CS228147B2 - Preparation of 1,4 to 3,6-dianhydro-d-glucit-5-nitrates - Google Patents
Preparation of 1,4 to 3,6-dianhydro-d-glucit-5-nitrates Download PDFInfo
- Publication number
- CS228147B2 CS228147B2 CS815771A CS577181A CS228147B2 CS 228147 B2 CS228147 B2 CS 228147B2 CS 815771 A CS815771 A CS 815771A CS 577181 A CS577181 A CS 577181A CS 228147 B2 CS228147 B2 CS 228147B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dianhydro
- glucit
- glucitol
- acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- -1 nitric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu hospodárné přípravy 1,4 : 3,6-diainhydro-D-glucit-5-nitrátu, tedy sloučeniny označované jako isorbit-5-iUiiirát, který se může používat k léčení koronárních srdečních onemocnění, například angíny pectoris, ve· velkém technickém měřítku.
Z l+eratury je známa. řada způsobů, které se mohou roztřídit podle čtyř základních principů:
a) Přímá nitrace isosorbitu je popsána ve Photochem., Photobiol, 4, - 657 (1965) a v DE-OS 22 21 080. Získají se ve špatném výtěžku směsi isosorbit-2-niL'rátu a isosorblt-5-nitrátu, které se potom musí dělit způsobem, který vyžaduje velké náklady a čas. Kromě toho vzniká při této metodě nebezpečí, že se též vytvoří explosivní isosorbit-2,5-dimitrát. (Pod „nitrací“ se rozumí zde a v následujícím textu tvorba esteru kyseliny dusičné).
b) Z tohoto důvodu je také způsob popsaný v Org. Magn. Resonance 3, 693 (1971) a Oan. J. Chem. 45, 2192 (1967), při kterém se nejprve připraví isosorbit-2,5-dinitrát a potom se částečně hydrolyzuje, pro provádění ve velkém -technickém měřítku nevhodný.
c) V DE-OS 29 03 927 je popsaný způsob přípravy obou isomerů isosorbitmonon-itrá- tu, kdy se vychází z isomannitu. Tento -se například nejprve esierlfikuje tosylchloridem na isomannit-2-tosylát, který se potom například nechá reagovat s benzoátem draselným v Sn 2-reakci za Waldenova přesmyku na isosorbit-2-beinzoát. Nechráněná hydroxylová skupina se pak nitruje kyselinou dusičnou, benzoylová skupina se odštěpí částečným zmýdelněním a získá se isosorbit-c-nitrát. Nevýhodou je při tomto způsobu získání různých, pouze obtížně regenerovatelných směsí rozpouštědel a etxnakčních činidel, včlenění čtvrtého -stupně - snižujícího výtěžek a komplikované čisticí -operace, obzvláště v posledním stupni. Použití tohoto způsobu ve velkém technickém měřítku brání obzvláště vznikající směsi -rozpouštědel a nákladné čisticí stupně.
d) Některé nevýhody postupu podle c) se odstraní, když se vychází z isosorbitu místo isomannitu. Takový způsob je popsán v DE-OS- 27 51 934 a v příslušném US-patentu č. 4 065 488. Isosorbit se nejprve esierifikuje anhydridem -nebo chloridem nebo bromidem nízké alkanové kyseliny, obzvláště anhydridem kyseliny -octové, na směs isosorbitu, isosorbit-2-acylátu, isosorbit-5-acylátu a isosorbit-2,5-diacylátu. Ve druhém stupni se isosorbit extrahuje ze směsi, aby se zabránilo při následující -nitraci tvorbě explo228147 sivního isosorbit-2,5-dinitrátu. Ve třetím stupni- ' se - -pak -směs isosorbit-2-acylátu, isosorbit-5-acylátu a isioisorblt-2,5-d!acylátu nitruje kyselinou dusičnou a získaná směs isosorbii^-acylát^-aiirátu, isosorblt-5-acylát- -2-nitráltu a isosorbit-2,5-diacylátu se částečně hydrolyzuje, takže vznikne směs isosorbillt2-n:írátu - a isosorbit-5-nitrátu a isosorblu. Prekrystalováním z vhodného rozpouštědla se konečně izoluje isosorbit-2-niitrát. Isosorbiiit5-nitrát vznikne při tomto postupu zřejmě pouze jako vedlejší produkt.
Úkolem vynálezu je proto zajistit způsob, podle kterého se může připravit jednoduše a hospodárně ve velkém technickém měřítku isosorbit-5-nitrát. Přitom je obzvláště důležité zabránit vzniku nezpracovatelných, komplexních směsí rozpouštědel, protože tyto vedou k problémům odstranění a tak k problémům znečišťování prostředí.
Tento úkol -se vyřeší způsobem podle vynálezu, tak, že -se
a) 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucitol acetyluje 0,5 až 1,5 molárními ekvivalenty - anhydridu kyseliny octové za přítomnosti bazického katalyzátoru, přičemž se získá směs 1,4 : : 3,l^-^(^ii^inhydro-D--^llu^ii--^--^a^E^eé^t:u a 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciit-S-acetátu v poměru větším - - než- 1:1 a 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-2,5-diacetátu jako vedlejšího produktu, ze které se odstraní 1,4 : 3,6-d:anhydro-D-glucit-2,5-diacetát,
b) takto získaná směs se niiruje kyselinou dusičnou, přičemž se získá směs 1,4 : : 3,6-dianhydro-D-glu€Ít-2-acetát-5-mit’átu a
1,4 : 3,6-dia.hhydrc-D-glucltt2-aceeát-2-niitгátu, ze které se izoluje 1,4: 3,6-diahУydřo-Dlucit-2-acetát25-niiιár·át a
c) hydrolyzuje se organickou ‘bází, přičemž se získá čistý 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucit^-niitrátt.
Přitom je -obzvláště neočekávané, že se ve stupni -a) dospěje za vhodných bazických podmínek k poměru 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-2-acetátu k 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-5-acetátu většímu než 1 : 1.
Zvláštní forma provedení způsobu spočívá v tom, že se ve -stupni a) nechá reagovat 1,4 : 3)6-dianУydro-D-gluclá s 0,5 -až 1,5 molárními ekvivalenty anhydridu kyseliny octové v inertním - a . bazickém rozpouštědle při teplotě v -rozmezí 0 až 80 °C -a před reakcí b) se odstraní -obě rozpouštědla, nezreagovaný 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit a 1,4 : : 3,6-diaIi.hydro-D-gluciá-2,5..diac(ttát.
Jako inertní rozpouštědla nemísiitelná -s vodou se rozumí taková, která samotná -nenarušují průběh reakce. Takových rozpouštědlem je například meithylenchlorid, chloroform, benzen, toluen nebo cyklohexan. Obzvláště výhodný je metУylehcУlorid.
Jako bazické rozpouštědlo se rozumí ve smyslu vynálezu například pyridin, triethylamin nebo pikoiin, obzvláště pyridin.
V obzvláště výhodném provedení se nechá reagovat ve stupni a) 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit s 0,5 aiž 1,5 molárními ekvivalenty anhydridu kyseliny octové ve směsi methylenchioridu -a pyridinu a před reakcí b) se odstraní pyridin promytím kyselinou sírovou, nezreagovaný 1,4 : 3,6-dia.nУydro-D-glucit promytím vodou, methylenchlorid oddesitilóváním a...... 1,4 : 3,6-dianУydгo-D-gtuclt-2,5-diacetát po vysrážení odfiltrováním, přičemž se vysrážení 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluclt-2,5-diaceitátu provede neočekávaně - jednoduše naočkováním·, - to znamená přídavkem několika málo krystalů čistého diacetáitu. do zahuštěné -směsi produktu.
Při tomto pracovním postupu se pomocí jednoduchých, ve velkém technickém- měřítku provediáelhýcУ -operací — získají nazpět obě rozpouštědla, nezreagovaný výchozí produkt a vytvořený vedlejší produkt, — zavedou do ιmιtiгaaníУo stupně b] -oba žádané m-onoacetáty bez odstraněného dlacetátu, — odstraní vznik neoddělitelných nebo pouze -těžko oddělitelných směsí rozpouštědel.
Nazpět získaný 1,4 : 3,6-diahhydro-D-glu^ί^.2,5-ΰΐΗ0©1έ1 se může v dalším výhodném způsobu provedení přeměnit filtrací přes iontoměnič v H+-formě na 1,4 : 3,6-d,anhyd2 ro-D-glucitol -a znovu -použít ve způsobu podle vynálezu, což znamená podstatnou ekonomickou výhodu.
Obzvláště neočekávané je to, že je možné ve stupni b) po provedení nitrace vysrážet jednoduchým zředěním nitrační kyseliny vodou žádaný 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glu- “
-o vysoké čistotě -a odfiltrováním vedlejšího produktu získat 1,4 : : 3,6-dianhydro-D-glucitt2-2cetát-22niiгát.
Tímto způsobem oddělené polohově isomerní 1,4 : 3,6-dialnhydro-D-glucitové deriváty se mohou téměř kvantitativně přeměnit na -žádaný 1,4 : 3,6-dianУydro-D-gtuciá-5-nitrát nebo 1,4 : 3,6-dianУydro-D-glucit-2-nitrát vznikající jako vedlejší produkt způsobu podle vynálezu.
Způsob podle vynálezu bude blíže objasněn -na základě následujícího příkladu; ukazuje jednu z četných variant předmětu vynálezu bez jakéhokoliv omezení jeho -rozsahu.
Příklad
Stupeň a
Acetylace 1,4 : 3,6~díanhydrido-D-glucitolu
4,68 kg isosorbiitu, 3,45 1 pyridinu a 80 1 metУyleιncУloιrldu -se míchá při teplotě místnosti tak dlouho, až vznikne roztok. Potom se přidá 3,80 1 anhydridu kyseliny octové, přičemž nenastane patrná změna teploty. Reakční směs -se nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti. -Podle plynové chromatografie měla následující složení: 50,2 % 1,4 : : 3,6-clianhyciro-D-glucit-2-ace'tááu, 6,3 % 1,4 :
: 3,6-di^nhydiO-D-glucit-5-acetátu, 30,3 %
1,4 : 3}6-dianhydro-D-glucit-2,5-dia€etátu а 12,6 % 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucitolu. Methylenchloridová fáze se potom extrahuje zředěnou kyselinou sírovou (1,16 1 konc. kyseliny sírové ve» 3,30 kg ledu). Po oddělení kyselinové fáze se methyleinchlorid a fáze ještě dvakrát promyje 1,10 1 ledové vody.
Promývací voda obsahuje 1,4: 3,6-dianhydro-D-glucitol a jak popsáno dále — zpracuje se společně s diacetátem. Methylenchloridová fáze se potom zahustí při 50 °C a 53 328,80 Pa ina sirup, přičemž se ke konci destilace zvýší teplota lázně po 2 hodiny na 70 CC a nastaví se plné vakuum vodní vývěvy, aby se oddělily zbytky kyseliny octové a pyridinu. Získá se 5,5 kg směsi produktu, která obsahuje podle plynové chromatOígraiiie 54,2 % 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-2-acetátu, 6,2 % 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciit-S-acetátu, 37,4 % 1,4, : 3,6-dianhydro-D-gluc:t-2,5-diacetátu a 1,7 % 1,4 : 3,6-dranhydro D-glucho 1 u.
Podíl 1,4 Дб-diaiuhydrio-D-glucltu so může před odstraněním methylenchloridu dále snížit dalším promytím vodou. К získané směsi produktu se přidá 3,5 1 ledové vody. Po úplném rozmíchání se naočkuje diaceiiátem. Po stání přes noc při teplotě 0 -až 5 stupňů Celsia vykrystaluje velký podíl diacetátu (1 kg), odsaje se a promyje se 0,5 1 ledové vody, přičemž se promývací voda spojí s původním filtrátem. Spojené filtráty se zahustí ve vakuu až na konstantní hmotnost, přičemž se získá 4,1 kg bezvodé acetátové směsi 67.2 % 1,4 : 3,6-diainhydro-D-glucit-2-acetátu, 7,7 % 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-5-acetátu, 21,6 % 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluci!b2,5-diaiceitátu a 1,3 o/o 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucitol (stanoveno plynovou chnomato-graf j í).
Oddělený diacetát se spojí s promývacími vodami obsahujícími 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucitol, doplní se vodou na 5 1 a při 90 stupních Celsia se uvede do roztoku. Tento roztok se nechá projít při 90 °C sloupcem katexu. v IP-formě při době prodlení 2 hodin (ionex: např. SP 112 Bayer). Eluát se zahustí na světležlutý sirup (1 kg), který sestává z čistého 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciitolu a při stání vykrystaluje.
К pyridinovému extraktu s obsahem kyseliny sírové získanému ve výše uvedeném postupu se přidá 7,5 1 zředěného hydroxidu sodného (2,5 1 hone, hydroxidu sodného v 5 1 vody), až se dosáhne hodnoty pH 7 až 8. Pyridin se vyloučí jako horní fáze, oddělí se, suší se šupinkami hydroxidu sodného (0,7 kg) a potom se destiluje.
Stupeň b
1,4 : 3,6-dianhydro-D-gliicit-2-acetát-5-mtrát
Směs 5,1 1 ledové kyseliny octové a 4,8 1 acetaríhydridu se ochladí v chladicí lázni (—5 °C) na +2 °C. Při vnitřní teplotě ma- ximálně +6 °C se přikape 1,08 1 vysoce koncentrované kyseliny dusičné. Nttrační směs se míchá 5 minut při vnitřní teplotě +4 °C a potom se přidá během cca 1/2—1 hodiny roztok 3,84 kg acetátové směsi ze stupně a v 7,6 1 ledové kyseliny octové při vniitřní teplotě v nozmezí 0 až +4 °C. Propláchne se 2,6 1 ledové kyseliny octové, míchá se hodinu v chladicí lázni (—2°C) a potom se zředí 145 1 vody. Přitom vykrystaluje ihned
1,4 : 3,6-diaιnhydro-D-glucl·ι-2-acetát-5-niιtrát. Po míchání přes noc při 0 GC se* odsaje a získá se 3,1 kg téměř čistého produktu. Těmto produkt s-e použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.
Stupeň c
1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-5-nitrát
3,1 kg 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciit-2-acetát-5-nitrátu (stupeň b) se suspenduje ve 24 1 vody teploty místnosti. Při udržování pH hodnoty v rozmezí 10 až 12 se přidá 530 ml 40% hydroxidu sodného. Ukončení zmýdelněmí se pozná podle toho, že hodnota pH již neklesá, vše je rozpuštěno -a podle chromatografie v tenké vrstvě (eluens CH3OH/ /CH2CI2 = 4/96; detekce roztokem difonylaminu v kyselině sírové) se již nedokáže žádná výchozí látka. pH reakčního roztoku se upraví 10 ml konc. kyseliny sírové na pH 6,8 až 7 a potom se přidá 8,7 kg Naci. Přitom se vysráží 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciit-5-niitrát jako objemná sraženina. Extrahuje se jednou 12 1 a dvakrát 8 1 СН2С12; spojené methylenové extrakty se suší síranem sodným a zahustí se. Získá se sklovitý zbytek. Tento- sklovitý zbytek se rozmíchá s 28 1 benzinu (teplota varu 40—60 °C) při teplotě místnosti, přičemž je produkt krystalický a práškovitě se vysráží. Produkt se odsaje a vysuší se při teplotě místnosti. Výtěžek: 1,815 kg T. t.: 92/94—96 °C.
Wd20 = +174,9 [c 1 % v CH3OH) chromatografie v tenké vrstvě (CH3OH/ /CH2C12 - 4/96;ligroinether-ledová kyselina octová] jednotná
Vysokotlaká kapalinová chromatografie: 100%.
Je nutno dbát na to, že krystalovaný, suchý 1,4 : 3,6-diainhydro-D-glucit-5-ni(trát se musí zařadit do třídy trhavin, a proto se musí dodržovat příslušné bezpečnostní opatření. V praxi — a to se uskutečňuje při tunové produkci — není však nutné izolovat produkt v krystalické formě, jak je popsáno v předchozím.
Ve velkém technickém měřítku se postupuje s výhodou následujícím způsobem:
sklovitý zbytek uvedený ve stupni c serozpustí v -acetonu ;a acetonový roztok se polom·, rozstříká na laktózu. Po sušení se získá -takzvaná „flegmatizovaná hmota“, která obsahuje jeden díl 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-5-imtrátu a čtyři díly laktózy. V této nikoliv nebezpečné formě se produkt dopraví k dalšímu zpracování, například do {tabletování. Samozřejmě se mohou použít také jiné pomocné látky vhodné k přípravě flematizované hmoty.
Claims (5)
1. Způsob přípravy 1,4 : 3,6-diainhydro- D-|g|r^že se nechá reagovat 1,4 : 3,6-dianhydro-D-gluciiÍ-5-initrátu, při kterém se 1,4 : 3,6-dtar^Ag||bΛglucitol s 0,5 až 1,5 molárními ekvivalenty hydro-D-glucitol acetyluje 0,5 až 1,5 molár-‘J|Xanhydridu kyseliny octové ve směsi methynimi ekvivalenty anhydridu kyseliny octO-táBSdenchloridu a pyridinu a před -niitrací se odvé za přítomnosti katalyzátoru na směs 1,4 :||p|^strainí pyridin promytím kyselinou sírovou, : J^ddianhydro-D-glucit^-acetáitu, 1,4 : 3,6- ^inezreaigovaný 1,4 : S^-dianhydro-D-glucitol -diíanhydro-D^^]^i^^^Í^^t-5-^^(^(^tátu a 1,4 : 3,6-di- tSpromytím vodou, na^tliylenchlo-ricl oddomi- anhydro-D-glucit-Ž^-diacetátu, tato směs se lováním a 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucit-
2,5-diniJiruje kyselinou dusičnou na směs 1,4 :
3,6- j^aceitáit po vysrážení filtrací. -dianhydno-D-glucitt2-acθtát-5-mtrátu a 1,
4 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený itím, : 3,6-dianhydro-D-gluciιt-5-acetáit-2-nttrátιι a j|Swže se vysrážení 1,4 : 3,6-diainhydro-D-glucitdálo se hydrolyzuje anorganickou bází zag/^ -2,5-diacetátu provádí naočkováním.
—iku —žad------ého----v„™načí—4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se 1,4 : 3,6-dtanhydro-D-glucijt-2-acetát-5-nitrát izoluje z reakčního prositředí vysrážeiním vodou a filtrací.
5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačený tím, že se 1,4 : 3,6-diianhydro-D-gluci,t-5-nLitrát izoluje v čisté formě z reakčního prostředí extrakcí inertním rozpouštědlem, které se po extrakci odpaří.
vzniku požadovaného produktu, vyznačený|g;y< tím, že se acetylace provádí za přítomnosti; bazického- katalyzátoru, jako je bazické roz-У-З pouštědlo, v inertním, s vodou nemísitelnóm W; rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 0 až 80( 'y stupňů Celsia a před nitrací se odstraní roz- 1 -; ; poušlědlo, nezreagovaný 1,4 : 3,6-dianhydro-D-glucitol, jakož i vzniklý 1,4 : 3,6-dirmliydd' ” roi-D-glucit-Z^-diacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3028873A DE3028873C2 (de) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228147B2 true CS228147B2 (en) | 1984-05-14 |
Family
ID=6108470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815771A CS228147B2 (en) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Preparation of 1,4 to 3,6-dianhydro-d-glucit-5-nitrates |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431829A (cs) |
| EP (1) | EP0045076B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5753489A (cs) |
| AT (1) | ATE4458T1 (cs) |
| CA (1) | CA1196631A (cs) |
| CS (1) | CS228147B2 (cs) |
| DD (1) | DD201597A5 (cs) |
| DE (2) | DE3028873C2 (cs) |
| ES (1) | ES504449A0 (cs) |
| FI (1) | FI76344C (cs) |
| HU (1) | HU189526B (cs) |
| IL (1) | IL63464A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3128102A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| DE19726812A1 (de) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Isis Pharma Gmbh | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| AU2014366353B2 (en) * | 2013-12-19 | 2018-09-20 | Archer Daniels Midland Company | Enhanced regio-selectivity in glycol acylation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
| DE2903927C2 (de) * | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
-
1980
- 1980-07-30 DE DE3028873A patent/DE3028873C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-24 US US06/276,773 patent/US4431829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-17 CA CA000381990A patent/CA1196631A/en not_active Expired
- 1981-07-25 AT AT81105882T patent/ATE4458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-25 EP EP81105882A patent/EP0045076B1/de not_active Expired
- 1981-07-25 DE DE8181105882T patent/DE3160767D1/de not_active Expired
- 1981-07-27 DD DD81232126A patent/DD201597A5/de unknown
- 1981-07-28 JP JP56117219A patent/JPS5753489A/ja active Granted
- 1981-07-29 HU HU812216A patent/HU189526B/hu unknown
- 1981-07-29 CS CS815771A patent/CS228147B2/cs unknown
- 1981-07-29 FI FI812374A patent/FI76344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 IL IL63464A patent/IL63464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 ES ES504449A patent/ES504449A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI76344B (fi) | 1988-06-30 |
| FI76344C (fi) | 1988-10-10 |
| DE3028873A1 (de) | 1982-02-11 |
| EP0045076A1 (de) | 1982-02-03 |
| ATE4458T1 (de) | 1983-09-15 |
| DE3028873C2 (de) | 1983-10-27 |
| FI812374L (fi) | 1982-01-31 |
| US4431829A (en) | 1984-02-14 |
| DE3160767D1 (en) | 1983-09-22 |
| ES8205805A1 (es) | 1982-08-16 |
| CA1196631A (en) | 1985-11-12 |
| HU189526B (en) | 1986-07-28 |
| JPH0250908B2 (cs) | 1990-11-05 |
| IL63464A (en) | 1985-02-28 |
| ES504449A0 (es) | 1982-08-16 |
| DD201597A5 (de) | 1983-07-27 |
| EP0045076B1 (de) | 1983-08-17 |
| IL63464A0 (en) | 1981-10-30 |
| JPS5753489A (en) | 1982-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85493B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av sackarosestrar. | |
| US4680399A (en) | Process for the isolation and purification of podophyllotoxin | |
| CS228147B2 (en) | Preparation of 1,4 to 3,6-dianhydro-d-glucit-5-nitrates | |
| JPS62155289A (ja) | ２，３，６，３´，４´―ペンタ―ｏ―アセチルスクロースの製造法 | |
| CS208199B2 (en) | Method of preparation of the 1,4,3,6-dianhydro-d-glucitol-2-nitrate | |
| US4417065A (en) | Process for the preparation of isosorbide 2-nitrate | |
| US4431830A (en) | Process for the preparation of isosorbide-5-nitrate | |
| US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
| US4078137A (en) | Process for manufacturing a flavone derivative | |
| WO1995007281A1 (en) | A process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine | |
| US3419544A (en) | Novel preparation of 1,2,3,5-tetraacyl-beta-d-ribofuranoses | |
| US3632607A (en) | Process for purifying kalafungin | |
| US4282161A (en) | Novel purification process | |
| FR2519987A1 (fr) | Trisaccharides a structures d-glucosamine, acide d-glucuronique, d-glucosamine et leur preparation | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| US3551454A (en) | Preparation of optically active (-)-zearalenone and intermediates therefor | |
| US2805219A (en) | Resolution of racemic alpha-hydroxy-beta, beta-dimethyl-gamma-butyrolactone | |
| US4760139A (en) | Method of preparing D-ribose | |
| JPS603383B2 (ja) | ６−クロロ−α−メチル−カルバゾ−ル−２−酢酸の製造方法 | |
| IL36330A (en) | Preparation of acetyl history of steroid glycosides ingested activity on heart | |
| EP0316964B1 (en) | Process for the purification of podophyllotoxin | |
| CN118255827A (en) | Preparation method of monabivalir and intermediate thereof | |
| JP2663295B2 (ja) | ヘキサジエン酸誘導体及びその製法 | |
| JP3023804B2 (ja) | ３’−デオキシ−３’−フルオロチミジンの製造法 | |
| JPH0149139B2 (cs) |