DE2751934A1

DE2751934A1 - Verfahren zur herstellung von 1,4 zu 3,6-dianhydro-d-glucit-2-nitrat

Info

Publication number: DE2751934A1
Application number: DE19772751934
Authority: DE
Inventors: Chih Hsia Chou; Gordon Sharp Myers
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1977-02-24
Filing date: 1977-11-21
Publication date: 1978-08-31
Also published as: DD136616A5; CH625244A5; IN147112B; CA1103262A; HU174663B; IL53096A0; IL53096A; IE45705L; GB1540024A; IE45705B1; FR2381740A1; ATA736977A; AU2947777A; SE7711110L; FI773012A; PL201607A1; HK32080A; CS208199B2; BE861112A; FR2381740B1

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER £ I 0

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KIN2EEACH

D-eOOO MÜNCHEN 40. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (08S) 37 85 S3 · TELKX B21S2O8 ISAR D POSTANSCHRIFT: D-(OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O

München, den 21.11.1977 M/18 145

AMERICAN HOME PRODUCTS CORP. 685 Third Avenue, New York, New York 10017

U. S. A.

Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-

2-nitrat

Die Erfindung betrifft ein neues und wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-dianhydro-D-glucit-2-nitrat.

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, allgemein Isosorbid-2-nitrat genannt, ist als geeignete Verbindung mit koronar j vasodilatorischer Aktivität bekannt vgl. beispielsweise : R.L. Wendt, J. Pharmacol, Exp. Ther., 180, 732 (172).

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat wurde nach I.G. Csizmadia und D.L. Hayward, Photochem. Photo iol., £, 657 (1965) durch direkteNitrierung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit hergestellt. Entsprechend dieser Veröffentlichung erhält

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man das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat als untergeordneten Bestandteil in einer Mischung von Nitraten, die durch Säulenchromatographie aus der Mischung gewonnen werden müssen. Die dabei erzielte Ausbeute ist sehr gering und die Isolierungsmethode zeitraubend und teuer, so daß die kommerzielle Anwendung dieses Verfahrens wirtschaftlich nicht möglich ist. Darüber hinaus erhält ! man bei diesem Verfahren nach dem Stand der Technik auch größere Mengen 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-dinitrat.

Dieses Dinitrat ist, im Gegensatz zu den Mononitraten, • explosionsgefährlich. Im Gegensatz dazu erhält man nach j dem erfindungsgemäßen Verfahren 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat als Hauptbestandteil, ohne daß gefährliche Mengen an Dinitrat gebildet werden. Darüberhinaus kann das 1,4:3,6-

: Dianhydro-D-glucit-2-nitrat als das hauptsächliche

Reaktionsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens direkt in hoher Reinheit durch einfache Kristallisation des rohen ; Reaktionsprodukts aus einem geeigneten Lösungsmittel erj halten werden. Somit erhält man mit dem erfindungsgemäßen j Verfahren 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat auf wirtschaftlich vertretbare Weise, ohne daß sich etwas von dem gefährlichen Dinitrat bildet und mit der Gewinnung und Reinigung des 2-Nitrats mittels Kristallisation vermeidet man die Chromatographie oder andere langwierige und teure Reinigungsverfahren.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ; von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat bei dem man

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-9.

{ 1,4:3_/6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat mit einer anorganischen Base hydrolysiert und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat isoliert.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit umfaßt folgende Stufen:

a) Man acyliert 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten eines Niedrigalkansäureanhydrids in Gegenwart eines sauren Katalysators, wobei man eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat, 1,4:3,6-Dianhydrp-D-glucit-2-acylat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat erhält;

j b) man nitriert diese Mischung mit Salpetersäure, wobei man dann eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acylat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat erhält und c) hydrolysiert diese Mischung mit einer anorganischen Base, wobei man eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat in einem Verhältnis größer als 2 : 1 erhält und isoliert dann das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat.

Ein weiteres erfindungsgemaßes Verfahren zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit umfaßt folgende Stufen:

a) Man äcetyliert 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators, wobei man eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat erhält.

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b) Man nitriert die in St'ufe a) erhaltene Mischung mit einer Mischung von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, wobei man eine Mischung von 1,4:3,ö-Dianhydro-D-glucit-S-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat erhält,

c) hydrolysiert diese Mischung in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base und isoliert das 1,4:3,6-Dianhydro-D-clucit-2-nitrat.

Die systemische und die Wirkung auf die Herzkranzgefäße von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat wurde in dem Bericht von R.L. Wendt, der oben zitiert wurde, beschrieben. Da>rin wird beschrieben, daß 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat den systemischen Blutdruck bedeutend verringert und erweiternd auf die Herzkranzgefäße wirkt, so daß die Verbindung gegen Angina pectoris wirksam ist.

Wird 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat zur Erweiterung der Herzkranzgefäße verabreicht, so verwendet man es allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, deren Anteil durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, die gewählte Verabreichungsart und die herkömmliche Praxis bestimmt ist. Beispielsweise verabreicht man parenteial durch Injektion oder oral, beispielsweise sublingual oder gastrointestinal.

Arzneimittel, die die Verbindung des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten, sind bei Dosen von 0,01 mg bis 0,5 mg/kg Körpergewicht wirksame coronar vasodilatorische Mittel, wenn sie parenteral an Säugetiere verabreicht werden. Für die parenterale Injektion verwendet man die Verbindung bevorzugt in Lösung in einem sterilen wässrigen Träger, der

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auch andere gelöste Bestandteile, wie Puffer oder Konservierungsmittel, sowie soviel pharmazeutisch verträgliche Salze oder Glukose enthalten kann, daß die Lösung isotonisch ist.

Wenn die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung bei Säugetieren, wie Ratten, Hunden oder Menschen als die Herzkranzgefäße erweitercndes Mittel verwendet wird, verabreicht man oral wirksame Mengen entweder allein oder im Kombination mit _; pharmazeutisch verträglichen Trägern in Dosierungseinheiten, beispielsweise als Kapseln oder Tabletten, oder man verabreicht die Verbindung oral auch in Form von Lösungen oder Suspensionen.

Therapeutische Mittel, die die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung enthalten sind bei oraler Verabreichung an Säugetiere in Dosen von 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht wirksame, die Herzkranzgefäße erweiternde Mittel. Diese Dosis kann an Säugetiere 1 bis 5-mal täglich oder nach Vorschrift des Arztes verabreicht werden.

Die Tabletten enthalten die Verbindung in Mischung mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen bei der I Tablettenherstellung üblichen Trägern. Geeignete pharma- ' zeutsiche Träger sind beispielsweise Stärke, Milchzucker, Gewisse Arten von Ton und dergleichen. Die Tabletten können ohne überzug oder nach bekannten Verfahren überzogen sein, ; um den Zerfall und die Absorption bei sublingualer oder gastrointestinaler Anwendung zu verzögern und somit eine j über einen längeren Zeitraum anhaltende Wirkung zu erzielen. .

Die erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen enthalten die Ver-

bindung in Mischung mit einen oder mehreren nicht-toxischen, für die Herstellung wäßriger Suspensionen üblichen bekannten pharmazeutischen Trägern, wie beispielsweise Methylcellulose, Natriumalginat, Akaziengummi, Lecithin und dergl. Die wäßrigen ] Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel und Süßstoffe enthalten. >

Nicht-wässrige Suspensionen kann man herstellen, indem man die Verbindung in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, , Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, beispielsweise flüssigem Paraffin suspendiert, wobei die Suspension auch ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, festes Paraffin oder Cetyialkohol enthalten kann. Diese Mittel können auch Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Antioxidantien enthalten.

Die Dosierung der Verbindung hängt von der Verabreichungsart ab und darüber hinaus auch von dem speziellen behandelten Wirtstier. Im allgemeinen beginnt man die Behandlung mit kleinen Dosen, die wesentlich niedriger liegen als die optimale Dosis; dann erhöht man die Dosis um geringe Mengen, bis unter den gegebenen Umständen die optimale Wirkung erzielt ist. Im allgemeinen verabreicht man die Verbindung am bevorzugtesten in Konzentrationen bei denen man wirksame ^; Ergebnisse erzielt, ohne daß schädliche oder lästige Nebenwirkungen auftreten und bevorzugt in einem Dosierungsbereich von etwa 0,01 mg bis etwa 2,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, wenngleich auch, wie oben beschrieben, Abweichungen vorkommen können. Jedoch ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag am wünschenswertesten, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. ^:

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Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt: [

Man acyliert 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 Mol- j ϊ äquivalenten eines Niedrigalkansäureanhydrids, worin jeder

! der Niedrigalkanoylteile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

¹ bevorzugt Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in !

Gegenwart eines Säurekatalysators, wobei man eine Mischung !

von 1,4:3,e-Dianhydro-D-glucit-S-acylat, 1,4:3,6-Dianhydro- i

D-glucit-2-acylat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-di- ' acylat erhält. Bei den letztgenannten Verbindungen ist der
Acylatteil ein niedrigaliphatischer Acylrest mit 2 bis 4
I Kohlenstoffatomen. Bevorzugt können diese Säurekatalysatoren

I ausgewählt sein unter p-Toluolsulfönsäure. Chlorwasserstoff- j

i säure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphor- j

säure. Die Menge an Säurekatalysator kann von 0,001 bis '

j 0,010 Moläquivalenten, bevorzugt 0,00.2 bis 0,005 Moläqui- |

' valenten variieren, bezogen auf 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit. j

: Die Acylierung erfolgt üblicherweise in einem inerten Lösungs- \

I mittel, beispielsweise Essigsäure oder Methylenchlorid, j

i bevorzugt Essigsäure, bei 5 bis 30 C während 2 bis 5 Stunden, j

', ' ■■ ■ S

: Darüberhinaus kann die Acylierung mit anderen Acylierungs-
! mitteln, beispielsweise einem Nledrigalkansäurechlorid oder j -bromid erfolgen. ',

! i

; Die oben genannte Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5- ^!

I acylat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acylat und 1,4:3,6-Di- j

; anhydro-D-glucit-2,5-diacylat wird mit Salpetersäure nitriert. ^!

j Ein bevorzugtes Nitrierungsverfahren besteht darin, daß man

' die oben genannte Mischung von Acylaten mit 1 bis 10 Moläqui-

' valenten, bevorzugt 1 bis 2 Moläquivalenten, Salpetersäure

: in Gegenwart von 1 bis 20 Moläquivalenten Dehydratisierungs-

mittel, beispielsweise Essigsäureanhydrid, propionsäurean-

: hydrid, Schwefelsäure und dergleichen, umsetzt. Essigsäure-

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anhydrid wird als Dehydratisierungsnittel bevorzugt. Gewöhnlich erfolgt die Nitrierung bei -5 C bis 25 C während i etwa 0,5 bis 5 Stunden und rr.an erhalt eine Lösung, welche
eine Mischung von 1 , 4 : 3 , ö-Diannyäro-D-glucit-S-acylat^- , nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acylat-5-nitrat und

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat enthält. Gewünschten- !

falls kann die letztgenannte Lösung eingedampft und der sich ι

ergebende Rückstand kann gereinigt werden, beispielsweise I durch Lösungsmittelextraktionsverfahren, Chromatographie an

einem geeigneten Absorbent und/oder Kristallisation, wobei :

man dann reines 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat ι erhält. Die Lösung aus der Nitrierungsreaktion wird jedoch
bevorzugt direkt in der nächsten Stufe, der alkalischen

Hydrolyse verwendet, wo die Acylschutzgruppen entfernt werden. ■

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat oder die oben
erwähnte Lösung, welche eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro- ! D-glucit-5-acylat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2- i acylat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat ^: enthält, werden mit einer anorganischen Base, bevorzugt
einem Kalium- oder Natriumhydroxyd oder -carbonat hydrolysiert.j Die Hydrolyse erfolgt in einer wässrigen Lösung oder in einer
Lösung von Wasser und einem Niedrigalkanol mit 1 bis 3 Kohlen- ' Stoffatomen, bevorzugt Methanol oder Äthanol. Man hält die
Hydrolyse-Reaktionsmischung während 2 bis 20 Stunden bei ι einer Temperatur von 0 ⁰C bis 3 0 ⁰C und einem pH von 10,0
bis 12,0 und isoliert dann 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat. Die letztgenannte Isolierungsreaktion umfaßt ins- ; besondere folgende Stufen: Man extrahiert die Hydrolyse-Reaktionsmischung mit einem inerten, nit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem chlorierten
Kohlenwasserstoff, ausgewählt unter Methylenchlorid und
Chloroform; konzentriert diesen Extrakt, wobei man einen i Rückstand erhält, den man, bevorzugt aus Isopropanol, um- , kristallisiert, wobei man im wesentlichen reine Kristalle l

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von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat erhält. j

j Bei der oben beschriebenen Herstellung von 1,4:3,6-Dian- ; hydro-D-glucit-2-nitrat können anstelle der oben beschriebenen j niedrigaliphatischen Acylgruppe auch andere Acylgruppen verwendet werden, vorausgesetzt die Gruppe ist nicht säureempfindlich und kann mittels einer anorganischen Base durch
Hydrolyse entfernt werden. Beispiele für solche andere
Acylgruppen sind: Carbamoyl, Sulfamoyl, Benzoyl, p-Toluolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Phenylazobenzoyl, Formyl,
Trifluoracetylund dergleichen.

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•46-

Ein bevorzugtes Verfahren wird wie folgt durchgeführt:

0,5 bis 1,5 Moläquivalente, bevorzugt 0,8 bis 1,2 Moläquivalente Essigsäureanhydrid gibt inan während einer Zeitdauer ! von 1 bis 8 Stunden zu einer Lösung von 0 bis 30 C, bevorzugt 0 bis 10 ⁰C von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit und 0,001 ; bis 0,010 Moläquivalenten, bevorzugt 0,002 bis 0,005 MoI-äquvalenten, saurem Katalysator, bevorzugt p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure oder Phosphorsäure, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure oder Methylenchlorid. Essigsäure wird als Lösungsmittel bevorzugt. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 2 bis 5 Stunden bei 5° bis 30⁰C. Man engt die Reaktionsrrischung, bevorzugt bei verringertem Druck, ein, wobei man einen Rückstand erhält, der aus einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat besteht.

Diese Mischung enthält Anteile an nicht umgesetztem 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit, die zu der Eildung des möglicherweise gefährlichen 1,4-3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-dinitrats führen würden, wenn die Mischung der nächsten Stufe unterworfen würde. Deshalb wird 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit durch Extraktion aus dem Rückstand entfernt. Dazu wird der Rückstand in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan, Äthylacetat, Diäthyläther und dergleichen gelöst. Die sich ergebende org. Lösung extrahiert man mit Wasser und/oder Kochsalzlösung, um nichtumgesetztes 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit zu entfernen und konzentriert dann bei verringertem Druck wobei man dann einen Rückstand erhält, der aus einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat besteht.

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Selektive Acylierung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit Essigsäureanhydrid zur bevorzugten Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat ist von K.W. Buck et al, Carbohydrate Res., 2, 122 (1966) beschrieben worden.

Jeder der obengenannten Rückstände, der die Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat, -5-acetat und 2,5-diacetat enthält, wird nitriert. Gemäß einem bevorzugten Nitrierungsverfahren gibt man den Rückstand während einer Zeitdauer von 0,1 bis 5 Stunden langsam zu einer Lösung mit -5 C bis 25 ⁰C, vorzugsweise 0 bis 5 °C, die 1 bis 20 Moläquivalente, bevorzugt 3 bis 5 Moläquivalente, Essigsäureanhydrid und 1 bis 10 Moläquivalente, bevorzugt 1 bis 2 Moläquivalente, Salpetersäure enthält. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung etwa 0,5 bis 2 Stunden bei -5 bis 25°C, bevorzugt 0° bis 5°C, um die Nitrierung zu vervollständigen. Auf diese Weise erhält man eine Lösung bestehend aus einer Mischung von 1,4:3,S-Dianhydro-D-glucit-S-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Mischung direkt selektiver alkalischer Hydrolyse unterworfen, um die Acetatgruppen zu entfernen.

Diese selektive alkalische Hydrolyse erreicht man leicht durch Einstellen der obigen Lösung, die eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat enthält auf pH 10 bis 12, indem man eine ausreichende Menge einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base zugibt, und die Reaktionsmischung bei diesem pH hält, bis die Acetatgruppen hydrolysiert sind. Die für diese Hydrolyse gewählte anorganische Base muß den pH der Lösung ;

bei 10 bis 12 erhalten können. Geeignete anorganische Basen ι sind Kalium- oder Natrium-hydroxyd oder -carbonat. ι

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•tf·

Bei dem bevorzugten Hydrolyseverfahren hält man die oben- ; genannte Reaktionsmischung nach beendeter Nitrierung bei 0 bis 30 ⁰C und bevorzugt 0 bis 10⁰C und gibt etwa 1 bis ^! 10 Moläquivalente, bevorzugt etwa 1,1 bis 4 Moläquivalente, Wasser zu. Dann gibt man eine 20 bis 50 %-ige wäßrige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, bevorzugt Natrium- oder : Kaliumhydroxyd, zu, bis die Reaktionslösung einen pH von 10,0 bis 12,0 erreicht. Dann rührt nan die alkalische Reaktionsmischung bei 20 bis 30 °C 2 bis 20 Stunden lang. Es können weitere Zugaber, wässriger Alkalimetallhydroxylösungen notwendig sein, um den pH der Reaktionsmischung ! zwischen 10,0 und 12,0 zu halten. Die wässrige alkalische Reaktionsmischung enthält nun eine Mischung aus 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-S-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit.

Um die anschließende Extraktion zu erleichtern, kann man die wässrige alkalische Reaktionslösung nit ausreichend Wasser verdünnen und nötigenfalls auf etwa 3 0 C erwärmen, urn jegliche festen anorganischen Salze zu lösen. An diesem Punkt kann man dann die Lösung nit einem geringen Volumen, etwa 0,05 Volumen, eines nicht polaren, ersten Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, Toluol oder Hexan oder Mischungen davon, extrahieren, um jegliche Spuren von 1,4:3,6-Anhydro-D-glucit-2,5-dinitrat, die anwesend sein könnten, zu entfernen. Es soll jedoch betont werden, daß Spurenmengen des Dinitrats kein Explosionsrisiko verursachen.

Ein überraschend wirksames und praktisches Verfahren zur Isolierung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat umfaßt folgende Stufen.

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Man extrahiert die wässrige alkalische Lösung mit einem j inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs- ; mittel, bevorzugt indem man drei bis zehnmal mit 0,10 bis 0,30 Volumen eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, das stärker polar ist als das erste Lösungsmittel, extrahiert. Hierfür geeignete Lösungs- ₍ mittel sind Diäthyläther, Diisopropylather, Äthylacetat, !

Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthan und dergleichen. ;

j Bevorzugte Lösungsmittel sind die chlorierten Kohlenwasser- i stofflösungsmittel, Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlor-j äthan. Auf diese Weise verbleibt 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit | in der wässrigen alkalischen Lösung und der organische Extrakt enthält eine Mischung des 2-Nitrats und des 5-Nitrats von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit. Konzentrieren dieses Extrakts, bevorzugt bei verringertem Druck, ergibt einen Rückstand, der eine Mischung des 2-Nitrats und des 5-Nitrats enthält, worin das 2-Nitrat der Hauptbestandteil ist und mehr als 65 Gew.-% des Rückstands ausmacht. In anderen Worten ist in diesem Rückstand das Verhältnis des 2-Nitrats zum 5-Nitrat ! größer als 2 : 1. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Mischung des 2-Nitrats und des 5-Nitrats in diesem Verhältnis die Isolierung des reinen 2-Nitrats durch direkte Kristallisation des Rückstands erlaubt. Demgemäß erhält man nach Kristallisation praktisch reines (zumindest zu 90 %, üblicherweise zu mindestens 98 %) kirstallines 1, 4:3,6-Dianhydro-D-2-clucit-2-nitrat. Für diese Kristallisation geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Diäthyläther, Diisopropylather, Äthylacetat und dergleichen oder Mischungen davon. Bevorzugt impft man die die Kristallisationsmischung mit Kristallen von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat. Bevorzugtes Lösungsmittel für die Kristallisation ist Isopropanol. Nötigenfalls kann die letztgenannte Verbindung umkristallisiert werden, damit man 1,4:3,6-Dianhydro-Drglucit-2-nitrat-Kristalle erhält, welche eine Reinheit von wenigstens 99,8 % aufweisen.

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Die oben beschriebene selektive alkalische Hydrolyse einer Acetatgruppe in Gegenwart einer Nitratgruppe kann auch bei der Hydrolyse von reinem 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat angewendet werden. So kann, falls notwendig, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat abgetrennt werden, (beispielsweise durch Säulenchromatographie und/oder Kristallisation), auf die oben beschriebene Weise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxyds hydrolysiert und anschließend umkristallisiert werden, wobei man praktisch reine Kristalle von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat erhält.

Eine Nitrierung des 2-Acetats oder 5-Acetats von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit wurde nur unter Angabe der allgemeinen Bedingungen in der kanadischen Patentschrift 967 164 beschrieben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

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Beispiel 1 :

Man gibt 25 1 Essigsäure zu 60 kg 1,4:3,6-Dihydro-D-giucit und gibt dann eine Aufschlämmung von 180 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Essigsäure zu. Man kühlt diese Mischung unter Stickstoffatmosphäre auf -5 ⁰C und gibt während einer ₍ Zeitdauer von 5 Stunden 42 kg Essigsäureanhydrid zu, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung bei 5 bis 7 ⁰C hält. Nach beendeter Zugabe rührt man die sich ergebende , Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 102 g Natrium- ■ acetat zu und konzentriert die Lösung bei verringertem ' Druck und 65 bis 70 ⁰C bis man einen sirupaxtigen, flüssigen Rückstand erhält. Man verdünnt diesen Rückstand mit 150 1 Methylenchlorid und extrahiert mit 3 χ 30 Liter 25 %-iger wässriger Natriumchloridlösung und dann mit 15 Liter Wasser, um nicht umgesetztes 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit zu entfernen. Jeder wässrige Natriumchloridextrakt wird mit Methylenchlorid extrahiert, um gelöste 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-acetate zu entfernen. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte und die obengenannte Methylenchloridlösung und dampft bei verringertem Druck ein, wobei man einen sirupartigen, flüssigen Rückstand erhält (65,6 kg) , der eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit 2,5-diacetat enthält. '

Beispiel

Man gibt langsam 36,9 kg 70 %-ige Salpetersäure während drei Stunden unter Stickstoffatmosphäre zu 110,4 kg Essigsäureanhydrid bei 2 ⁰C und kühlt nach beendeter Zugabe auf 0 ⁰C. Dann gibt man 65,6 kg des in Beispiel 1 beschriebenen sirupartigen Rückstands während 2 Stunden zu, wobei man die Reaktionsmischung bei 0 bis 3 ⁰C hält. Man rührt die

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Reaktionsmischung 1 Stunde bei 0 C und gibt während 1 Stunde 120 1 Wasser zu, wobei man die Reaktionstemperatur bei 0° bis 8 ⁰C hält. Dann gibt man langsam 2TO Liter 40 %-ige wäßrige Natriumhydroxydlösung zu, wobei man die Reaktionstemperatur bei 20 bis 25 C hält, bis die Reaktionsmischung einen pH von 10,5 bis 11,5 erreicht hat. Man rührt die Reaktionsmischung 18 Stunden bei 25 C und gibt, falls notwendig, zusätzliche 40 %-ige Xatriunhydroxydlösung zu, um den pH bei 10,5 bis 11,0 zu halten. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser auf ein Volunen von 600 Liter und extrahiert mit Toluol (1 χ 26 Licer und 1 χ 12 Liter), um Spuren von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-dinitrat zu entfernen, die vorhanden sein könnten. Man vereinigt die Toluolextrakte, verdünnt mit 24 Liter Heptan und extrahiert mit 4 χ 24 Liter Wasser. Die wässrigen Extrakte gibt man zu den 600 Litern der obengenannten wäßrigen Phase, erwärmt die vereinigten wäßrigen Phasen auf 27 C, um verbliebene, anorganische Feststoffe zu lösen, stellt mit 5 Liter 93 %-iger Schwefelsäure auf pH 8 ein und extrahiert mit 5 χ 90 Liter Methylenchlorid. Der vereinigte organische Extrakt wird mit 3x6 Liter Wasser gewaschen und bei verringertem Druck eingedampft. Man gibt 145 Liter Isopropanol und einen 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat-Kristall zu, konzentriert die Mischung bei verringertem Druck auf 177 1 und erreicht eine Temperatur der Lösung von -10 C. Man gibt 10 Liter Isopropanol zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei -10 ⁰C, filtriert ab und wäscht den Niederschlag mit 4x5 Liter kaltem Isopropanol und trocknet bei verringertem Druck bei Raumtemperatur, wobei man kristallines 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat erhält. Fp 53,5 bis 55,5 °C, 18,9 kg in 99 %-iger Reinheit, wie durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicalgel G-Platten festgestellt, welche mit 96:4 Chloroform-Methanol eluiert und durch Besprühen mit konz. Schwefelsäure und anschließendes Erwärmen entwickelt werden.

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Claims

.. ■ ι

Patentansprüche !

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Verfahren zur Herstellung von 1, 4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat mit einer anorganischen Base hydrolysiert und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat isoliert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

man 1_/4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat bei

j 0 ⁰C bis 30 ⁰C und einem pH-Wert von 10,0 bis 12,0 mit

einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base hydro- j

! lysiert, die Reaktionsmischung mit einem inerten, mit I

!

Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extra- j

j hiert, den Extrakt einengt, wobei man einen Rückstand j

erhält und diesen Rückstand dann umkristallisiert, wobei

{ man praktisch reine Kristalle von 1,4:3,6-Dianhydro-D-

■ glucit-2-nitrat erhält.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acylat-2-nitrat das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Methylenchlorid und Chloroform.

ORIGINAL INSPECTED

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• a·
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei man praktisch reine Kristalle von 1,4:3,6-Di- ;

anhydro-D-glucit-2-nitrat erhält. |
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganische Base ausgewählt ist unter Natrium- oder Kaliumhydroxyd.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat herstellt, indem man:

a) 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten eines Niedrigalkansäureanhydrids in Gegenwart eines sauren Katalysators acyliert, wobei man eine Mischung von 1,4:3,G-Dianhydro-D-glucit-S-acylat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acylat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat erhält;

b) diese Mischung mit Salpetersäure nitriert, wobei man eine Mischung von 1,4:3,ö-Dianhydro-D-glucit-S-acylat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acylat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacylat erhält, und

c) diese Mischung mit einer anorganischen Base hydrolysiert, wobei man eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-

nitrat in einem Verhältnis größere als 2 : 1 erhält |

und das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat isoliert. j

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8. Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 MoI-äquivalenen Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators acyliert, wobei man eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat erhält;

b) diese Mischung mit einer Mischung von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid zu einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat nitriert, und

c) diese Mischung in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer anorganischen Base zu einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat in einem Verhältnis größer als 2 : 1 hydrolysiert und das 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat isoliert.
9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit 0,5 bis 1,5 Moläquivalenten Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators acyliert, diese Lösung zu einem sirupartigen flüssigen Rückstand konzentriert, den Rückstand in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu einer organischen Lösung löst, diese organische Lösung mit Wasser und/oder Kochsalzlösung wäscht und die organische Lösung zu einem Rückstand, bestehend aus einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat eindampft;

b) diesen Rückstand mit einer Lösung von Salpetersäure und Essigsäureanhydrid zu einer Lösung, die eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat enthält, nitriert; und

•c) diese Mischung in Gegenwart einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base zu einer wäßrigen alkalischen Lösung hydrolysiert, die eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit ' enthält, diese wässrige alkalische Lösung mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um eine organische Lösung zu erhalten, welche 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat I und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat in einem Verhältnis größer als 2:1 enthält, diese organische j Lösung konzentriert, um einen Rückstand zu erhalten, ; der dann zur Herstellung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat-Kristallen umkristallisiert wird.

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10. Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von 1,4:3_/6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit mit einer Lösung von 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten Essigsäureanhydrid in Essigsäure von 0° bis 30 ⁰C in Gegenwart von 0,001 bis 0,010 Moläquivalenten eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und/oder Phosphorsäure acetyliert, die Reaktionslösung zu einem sirupartigen flüssigen Rückstand konzentriert, den Rückstand in einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels zu einer organischen Lösung löst, diese organische Lösung mit Wasser und/oder Kochsalzlösung wäscht und die organische Lösung zu einem Rückstand, bestehend aus einer Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat eindampft;

b) die erhaltene Mischung mit einer Lösung von -5 ° bis 5 ⁰C von 3 bis 5 Moläquivalenten Essigsäureanhydrid und 1 bis 2 Moläquivalenten Salpetersäure nitriert, um eine Lösung zu erhalten, die eine Mischung von ^!

1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-acetat-2-nitrat, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-acetat-5-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2,5-diacetat enthält;

und '

c) diese Mischung bei Null bis 30 ⁰C in Gegenwart einer · wässrigen Lösung einer anorganischen Base, wie ; Natrium- und/oder Kaliumhydroxyd bei pH 10,0 bis 12.0 hydrolysiert, um eine wäßrige alkalische Lösung zu erhalten, die eine Mischung von 1,4:3,6-Dianhydro-

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D-glucit-2-niträt, 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-S-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit enthält, diese alkalische Lösung mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, um eine organische Lösung zu erhalten, die 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat und 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-5-nitrat in einem Verhälntis gößer als 2:1 enthält, diese organische Lösung zu einem Rückstand konzentriert und diesen Rückstand kristallisiert, um praktisch reines, kristallines 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat zu erhalten.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe a) das inerte, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ausgewählt ist unter Methylenchlorid und/oder Chloroform.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c) das inerte, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel Methylenchlorid und/oder Chloroform ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß in Stufe c) der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert wird, um praktisch reines kristallines 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucit-2-nitrat zu erhalten.

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