HU189526B - Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol-5-nitrate /isosorbide-5-nitrate/ - Google Patents
Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol-5-nitrate /isosorbide-5-nitrate/ Download PDFInfo
- Publication number
- HU189526B HU189526B HU812216A HU221681A HU189526B HU 189526 B HU189526 B HU 189526B HU 812216 A HU812216 A HU 812216A HU 221681 A HU221681 A HU 221681A HU 189526 B HU189526 B HU 189526B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dianhydro
- glucitol
- nitrate
- acetate
- mixture
- Prior art date
Links
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 title description 10
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N [(3s,3ar,6r,6ar)-6-acetyloxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 NEZQWZBCEHOWJS-UTINFBMNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N [(3r,3ar,6s,6ar)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] acetate Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](OC(=O)C)CO[C@@H]21 ASUQMWUAFHPXOG-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- IPZMDJYHJNHGML-UHFFFAOYSA-N diphenylazanium;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 IPZMDJYHJNHGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- -1 nitric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuric acid Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 ZNCXUFVDFVBRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Λ találmány 1,4:3,6-dianhídro-D-glucit-5-nitrát (izoszorbid-5-nilrát) nagyipari és gazdaságos, új előállítási eljárására vonatkozik. Ez a vegyűlet a szívkoszorú-betegségek, például Angina pectoris kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítmények alakjában.
Az irodalomból egy sor eljárás ismeretes e vegyüld előállítására. Ezek az eljárások négy alapelv szerint osztályozhatók:
a) Izoszorbid közvetlen nitrálása, amely a Pholochem., Photobiol. 4, 657 (1965) folyóiratban és a 2 221 080 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban van leírva. Ez a módszer rossz kitermeléssel izoszorbid-2-nitrát és izoszorbid-5-nitrát elegyéhez vezet, amelyeket azután költséges és időtrabló eljárással kell egymástól elválasztani. Ezenkívül fennáll annak a veszélye, hogy robbanékony izoszorbid-2,5-dinitrát is keletkezik ezekkel együtt („nitrálás”-on itt és a következőkben salétromsavészter képződését értjük).
b) Ez okból az Org. Magn. Resonance 3, 693 (1971) és a Can. J. Chem. 45, 2192 (1967) folyóiratokban ismertetett eljárás, amelyeknél először izoszorbid-2,5-dinitrátot állítanak elő és ezt követően ezt parciálisán hidrolizálják, szintén nem alkalmas nagyüzemi előállításra.
c) A 2 903 927. sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban olyan eljárást írnak le a két izomer izoszorbidmononitrát előállítására, amelynél izomannidból indulnak ki. A kiindulási anyagot először tozilkloriddal izomannid-2-toziláttá észterezik, amelyet ezután (például) káliumbenzoáttal SN2-reakcióban Walden-féle inverzió közben izosz.orbid-2-benzoáttá alakítanak át. A szabad hidroxilcsoportot NHOj-mal nitrálják, a benzoilcsoportot parciális elszappanosítással lehasítják és így az izoszorbid-5-nitrátot kapják. Hátrányos ennél az eljárásnál az, hogy különböző - csak nagy fáradsággal - regenerálható oldószer- és extrahálószerelegyek keletkeznek, továbbá egy kitermelést csökkentő negyedik lépést és egy bonyolult tisztítási műveletet kell beiktatni, különösen az utolsó lépésben. Különösen a keletkező oldószerelegyek és a költséges tisztító lépések gátolják ennek az eljárásnak a nagyüzemi alkalmazását.
d) Néhányat a c) pontnál említett hátrányok közül ki lehet küszöbölni azzal, hogy izomannid helyett izoszorbidból indulnak ki. Ilyen eljárás van leírva a 2,751.934. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban, valamint a megfelelő 4,065.488 számú amerikai szabadalmi leírásban. Ennél az eljárásnál először egy rövidszénláncú alkánsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkánsavkloriddal vagy -bromiddal, különösen ecetsavanhidriddel, az izoszorbidot észterezik, amelynek során izoszorbidból, izoszorbid-2-acilátból, izoszorbid-5-acilátból és izoszorbid-2,5-diacilátból álló elegyet kapnak. Egy második lépésben extrakció útján kivonják az izoszorbidot az elegyből annak érdekében, hogy az ezt kővető nítrálásnál a robbanásveszélyes izoszorbid-2,5-dinitrát képződését megakadályozzák. A harmadik lépésben azután az izoszorbid-2acilátból, izoszorbid-5-acilátból és izoszorbid-2,5diacilátból álló elegyet salétromsavval nitrálják és a kapott, izoszorbid-2-acilát-5-nitrátból, izoszor26 2 bid-5-acilát-2-nitrátból és izoszorbid-2,5-diacilátból álló elegyet parciálisán hidrolizáljuk. Ily módon izoszorbid-2-nitrátbóI és izoszorbid-5-nítrátból, valamint izoszorbidból álló elegyet kapnak. Végül alkalmas oldószerekből való kikristályosítás útján az izoszorbid-2-nitrátot elkülönítik. Az izoszorbid5-nitrát ennél az eljárásnál nyilvánvalóan csak alárendelt szerepet tölt be.
A találmány feladata tehát olyan új eljárás kidolgozása volt, amelynek a segítségével egyszerűen és nagyüzemi méretekben gazdaságosan lehet izoszorbid-5-nitrátot előállítani. Az eljárás kidolgozásánál súlyt helyeztünk arra, hogy elkerüljük többé már fel nem dolgozható, komplex oldószerelegyek keletkezését, mivel ilyen elegyek megsemmisítése nehézségekkel jár és ezáltal környezetszennyező problémák jelentkeznek.
A találmány szerinti, l,4:3,6-dianhidro-D-glucit5-nitrát előállítására vonatkozó eljárás során
1. 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitot 0,5-1,5 mólegyenérték ecetsavanhidriddel acetilezünk piridinben és a reakcióelegyből l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetátot különítünk el,
2. ezt salétromsavval l,4:3,6-dianhidro-D-glucit2-acetát-5-nitráttá nitráljuk és
3. az így kapott terméket szervetlen bázissal l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá hidrolizáljuk.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy az
1. lépésben valamely inért, vízzel nem elegyedő oldószerből és - savakceptorként és katalizátorként - bázisos oldószerből álló elegyben, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten acetilezünk és a 2. lépés szerinti reakció előtt az elegyből az. át nem alakult 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitot és a bázisos oldószert vízzel, illetve vizes savval végzett mosással elkülönítjük és az inért oldószert desztillálássál eltávolítjuk, valamint a reakció során a reakcióelegybcn keletkezett l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diaeetát mennyiségét az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetáthoz viszonyítva legalább 1:0,3 arányra csökkentjük szűréssel és a
2. lépésben az 1. eljáráslépésben kapott acetáikeveréket az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát elkülönítése nélkül nitráljuk és az l,4:3,6-dianhidroD-glucit-2-acetát-5-nitrátot a nitráló savnak vízzel való hígítása útján kicsapva, majd leszűrve, elkülönítjük.
Különösen meglepő, hogy az 1. lépésben megfelelő bázikus körülmények között olyan elegyet kapunk, amelyben az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetát és az l,4:3,6-dianhidro-D-glueit-5-aeetát aránya nagyobb, mint 1:1, vagyis több 2-acetátszármazék keletkezik.
Vízzel nem elegyedő, inért oldószerek alatt itt olyanokat értünk, amelyek maguk nem avatkoznak be a reakciómenetbe. Ilyen oldószerek például a metilénklorid, kloroform, benzol, toluol vagy a ciklohexán. Különösen előnyös a metilénklorid.
A találmány szerinti eljárás során felhasználásra kerülő bázikus oldószerek például a piridin, trietilamin vagy a pikolin, különösen a piridin.
Egy előnyös kiviteli formában a találmány szerinti eljárást úgy valósítjuk meg, hogy az 1. lépésben az 1,4:3,6-dianhidro-D-glucitol 0,5 1,5 mólegyenértéknyi ecetsavanhidriddel reagáltatjuk me-21
189 526 tilénklorid és piridin elegyében és a 2. lépésbeli reakció előtt a piridint kénsavval való mosással, a nem reagált l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot vízzel való mosással, a metilénkloridot desztillálással és az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetátot kicsapás után szűréssel távolitjuk el, amelynek során az l,4:3,6-dianhidro-D-gÍucit-2,5-diacetátot oly módon csapjuk ki, hogy beoltjuk, azaz kevés, kristályos, tiszta diaeetátot adunk a betöményített termékelegyhez.
Ennél a munkamódszernél egyszerű, nagyüzemi úton végrehajtható műveletekkel
- a két oldószert, az átalakulatlan anyagot, valamint a keletkezett mellékterméket visszakapjuk,
- az 1. nitráló lépésbe a két érdeklődésre számottartó monoacetátot a diacetáttól elkülönítve viszszük be és ezzel
- a nehezen elválasztható oldószerelegyek képződését elkerüljük.
A visszanyert 1,4:3,6-dianhidro-D-glueit-2,5diacetátot egy továbbá előnyös megvalósítási mód során H ’ -formájú ioncserélőn való átszürés útján l,4:3,6-dianhidro-D-glucittá visszaalakítjuk és ismét felhasználjuk az eljárás folyamán, amely jelentős gazdasági előnyt jelent.
Különösen meglepőnek kell tekintenünk azt, hogy az 1. lépésben a nitrálás elvégzése után lehetőség van arra, hogy a nitrálósavnak vízzel való hígítása után a kívánt l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetát-5-nitrátot nagy tisztaságban kicsapjuk és az l,4:3,6-dianhidro-5-acetát-2-nitrát mellékterméktől szűréssel elkülönítjük.
Az ily módon elkülönített l,4:3,6-dianhidro-Dglucit helyzeti izomer-származékokat hidrolízissel közel kvantitatív mennyiségben a kívánt 1,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá, illetve melléktermékként keletkező l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-nitráttá alakíthatunk át.
A találmány szerinti eljárást a következőkben példa segítségével közelebbről is bemutatjuk. A példa egy lehetséges eljárásváltozatot ír le, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a leírtakra.
Példa
I. lépés
1,4:3,6-dianhidro-D-gIucit acetilezése
4,68 kg izoszorbidot, 3,45 liter piridint és 80 liter metilénkloridot elegyítünk és az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, ameddig oldatot nem kapunk. Ezután 3,80 liter ecetsavanhidridet adunk az elegyhez, amikor is észrevehető színváltozás nem lép fel. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezt követően gázkromatográfiásán vizsgáljuk. A vizsgálat azt mutatja, hogy az elegy összetétele a következő: 50,2% l,4:3,6-dianhidroD-glucit-2-acetát, 6,3% l,4:3,6-dianhidro-Dglucit-5-acetát, 30,3% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit2,5-diacetát és 12,6% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit. A metilénkloridos fázist ezt követően hígított kénsavval extraháljuk (1,16 liter tömény kénsav 3,30 kg jégben). A kénsavas fázis elkülönítése után a metilénkloridos fázist még kétszer mossuk
1,10-1,10 liter jeges vízzel. A mosóvíz 1,4.3,6-dianhidro-D-glucitot tartalmaz, amelyet - ahogy később leírjuk - a diacetáttal együtt feldolgozunk. A metilénkloridos fázist 50 °C-on és 400 Torr nyomáson sziruppá betöményítjük, miközben a desztilláció vége felé a fürdőhömérsékletet 2 óra hosszat 70 rC-on tartjuk és teljes vízsugárszivattyúval létesített vákuumot alkalmazunk annak érdekében, hogy az ecetsav és a piridin nyomait leválasszuk. Ily módon 5,5 kg termékelegyet kapunk, amelynek az összetétele gázkromatográfiás elemzés alapján a következő: 54,2% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetát, 6,2% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-acetát, 37,4% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát és 1,7% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit. Az l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot a metilénklorid eltávolítása előtt vízzel való további mosással csökkenthetjük. A kapott termékelegyhez 3,5 liter jeges vizet adunk és alapos keverés után az elegyet diacetáttal beoltjuk. Az elegyet 0-5 °C-on éjszakán át állni hagyjuk, eközben a diacetát nagy része (1 kg) kikristályosodik. A kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és 0,5 liter jeges vízzel mossuk. A mosóvizet az eredeti szűrlettel egyesítjük és az egyesített szűrleteket vákuumban sülyállandóságig betöményítjük. Ily módon 4,1 kg vízmentes acetátelegyet kapunk, amelynek összetétele gázkromatográfiás elemzés alapján a következő: 67,2% l,4:3,6-dianhidro-Dglucit-2-acetát, 7,7% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5acetát,21,6% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát és 1,3% l,4:3,6-dianhidro-D-glucit.
Az elkülönített diaeetátot az l,4:3,6-dianhidroglucitot tartalmazó mosóvízzel egyesítjük, vízzel 5 literre feltöltjük és 90 °C-on feloldjuk. Az oldatot 90 °C-on egy H +-formájú kationcserélő oszlopon engedjük át 2 órás tartózkodási idő mellett (az ioncserélő például egy SP 112). Az eluátumot világossárga sziruppá (1 kg) betöményítjük, amely tiszta l,4:3,6-dianhidro-D-glucitból áll és állás közben kikristályosodik.
A fenti eljárás szerint kapott kénsavas piridin kivonathoz 7,5 liter hígított nátrium-hidroxidot (2,5 liter tömény NaOH 5 liter vízben) adunk, ekkor az elegy pH-ja 7-8 értékű lesz. A piridin felső fázisként kiválik, amelyet elkülönítünk, szemcsés NaOH felett (0,7 kg) szárítunk és ezt követően desztillálunk.
2. lépés
1,4:3,6~dianhidro-D~glucil-2-aceiéttd' miién
5, l liter jégecetből és 4,8 liter ecetsavanhidridböl álló elegyet jeges fürdőben (- 5 °C) + 2 °C-ra lehűtünk . Az elegybe legfeljebb + 6 ’C belső hőmérséklet mellett 1,08 liter tömény salétromsavat csepegtetünk be. A nitráló elegyet 5 percig +4 “C-os belső hőmérsékleten keverjük és utána körülbelül l/2-l óra leforgása alatt 3,84 kg, az 1. lépésből származó acetátelegy 7,6 liter jégecettel készített oldatát adjuk hozzá 0 ’C és + 4 ’C közötti belső hőmérsékleten. Ezután 2,6 liter jégecettel utánöblítjük, egy óra hosszat hütőfürdöben (- 2 ’C) keverjük és 145 liter vízzel hígítjuk. Ekkor az l,4:3,6-dianhidro-Dglucit-2-acetát-5-nitrát azonnal kikristályosodik.
189 526
Az elegyet éjszakán át 0 °C-on keverjük, utána a kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és így
3,1 kg közel tiszta terméket kapunk. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk.
3. lépés
1,4:3,6-dianliidro-D-glucit-5-nitrát
3,1 kg (a 2. lépésből származó) l,4:3,6-dianhidro-I)-glucit-2-acetát-5-nitrátot 24 liter vízben s/uszpendálunk szobahőmérsékleten. Egy 10 és 12 közötti pH-érték betartása mellett 530 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az elszappanosodás befejeződését arról ismerjük fel, hogy a pH-érték már nem csökken, az összes anyag feloldódott és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtatószer MeOH/MeCl2 4/96; detektálás kénsavas difenilamin-oldattal) azt mutatja, hogy nincs már jelen kiindulási anyag. A reakcióelegy pH-ját 10 ml tömény kénsavval 6,8-7 értékre állítjuk be és utána hozzáadunk 8,7 kg nátriumkloridot. Eközben az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5nitrát voluminózus csapadék alakjában kiválik, amelyet egyszer 12 liter és kétszer 8-8 liter MeCl2vel extrahálunk. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A keletkező üvegszerű maradékot 28 liter benzinben (forráspont 40-60 °C) szobahőmérsékleten keverjük, eközben a termék kikristályosodik és porszerü anyagként kapjuk. A terméket leszívatással elkülönítjük és szobahőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 1,815 kg [a kiindulási anyagra (3,1 kg I,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetát-5-nitrátra) vonatkoztatva]
Op.: 92-96 ’C.
[u]” = + 174,9 (c = 1, MeOH-ban).
Vékonyrétegkromatográfia: (MeOH/MeCl2 4/96; ligroin-éter-jégecet) kovasavgél-lemezen egységes HPLC: 100%-os.
Figyelembe kell venni azt, hogy a kristályos, száraz l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrátot a robbanóanyagok osztályába kell sorolni, ezért a megfelelő biztonsági rendszabályok figyelembevételével kell vele bánni. A gyakorlatban - és ez érvényes a tonnákban való előállítás esetére is - nem szükséges az előbb leírt kristályos formában elkülöníteni, hanem oldala alakjában valamely inért hordozóra permetezzük, és így érzéketlenített (vagyis már nem veszélyes) formát állítunk elő. Ilyen célra számos olyan anyag alkalmazható, amely farmakológiailag elviselhető és tablettákká való sajtolásnál stabil.
Nagyiparilag előnyösen a következő módon járunk el:
A 3. lépésben említett üvegszerű maradékot acetonban oldjuk és az acetonos oldatot ezután laktózra rápermetezzük. Szárítás után úgynevezett „flegmatizált” (érzéketlenített) masszát kapunk, amely egy rész l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrátból és négy rész laktózból áll. Ilyen veszélytelen formában kerül a termék továbbfeldolgozásra, például tablettákat készítünk belőle. Magától értetődik természetesen, hogy a flegmatizált massza előállításához más alkalmas segédanyagok is felhasználhatók.
Claims (3)
15 1. Eljárás l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát előállítására, amelynek során
1. l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot 0,5-1,5 mólegyenérték ecetsavanhidriddel acetilezünk piridinben és reakcióelegyből l,4:3,6-dianhidro-D-glucit20 2-acetátot különítünk el,
2. ezt salétromsavval l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát-5-nitráttá nitráljuk és
3. az így kapott terméket szervetlen bázissal
1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitráttá hidrolizál25 juk, azzal jellemezve, hogy
1. lépésben valamely inért, vízzel nem elegyedő oldószerből és - savakceptorként és katalizátorként - bázisos oldószerből álló elegyben, 0 és 80 ’C közötti hőmérsékleten acetilezünk és a 2. lépés szerinti reakció előtt az elegyből az át nem alakult l,4:3,6-dianhidro-D-glucitot és a bázisos oldószert vízzel, illetve vizes savval végzett mosással elkülönítjük és az inért oldószert desztillálással eltávolítjuk, valamint a reakció során a reakcióelegyben 35 keletkezett l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát mennyiségét az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2acetáthoz viszonyítva legalább 1 ;0,3 arányra csökkentjük és a 40 2. lépésben az 1. eljáráslépésben kapott acetátkeveréket az I,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát elkülönítése nélkül nitráljuk és az l,4:3,6-dianhidroD-glucit-2-acetát-5-nitrátot a nitráló savnak vízzel való hígítása útján kicsapva, majd leszűrve, elkülö45 nítjük, mimellett kívánt esetben az elkülönített 1,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetátot H ' formájú ioncserélőn keresztül való szűréssel visszaalakítjuk l,4:3,6-dianhidro-D-glucittá és visszavezetjük az eljárásba.
50 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. lépésnél metilénkloridból és piridinből képezett elegyben dolgozunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az l,4:3,6-dianhidro-D-glucit-2,5-diacetát
55 kicsapását beoltással végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3028873A DE3028873C2 (de) | 1980-07-30 | 1980-07-30 | Verfahren zur Herstellung von 1,4 zu 3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat (Isosorbid-5-nitrat) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU189526B true HU189526B (en) | 1986-07-28 |
Family
ID=6108470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812216A HU189526B (en) | 1980-07-30 | 1981-07-29 | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol-5-nitrate /isosorbide-5-nitrate/ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4431829A (hu) |
| EP (1) | EP0045076B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5753489A (hu) |
| AT (1) | ATE4458T1 (hu) |
| CA (1) | CA1196631A (hu) |
| CS (1) | CS228147B2 (hu) |
| DD (1) | DD201597A5 (hu) |
| DE (2) | DE3028873C2 (hu) |
| ES (1) | ES8205805A1 (hu) |
| FI (1) | FI76344C (hu) |
| HU (1) | HU189526B (hu) |
| IL (1) | IL63464A (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3102947A1 (de) * | 1981-01-29 | 1982-09-02 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3117612A1 (de) * | 1981-05-05 | 1982-11-25 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-5-nitrat |
| DE3124410A1 (de) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-nitrat |
| DE3128102A1 (de) * | 1981-07-16 | 1983-02-03 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von isosorbid-2-acylaten |
| JPS5818385A (ja) * | 1981-07-27 | 1983-02-02 | Toa Eiyou Kagaku Kogyo Kk | イソソルビド−５−ニトレ−トの製造法 |
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
| DE4410997A1 (de) * | 1994-03-30 | 1995-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zubereitungen und Arzneistoffe zur Prävention und Behandlung endothelialer Dysfunktionen |
| DE19726812A1 (de) * | 1997-06-25 | 1999-01-07 | Isis Pharma Gmbh | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
| DE102008050597A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | Actavis Deutschland Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische Zubereitungen zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung von Hörsturz |
| US10023586B2 (en) * | 2013-12-19 | 2018-07-17 | Archer Daniels Midland Company | Enhanced regio-selectivity in glycol acylation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886186A (en) * | 1971-04-29 | 1975-05-27 | American Home Prod | Mononitrate esters of 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol |
| US4065488A (en) * | 1977-02-24 | 1977-12-27 | American Home Products Corporation | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol 2-nitrate |
| DE2903927C2 (de) * | 1979-02-02 | 1981-03-12 | Sanol Schwarz-Monheim Gmbh, 4019 Monheim | Verfahren zur selektiven Herstellung von Isosorbid-5-nitrat |
-
1980
- 1980-07-30 DE DE3028873A patent/DE3028873C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-06-24 US US06/276,773 patent/US4431829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-17 CA CA000381990A patent/CA1196631A/en not_active Expired
- 1981-07-25 AT AT81105882T patent/ATE4458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-25 EP EP81105882A patent/EP0045076B1/de not_active Expired
- 1981-07-25 DE DE8181105882T patent/DE3160767D1/de not_active Expired
- 1981-07-27 DD DD81232126A patent/DD201597A5/de unknown
- 1981-07-28 JP JP56117219A patent/JPS5753489A/ja active Granted
- 1981-07-29 IL IL63464A patent/IL63464A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-29 CS CS815771A patent/CS228147B2/cs unknown
- 1981-07-29 HU HU812216A patent/HU189526B/hu unknown
- 1981-07-29 FI FI812374A patent/FI76344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 ES ES504449A patent/ES8205805A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5753489A (en) | 1982-03-30 |
| DE3028873C2 (de) | 1983-10-27 |
| FI76344B (fi) | 1988-06-30 |
| DD201597A5 (de) | 1983-07-27 |
| FI76344C (fi) | 1988-10-10 |
| ES504449A0 (es) | 1982-08-16 |
| CA1196631A (en) | 1985-11-12 |
| IL63464A (en) | 1985-02-28 |
| EP0045076A1 (de) | 1982-02-03 |
| ES8205805A1 (es) | 1982-08-16 |
| JPH0250908B2 (hu) | 1990-11-05 |
| DE3160767D1 (en) | 1983-09-22 |
| FI812374L (fi) | 1982-01-31 |
| DE3028873A1 (de) | 1982-02-11 |
| CS228147B2 (en) | 1984-05-14 |
| EP0045076B1 (de) | 1983-08-17 |
| IL63464A0 (en) | 1981-10-30 |
| ATE4458T1 (de) | 1983-09-15 |
| US4431829A (en) | 1984-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111153818B (zh) | 一种制备抗病毒药物达菲中间体叔丁胺衍生物i的方法 | |
| HU189526B (en) | Process for preparing 1,4:3,6-dianhydro-d-glucitol-5-nitrate /isosorbide-5-nitrate/ | |
| EP0594099B1 (en) | Process for the purification of crude clavulanic acid | |
| US20010036940A1 (en) | Process for the production of clavulanic acid salts | |
| EP0717744B1 (en) | A process for the preparation of 9-(2-hydroxy)-ethoxymethyl-guanine | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| US5654446A (en) | Process for the preparation of dihydroartemisinin hemisuccinate | |
| WO2008087667A1 (en) | Preparative process for artesunate from artemisinin | |
| CN115785181A (zh) | 一锅法制备莫匹拉韦中间体的方法 | |
| US3632607A (en) | Process for purifying kalafungin | |
| US4375432A (en) | Method of preparing vincristine | |
| EP0481118B1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| US4985575A (en) | Process for preparing optically active tetrahydro-2-furoic acid | |
| GB1597428A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| US4144239A (en) | Manufacture of pyridoxin | |
| US7060838B2 (en) | Industrial process for the synthesis of isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate (nisoldipine) | |
| KR0137810B1 (ko) | 리파마이신 유도체의 제조방법 | |
| US4338259A (en) | Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof | |
| US6906039B2 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
| JPH06104670B2 (ja) | 化学化合物の新規製法 | |
| US6235775B1 (en) | Acetone adduct of fungicidal V-28-3M | |
| JP3173850B2 (ja) | 光学活性イノシトール誘導体の製造法 | |
| EP0118934A1 (en) | Optically active alpha-azido-p-hydroxyphenylacetic acid and its salts, and the preparation thereof | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| HU188231B (en) | Process for producing alpha-6-desoxy-5-hydroxi-tetracycline-hiclate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |