SU666184A1 - Способ получени 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных - Google Patents

Claims (1)

1. фтортфимидиннуклеозидов oontefi формуль( .к I dH--I СНо I Me&yJOHgC где R имеет указанные выше значени , которые демезилируют во дно-спирте вой натровой щелочь или ацетатом кали  в диметилформамиде или в ацетангидрвде-при 100-140° С. Целевой продукт выдел ют в свободном состо нии или в виде ацилпроизводного. Мазиловые соединени  формулы (If), использованные в качестве исходного материала, получают из мезилированных ангидросоединений с хорошим выходом готового продукта.Так, 3-дезокси-3-фтор-5-0-мезилтимидин (Н,П-СНг ,получают из 2,3 -ангидро-1-(2-дезокси-5-0мезил- (8 -0-ксилофуранозил)-тимина с выходо целевого продукта 61%. Очистка целевого продукта согласно изобретению заключаетс  лишь в отделении с помощью обычной хроматографии или извлечении соответствующего ациппроизводнош с помощью органических растворителей, преимущественно хлороформа , Ацетилирование соединени  формулы (1) извлечение ацетильного соединени  и последующее удаление ацетила осуществл ют без потерь целевого продукта. Пример 1. З-Дезокси-З -фтортимидан (1, R-СНз). а)Получение исходного соединени : I г 2,3-ангидро-1-(2-дезокси-5-0-мезш1|1 -0-ксш1офуранозил )-тимина суспёндаруют с, таким же весовым количеством фторида алюмини  в 200 мл 0,1%-ного раствора HF / даоксана и нагревают 1 ч в закрытом стальном сосуде на масл ной ванне, предварительно нагретой до 170 Во врем  реакции сосуд несколько раз сильно встр хивают с гомощью автоклава. После этого осуществл ют быстрое охлаждение, раствор разба л ют 50 мл воды и нейтрализуют путем добавлени  в избытке твердого карбоната кальци . Затем отдел ют от твердого вещества и несколько раз промывают ацетоном. Из 131 г такого состава по лучают 163 г сырого 3-дезокси-3-фтор-50 -мезилтимидина, б)50 г сырого продукта, полученного в а а, раствор ет в 3 л этанола, затем добавл ют 600 м I Н, раствора едкого натра и нагревают 1 ч с обратным потоком. После охлаждени  нейтрализуют 1 н. раствором сол ной кислоты. Раствор в вакууме сгущают до сухого состо ни . Осадок, 1юлученньш из 163 г сырого продукта, раствор ют в 500 мл пиридина и к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавл ют 50 мл ацетангидрида. Загрузку производ т в течение 12 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Масл ный осадок раствор ют в 500 мл воды и порци ми извлекают в целом 2,5 л хлороформа. Объединенные зкстракты сгущают в вакууме до сухого состо ни . Сиропный осадок раствор ют в 200 мл метанольного аммиака (насыщенного при 0°С) и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок, полученный после отделени  метаноЛьного аммиака (34г) на I кг кизельгул  (размер зерен 0,05-0,2мм), элюируют смесью хлороформ: метанол (98:2). После перекристаллизации из метанола получают 20,3 г 3 -дезокси-З-фтортимидина, т. пл. 173-174 С. Продукт идентичен подлинному веществу. Пример 2. 5-0-Ацетил -3-дезокси-3- фгортимидин. 235 г 5 -0-мезил-З -дезокси-3 -фтортимидина нагревают с таким же весовьгм количеством сухого ацетата кали  в 30 мл ацетангидрида в течение 3 ч до 135°С. Затем в вакууме сгущают до сухого состо ни , осадок раствор ют в 50 мл воды и продукт экстрагируют с помощью трехкратного встр хивани , использу  каждый раз по 50 МП хлороформа. Экстракты просушивают над сульфатом натри  и после этого сг тцают в вакууме. Сырой продукт очищают на 50 г кизельгул , злюиру  смесью хлороформ-метанол (95: 5). Выход готового продукта 166 мг (80%); т. пл. 89-99°С (этанол). Удаление ацетила из данного продукта аналогично хфимеру 1 количественно ведет к 3 -дезокси З-фтортимидину, который плавитс  при 172,5- 173,5° С, 3-Дидезокси-3-f фторуридинПример 3, 2 (1), R-H. Аналогично примеру 1 из 600 мг 2,3-ангидро-1- (2-дезокси-5-0-мезил- -0-ксилофуранозил )-урацила голучают 90 мг 2, З-дидезоксиЗ-фторуридииа , который кристаллизуют пpи)acтирании с уксусным эфиром и затем перекристаллизовывают . Температура плавлени  полученного соединени  189-190° С. Формула изобретени  Способ получени  2-, 3 -дидезокси-3 -фторпиримидиннуклеозидов общей формулы

   О

   .к

   ™jr

   ,Ч

   I

   СН

   Л

   СНо I о (5HF

   и

   СН где R - Н или Ci-C4 - алкил, или их ацилпроизводных , отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса и повмщени  выхода целавого продукта, 2, З-дидезокси-З-фторпиримидиннуклеозиды обшей формулы lytesylOH i где R имеет указанные выше зна ени , демезилируют водно-спиртовой натровой щелочью или ацетатом калн  в диметилформакшде или ацетангидриде при 100-140°С с последующим вьзделеиием целевого .продукта в свободном состо нии или в виде ащи1производ1юго. Источники информации, прин тые во виима|ше при зкспертнзе 1, Патент ГДР N 75084Q кл. 12 Р 7/01, 1970.