhdellaan 2,6 1:11a jääetikkaa, sekoitetaan 1 h ajan jäähdytyshauteessa (-2°C) ja laimennetaan sitten 145 1:11a vettä. Tällöin kiteytyy heti 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti-5-nitraatti. Sekoitetaan yli yön lämpötilassa 0°C ja imusuodatetaan ja saadaan 3,1 kg lähes puhdasta ainetta. Tätä ainetta käytetään ilman lisäpuhdistamista suoraan seuraavassa vaiheessa.
Vaihe c 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti 3,1 kg 1,4:3,6-dianhydro-D-glusiitti-2-asetaatti-5-nit-raattia (vaihe b) suspendoidaan 24 l:aan vettä, joka on huoneenlämpöistä. Pidetään pH arvossa 10-12 ja lisätään 530 ml 40-prosenttista natronlipeää. Saippuoitumisen loppumisen havaitsee siitä, että pH-arvo ei enää laske, 8 76344 kaikki on liuennut, eikä ohutlevykromatograafisesti (eluointiaine MeOH/MeCl2 4/96; havainnot rikkihappopi-toisella difenyyliamiiniliuoksella) enää ole havaittavissa lähtömateriaalia. Reaktioliuokseen lisätään 10 ml kons. rikkihappoa pH-arvon säätämiseksi välille 6,8-7 ja sen jälkeen lisätään 8,7 kg NaCl:a. Tällöin saostuu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti hyvin laaja-volyymisenä sakkana. Se uutetaan kerran 12 l:n kanssa ja kaksi kertaa 8 l:n kanssa MeC^ita; yhdistetyt metyleeni-uutteet kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Tuloksena on lasimainen jäännös. Tätä lasimaista sakkaa sekoitetaan 28 l:n kanssa bentsiiniä (kp. 40-60°C) huoneenlämmössä, jolloin aine kiteytyy ja saostuu jauhemaisena. Aine imusuodatetaan ja kuivataan huoneenlämmössä. Saalis: 1,815 kg Sp: 92/94 - 96° ctjQ = +174,9 c = 1 % MeOH:ssa.
Ohutlevy-kromatograafinen tutkimus: (MeOH/MeCl2 4/96; ligroiini-eetteri-jääetikka) yhtenäinen korkeapaineneste-kromatografia (HPLC): 100-prosenttinen.
On otettava huomioon, että kiteytetty, kuiva 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatti on laskettava räjähdysaineiden luokkaan kuuluvaksi ja sen vuoksi sitä on käsiteltävä tarpeellisin varokeinoin. Käytännössä - ja tämä pätee myös tonneittain tapahtuvaan valmistukseen - ei kuitenkaan ole tarpeen eristää ainetta kiteisessä muodossa, kuten edellä on selostettu.
Suuren mittakaavan tekniikassa menetellään mieluimmin seuraavasti:
Vaiheessa c) mainittu lasimainen jäännös liuotetaan asetoniin ja asetöniliuos ruiskutetaan laktoosin päälle. Kuivattua saadaan ns. "flegmatisoitua massaa", joka muodostuu yhdestä osasta 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nit-raattia ja neljästä osasta laktoosia. Tässä vaarattomassa muodossa joutuu aine seuraavaan jalostusvaiheeseen, esimerkiksi tablettien valmistukseen.

Claims (1)

  1. 76344 Patenttivaatimus Menetelmä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatin valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli asetyloidaan 0,5-1,5 mooli-ekvivalentin kanssa etikkahappoanhydridiä pyridiinissä ja reaktioseoksesta eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatti, b) tämä nitrataan typpihapolla ja c) vaiheessa b) saatu 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-ase-taatti-5-nitraatti hydrolysoidaan epäorgaanisella emäksellä 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-5-nitraatiksi, tunnettu siitä, että menetelmävaiheessa a) asetyloidaan seoksessa, jossa on metyleenikloridia, kloroformia, bentseeniä, tolueenia tai sykloheksaania liuottimena ja pyridiiniä tai trietyyliamiinia happoakseptorina ja kata- o o lysaattorina lämpötilassa välillä 0 ja 80 C, ja ennen reaktiota b) erotetaan liuotinseoksesta reagoimaton 1,4:3,6-dian-hydro-D-glusitoli, kuten myös samanaikaisesti muodostunut 1,4: 3,6-dianhydro-D-glusitoli-2,5-diasetaatti, ja menetelmävaiheessa b) vaiheessa a) saatu asetaattiseos nitrataan ilman 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli-2-asetaatin eristämistä ja sitten eristetään 1,4:3,6-dianhydro-D-glusitoli~2-asetaatti-5-nitraatti saostamalla se laimentamalla nitraushappo vedellä ja lopuksi suodattamalla. Förfarande för framställning av 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol- 5-nitrat, vid vilket man a) acetylerar 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol med 0,5 tili 1,5 molekvivalenter ättiksyraanhydrid i pyridin och ur reaktions-blandningen isolerar 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-2-acetat, b) nitrerar detta med salpetersyra och c) hydrolyserar den enligt förfarandesteg b) erhällna 1,4:3,6-dianhydro-D-glycitol-2-asetat-5-nitrat med en oorganisk bas tili 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrat,
FI812374A 1980-07-30 1981-07-29 Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat). FI76344C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3028873 1980-07-30
DE3028873A DE3028873C2 (de) 1980-07-30 1980-07-30 Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI812374L FI812374L (fi) 1982-01-31
FI76344B true FI76344B (fi) 1988-06-30
FI76344C FI76344C (fi) 1988-10-10

Family

ID=6108470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI812374A FI76344C (fi) 1980-07-30 1981-07-29 Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat).

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4431829A (fi)
EP (1) EP0045076B1 (fi)
JP (1) JPS5753489A (fi)
AT (1) ATE4458T1 (fi)
CA (1) CA1196631A (fi)
CS (1) CS228147B2 (fi)
DD (1) DD201597A5 (fi)
DE (2) DE3028873C2 (fi)
ES (1) ES504449A0 (fi)
FI (1) FI76344C (fi)
HU (1) HU189526B (fi)
IL (1) IL63464A (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3102947A1 (de) * 1981-01-29 1982-09-02 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3117612A1 (de) * 1981-05-05 1982-11-25 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat
DE3124410A1 (de) * 1981-06-22 1983-01-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat
DE3128102A1 (de) * 1981-07-16 1983-02-03 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten
JPS5818385A (ja) * 1981-07-27 1983-02-02 Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk イソソルビド−5−ニトレ−トの製造法
DE3229412A1 (de) * 1982-08-06 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren
DE4410997A1 (de) * 1994-03-30 1995-10-26 Isis Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen
DE19726812A1 (de) * 1997-06-25 1999-01-07 Isis Pharma Gmbh Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben
DE102008050597A1 (de) 2008-10-09 2010-04-15 Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz
CN106061979B (zh) * 2013-12-19 2018-09-28 阿彻丹尼尔斯米德兰德公司 乙二醇酰化的增强的区域选择性

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886186A (en) * 1971-04-29 1975-05-27 American Home Prod Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol
US4065488A (en) * 1977-02-24 1977-12-27 American Home Products Corporation Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate
DE2903927C2 (de) * 1979-02-02 1981-03-12 Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat

Also Published As

Publication number Publication date
IL63464A0 (en) 1981-10-30
FI812374L (fi) 1982-01-31
DD201597A5 (de) 1983-07-27
HU189526B (en) 1986-07-28
EP0045076B1 (de) 1983-08-17
JPS5753489A (en) 1982-03-30
ES8205805A1 (es) 1982-08-16
DE3160767D1 (en) 1983-09-22
CS228147B2 (en) 1984-05-14
ATE4458T1 (de) 1983-09-15
IL63464A (en) 1985-02-28
DE3028873C2 (de) 1983-10-27
ES504449A0 (es) 1982-08-16
EP0045076A1 (de) 1982-02-03
FI76344C (fi) 1988-10-10
CA1196631A (en) 1985-11-12
DE3028873A1 (de) 1982-02-11
JPH0250908B2 (fi) 1990-11-05
US4431829A (en) 1984-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3450693A (en) Method of synthesizing adenosine,2',3'-o-isopropylidene-adenosine and intermediates thereof
FI76344C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4:3, 6-dianhydro-d-glusitol-5-nitrat (isosorbid-5-nitrat).
SU776557A3 (ru) Способ получени оптически активных антрациклинонов
US4680399A (en) Process for the isolation and purification of podophyllotoxin
CS208199B2 (en) Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate
US4371703A (en) Process for the production of isosorbide-5-nitrate
EP0080229B1 (en) Salicylic derivatives of n-acetylcysteine
US9376410B2 (en) (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof
EP2817319B1 (en) Novel method for manufacturing of ciclesonide
US4417065A (en) Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate
US3551454A (en) Preparation of optically active (-)-zearalenone and intermediates therefor
JPH03220194A (ja) スタウロスポリンカルボン酸誘導体
US5212323A (en) Process for producing 6-(3-dimethylaminopropionyl)forskolin
CN114773405B (zh) 一种莫那比拉韦的制备方法
EP1902058A2 (en) A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno(3,2-c)pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
US3317509A (en) Process for the production of methyl nacyl-2, 3, 4, 7-tetra-o-acyl-beta-thiolincosaminides
CN116606238A (zh) 一种N-Boc-3-硝基吲哚及其制备方法
KR100474228B1 (ko) 파크리탁셀의분리방법
JPH06104670B2 (ja) 化学化合物の新規製法
CN116283627A (zh) 一种美法仑杂质g的合成方法
GB2141717A (en) 17-aza-androstane derivatives
Dao et al. Synthesis of 8-methyl-2-O-methyl-3, 5-O-(1-methyl ethylidene)-6, 7, 8, 9-tetradeoxy-D-gulo-6-nonenonic acid (6E)--lactone
SU666184A1 (ru) Способ получени 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных
EP0468444A1 (en) Process for the preparation of 6-acyl, 7-acyl and 6,7-diacyl analogues of forskolin and intermediates thereof
JPS5918392B2 (ja) 5−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BOEHRINGER MANNHEIM GMBH