JPH08283269A - ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの製法 - Google Patents
ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの製法Info
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- JPH08283269A JPH08283269A JP8064396A JP6439696A JPH08283269A JP H08283269 A JPH08283269 A JP H08283269A JP 8064396 A JP8064396 A JP 8064396A JP 6439696 A JP6439696 A JP 6439696A JP H08283269 A JPH08283269 A JP H08283269A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
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- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの
従来の製造法の問題を解決し、大量生産に適した該ヘミ
スクシネートの改良法を提供する。 【解決手段】 水混和性の低沸点中性不活性溶剤または
これらの任意の混合溶剤中、０.５〜１.５モル当量のト
リ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミンの存在下において、ジ
ヒドロアルテミシニンを１.０〜１.３モル当量の無水コ
ハク酸を用いてアシル化し、生成物をpＨ５〜８の条件
下で単離する。
従来の製造法の問題を解決し、大量生産に適した該ヘミ
スクシネートの改良法を提供する。 【解決手段】 水混和性の低沸点中性不活性溶剤または
これらの任意の混合溶剤中、０.５〜１.５モル当量のト
リ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミンの存在下において、ジ
ヒドロアルテミシニンを１.０〜１.３モル当量の無水コ
ハク酸を用いてアシル化し、生成物をpＨ５〜８の条件
下で単離する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、[３Ｒ−(３α,
５ａβ,６β,８ａβ,９α,１０β,１２β,１２ａＲ＊)]
−デカヒドロ−１０−ヒドロキシ−３,６,９−トリメチ
ル−３,１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ[４,３−ｊ]−
１,２−ベンゾジオキセピンのアセチル化によるジヒド
ロアルテミシニンヘミスクシネート、即ち、[３Ｒ−(３
α,５ａβ,６β,８ａβ,９α,１０β,１２β,１２ａＲ
＊)]−ブタンジオ酸モノ(デカヒドロ−３,６,９−トリ
メチル−３,１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ[４,３−
ｊ]−１,２−ベンゾジオキセピン−１０−イル)エステ
ルの改良製法に関する。前者の１０α−ヒドロキシエピ
マーと１０β−ヒドロキシエピマーとの混合物はジヒド
ロアルテミシニン（dihydroartemisinin）およびジヒド
ロキングハオス（dihydroqinghaosu）としても知られて
いる。ヘミスクシネートとそのナトリウム塩の慣用名は
アルテスネート（artesunate）であり、また、ヘミスク
シネートの英語名はアルテスニックアシッド（artesuni
c acid）である。
５ａβ,６β,８ａβ,９α,１０β,１２β,１２ａＲ＊)]
−デカヒドロ−１０−ヒドロキシ−３,６,９−トリメチ
ル−３,１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ[４,３−ｊ]−
１,２−ベンゾジオキセピンのアセチル化によるジヒド
ロアルテミシニンヘミスクシネート、即ち、[３Ｒ−(３
α,５ａβ,６β,８ａβ,９α,１０β,１２β,１２ａＲ
＊)]−ブタンジオ酸モノ(デカヒドロ−３,６,９−トリ
メチル−３,１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ[４,３−
ｊ]−１,２−ベンゾジオキセピン−１０−イル)エステ
ルの改良製法に関する。前者の１０α−ヒドロキシエピ
マーと１０β−ヒドロキシエピマーとの混合物はジヒド
ロアルテミシニン（dihydroartemisinin）およびジヒド
ロキングハオス（dihydroqinghaosu）としても知られて
いる。ヘミスクシネートとそのナトリウム塩の慣用名は
アルテスネート（artesunate）であり、また、ヘミスク
シネートの英語名はアルテスニックアシッド（artesuni
c acid）である。
【０００２】
【従来の技術】セスキテルペンエンドペルオキシドラク
トンアルテミシニンおよびその１０α誘導体であるジヒ
ドロアルテミシニンヘミスクシネートは、マラリア性疾
患の８５％の原因である熱帯熱マラリア原虫による普通
のまたは重い（急性）感染症の化学療法において用いら
れている。この種の化合物の化学的性質および抗原虫作
用は下記の文献に記載されている：
トンアルテミシニンおよびその１０α誘導体であるジヒ
ドロアルテミシニンヘミスクシネートは、マラリア性疾
患の８５％の原因である熱帯熱マラリア原虫による普通
のまたは重い（急性）感染症の化学療法において用いら
れている。この種の化合物の化学的性質および抗原虫作
用は下記の文献に記載されている：
【０００３】(ｉ) ヴェルデンバーグ（Ｈ.Ｊ.Ｗoerdenb
ag）ら、「アルテミシニン系抗マラリア剤の研究におけ
る進歩：最新情報」、Ｐharm.Ｗorld Ｓci.、第１６巻
(４)、第１６９頁〜第１８０頁(1994)、(ii) ヒーン
（Ｔ.Ｔ.Ｈien)ら、「キングハオス」、Ｔhe Ｌancet、
第３４１巻、第６０３頁〜第６０８頁(1993年）、(iii)
ビュトラー（Ａ.Ｒ.Ｂutler)ら、「アルテミシニン(キ
ングハオス)：新型の抗マラリア薬剤」、Ｃhem.Ｓoc.Ｒ
eviews、第８５頁〜第９０頁(1992年)、(iv) ザーマン
（Ｓ.Ｓ.Ｚaman）ら、「アルテミシニンとその同族抗マ
ラリア剤の化学的性質と生物学的活性についての考
察」、Ｈeterocycles、第３２巻(８)、第1593頁〜第163
8頁(1991年)、(ｖ) ヴェルデンバーグら、「アルテミシ
ア・アヌア（Ａrtemisia annua Ｌ.)：新規な抗マラリ
ア剤源」、Ｐharm.Ｗeekblad Ｓci、第１２巻(５)、第
１６９頁〜第１８１頁(1990年)、(vi) クレイマン（Ｄ.
Ｌ.Ｋlayman)、「キングハオス(アルテミシニン)：中国
産の抗マラリア剤」、Ｓcience、第２２８巻、第1049頁
〜第1055頁(1985年)。
ag）ら、「アルテミシニン系抗マラリア剤の研究におけ
る進歩：最新情報」、Ｐharm.Ｗorld Ｓci.、第１６巻
(４)、第１６９頁〜第１８０頁(1994)、(ii) ヒーン
（Ｔ.Ｔ.Ｈien)ら、「キングハオス」、Ｔhe Ｌancet、
第３４１巻、第６０３頁〜第６０８頁(1993年）、(iii)
ビュトラー（Ａ.Ｒ.Ｂutler)ら、「アルテミシニン(キ
ングハオス)：新型の抗マラリア薬剤」、Ｃhem.Ｓoc.Ｒ
eviews、第８５頁〜第９０頁(1992年)、(iv) ザーマン
（Ｓ.Ｓ.Ｚaman）ら、「アルテミシニンとその同族抗マ
ラリア剤の化学的性質と生物学的活性についての考
察」、Ｈeterocycles、第３２巻(８)、第1593頁〜第163
8頁(1991年)、(ｖ) ヴェルデンバーグら、「アルテミシ
ア・アヌア（Ａrtemisia annua Ｌ.)：新規な抗マラリ
ア剤源」、Ｐharm.Ｗeekblad Ｓci、第１２巻(５)、第
１６９頁〜第１８１頁(1990年)、(vi) クレイマン（Ｄ.
Ｌ.Ｋlayman)、「キングハオス(アルテミシニン)：中国
産の抗マラリア剤」、Ｓcience、第２２８巻、第1049頁
〜第1055頁(1985年)。
【０００４】水に不溶性のジヒドロアルテミシニンヘミ
スクシネートは通常は、錠剤の形態で経口投与される
か、または座剤の形態で直腸投与されるが、水溶性ナト
リウム塩（ナトリウムアルテスネート）は静脈内へ投与
される。
スクシネートは通常は、錠剤の形態で経口投与される
か、または座剤の形態で直腸投与されるが、水溶性ナト
リウム塩（ナトリウムアルテスネート）は静脈内へ投与
される。
【０００５】ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネート
およびジヒドロアルテミシニンの多数のその他の１０−
エステルおよび１０−エーテル誘導体は、１９７９年の
終わりから１９８０年の初めにかけて中国の科学者によ
って最初に合成された。次の文献には、無水コハク酸を
用いるジヒドロアルテミシニンのピリジン中でのアシル
化によってジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートを
調製する方法が記載されている： (ｉ) シャオフェン（Ｄ.Ｓhaofeng）ら、「ＱＨＳ誘導
体の3Ｈ標識化」、Ｂull.Ｃhin.Ｍateria Ｍedia、第６
巻(４)、第２５頁〜第２７頁(1981年)、(ii) リ（Ｙ.Ｌ
i）ら、「ジヒドロアルテミシニンのエーテル、カルボ
ン酸エステルおよびカーボネートの合成」、Ａcta Ｐha
rm.Ｓin.、第１６巻(６)、第４２９頁〜第４３９頁(198
1年)。上記のリらの文献に記載されている種々のジヒド
ロアルテミシニン１０−エステルの一般的な調製法（Ａ
1）においては、ジヒドロアルテミシニンと無水コハク
酸をピリジン中で３０℃で２４時間加温することによっ
てジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートを６０％の
収率で得ることが可能であった。
およびジヒドロアルテミシニンの多数のその他の１０−
エステルおよび１０−エーテル誘導体は、１９７９年の
終わりから１９８０年の初めにかけて中国の科学者によ
って最初に合成された。次の文献には、無水コハク酸を
用いるジヒドロアルテミシニンのピリジン中でのアシル
化によってジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートを
調製する方法が記載されている： (ｉ) シャオフェン（Ｄ.Ｓhaofeng）ら、「ＱＨＳ誘導
体の3Ｈ標識化」、Ｂull.Ｃhin.Ｍateria Ｍedia、第６
巻(４)、第２５頁〜第２７頁(1981年)、(ii) リ（Ｙ.Ｌ
i）ら、「ジヒドロアルテミシニンのエーテル、カルボ
ン酸エステルおよびカーボネートの合成」、Ａcta Ｐha
rm.Ｓin.、第１６巻(６)、第４２９頁〜第４３９頁(198
1年)。上記のリらの文献に記載されている種々のジヒド
ロアルテミシニン１０−エステルの一般的な調製法（Ａ
1）においては、ジヒドロアルテミシニンと無水コハク
酸をピリジン中で３０℃で２４時間加温することによっ
てジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートを６０％の
収率で得ることが可能であった。
【０００６】イン（Ｌ.Ｙing）らによってジヒドロアル
テミシニンのアシル化の改良法（Ｂ1）が提案されてお
り[「活性アシル化触媒として４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ)ピリジンを使用するジヒドロアルテミシニンのカ
ルボン酸エステルとカーボネートの合成」、Ａcta Ｃhi
m.Ｓinica、第４０巻(６)、第５５７頁〜第５６１頁(19
82年)]、この文献にはジヒドロアルテミシニン−１０−
バレレートの製造法が詳述されている。この製造法にお
いては、１,２−ジクロロエタン ３０mlに溶解したジヒ
ドロアルテミシニン ２mmolを無水バレリアン酸４mmo
l、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ０.３３mmol
およびトリエチルアミン ２９mmolを用いて処理し、こ
れらの混合物を室温でジヒドロアルテミシニンが消費さ
れるまで撹拌し、反応混合物を希塩酸を用いて酸性に
し、水性相を分離し、有機相を洗浄し、乾燥し、溶剤を
留去して得られた油性残渣をクロマトグラフィー処理
［カラム：シリカゲル、溶離液：石油エーテル（６０〜
９０℃）と酢酸エチルとの１０：１混合溶剤］に付すこ
とによって精製する。
テミシニンのアシル化の改良法（Ｂ1）が提案されてお
り[「活性アシル化触媒として４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノ)ピリジンを使用するジヒドロアルテミシニンのカ
ルボン酸エステルとカーボネートの合成」、Ａcta Ｃhi
m.Ｓinica、第４０巻(６)、第５５７頁〜第５６１頁(19
82年)]、この文献にはジヒドロアルテミシニン−１０−
バレレートの製造法が詳述されている。この製造法にお
いては、１,２−ジクロロエタン ３０mlに溶解したジヒ
ドロアルテミシニン ２mmolを無水バレリアン酸４mmo
l、４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン ０.３３mmol
およびトリエチルアミン ２９mmolを用いて処理し、こ
れらの混合物を室温でジヒドロアルテミシニンが消費さ
れるまで撹拌し、反応混合物を希塩酸を用いて酸性に
し、水性相を分離し、有機相を洗浄し、乾燥し、溶剤を
留去して得られた油性残渣をクロマトグラフィー処理
［カラム：シリカゲル、溶離液：石油エーテル（６０〜
９０℃）と酢酸エチルとの１０：１混合溶剤］に付すこ
とによって精製する。
【０００７】この製法に準拠し、ジヒドロアルテミシニ
ンと無水コハク酸と４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリ
ジンを１：１.５：０.２０のモル比で使用し、反応時間
を５時間にすることによって、ジヒドロアルテミシニン
ヘミスクシネートは６５％の収率で得られている。
ンと無水コハク酸と４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリ
ジンを１：１.５：０.２０のモル比で使用し、反応時間
を５時間にすることによって、ジヒドロアルテミシニン
ヘミスクシネートは６５％の収率で得られている。
【０００８】ジヒドロアルテミシニンのアシル化に係る
これらの既知の方法Ａ1およびＢ1は有機塩基の存在を必
要とする［前者の場合はピリジン、後者の場合はトリエ
チルアミンと４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジ
ン］。ハロケン化アシルまたはアシル酸無水物を用いる
アルコール類のアシル化において有機塩基を用いること
は通常おこなわれていることであり、有機塩基は触媒と
して作用するだけでなく、アシル化中に生成する酸の中
和作用をする［カリー（Ｆ.Ａ.Ｃarey）およびサンドベ
ルク（Ｒ.Ｊ.Ｓundberg）、アドバンスド・オーガニッ
クケミストリー、第３版、パートＡ、第４７６頁、プレ
ナム・プレス、ニューヨーク、1991年］。
これらの既知の方法Ａ1およびＢ1は有機塩基の存在を必
要とする［前者の場合はピリジン、後者の場合はトリエ
チルアミンと４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジ
ン］。ハロケン化アシルまたはアシル酸無水物を用いる
アルコール類のアシル化において有機塩基を用いること
は通常おこなわれていることであり、有機塩基は触媒と
して作用するだけでなく、アシル化中に生成する酸の中
和作用をする［カリー（Ｆ.Ａ.Ｃarey）およびサンドベ
ルク（Ｒ.Ｊ.Ｓundberg）、アドバンスド・オーガニッ
クケミストリー、第３版、パートＡ、第４７６頁、プレ
ナム・プレス、ニューヨーク、1991年］。
【０００９】現在までのところ、ジヒドロアルテミシニ
ンヘミスクシネートの合成法としては、上記の中国の科
学者による２種の方法Ａ1およびＢ1が知られているだけ
である。しかしながら、これらの方法は目的物を多量に
製造するには不適当であり、また、経済的でないだけで
なく、溶剤、試薬および副生物の準備や後処理に関して
かなりの技術的なおよび／または環境上の問題を伴う。
特に、クロマトグラフィーによる精製分離は大量生産の
場合には実用的ではない。さらに、改良法Ｂ1の場合に
は、溶剤としてピリジンは使用しないが、生態学的に許
容されない４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（触
媒）と１,２−ジクロロエタン（溶剤）を使用してお
り、また、これらの触媒や溶剤の一部は蒸留後に目的物
中に不純物として混入するという問題がある。さらに、
製造法Ｂ1の場合には多量の溶剤や試薬を必要とする
（ジヒドロアルテミシニン１モルあたり、１５リットル
の１,２−ジクロロエタン、１４モルのトリエチルアミ
ンおよび５０〜１００％過剰の無水コハク酸を必要とす
る）。
ンヘミスクシネートの合成法としては、上記の中国の科
学者による２種の方法Ａ1およびＢ1が知られているだけ
である。しかしながら、これらの方法は目的物を多量に
製造するには不適当であり、また、経済的でないだけで
なく、溶剤、試薬および副生物の準備や後処理に関して
かなりの技術的なおよび／または環境上の問題を伴う。
特に、クロマトグラフィーによる精製分離は大量生産の
場合には実用的ではない。さらに、改良法Ｂ1の場合に
は、溶剤としてピリジンは使用しないが、生態学的に許
容されない４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン（触
媒）と１,２−ジクロロエタン（溶剤）を使用してお
り、また、これらの触媒や溶剤の一部は蒸留後に目的物
中に不純物として混入するという問題がある。さらに、
製造法Ｂ1の場合には多量の溶剤や試薬を必要とする
（ジヒドロアルテミシニン１モルあたり、１５リットル
の１,２−ジクロロエタン、１４モルのトリエチルアミ
ンおよび５０〜１００％過剰の無水コハク酸を必要とす
る）。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、従来法Ａ
1およびＢ1の前記の問題を解決し、ジヒドロアルテミシ
ニンヘミスクシネートの大量生産に適した該ヘミスクシ
ネートの改良製法を提供するためになされたものであ
る。
1およびＢ1の前記の問題を解決し、ジヒドロアルテミシ
ニンヘミスクシネートの大量生産に適した該ヘミスクシ
ネートの改良製法を提供するためになされたものであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】即ちこの発明は、次式I
I：
I：
【化３】 で表されるジヒドロアルテミシニンを無水コハク酸を用
いてアシル化することによって次式Ｉ：
いてアシル化することによって次式Ｉ：
【化４】 で表されるジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの
１０αエピマーを製造する方法において、水混和性の低
沸点中性不活性有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤
中、該ジヒドロアルテミシニンに対して０.５〜１.５モ
ル当量のトリ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミンの存在下で
１.０〜１.３モル当量の無水コハクを用いてアシル化を
おこない、次いで、該ヘミスクシネートをpＨ５〜８の
条件下で単離することを特徴とする該ヘミスクシネート
の製法に関する。
１０αエピマーを製造する方法において、水混和性の低
沸点中性不活性有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤
中、該ジヒドロアルテミシニンに対して０.５〜１.５モ
ル当量のトリ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミンの存在下で
１.０〜１.３モル当量の無水コハクを用いてアシル化を
おこない、次いで、該ヘミスクシネートをpＨ５〜８の
条件下で単離することを特徴とする該ヘミスクシネート
の製法に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明方法はにおいてはピリジン
または１,２−ジクロロエタンは使用せず、また、触媒
として４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)ピリジンを使用
することもない。驚くべきことには、溶剤や試薬の使用
量は明らかに少なくするにもかかわらず、生成物の収率
は著しく改良され、約９３％またはそれ以上になること
が判明した。さらに、本発明によるアシル化反応は従来
法よりも速く進行し、生成物も、クロマトグラフィーに
よる精製分離を必要とすることなく、純度が９８％以上
の結晶形態で直接的に得ることができる。従って、本発
明方法はジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの工
業的規模での製造に特に適しており、また、従来法と比
較して、経済的および生態学的見地からも著しく有利で
ある。
または１,２−ジクロロエタンは使用せず、また、触媒
として４−(Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ)ピリジンを使用
することもない。驚くべきことには、溶剤や試薬の使用
量は明らかに少なくするにもかかわらず、生成物の収率
は著しく改良され、約９３％またはそれ以上になること
が判明した。さらに、本発明によるアシル化反応は従来
法よりも速く進行し、生成物も、クロマトグラフィーに
よる精製分離を必要とすることなく、純度が９８％以上
の結晶形態で直接的に得ることができる。従って、本発
明方法はジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの工
業的規模での製造に特に適しており、また、従来法と比
較して、経済的および生態学的見地からも著しく有利で
ある。
【００１３】本発明によれば、式（II）で表される出発
物質のＣ10原子の立体配置に関係なく、ジヒドロアルテ
ミシニンヘミスクシネートの１０αエピマーのみが得ら
れる。従って、本発明方法における出発物質として１０
α−ヒドロキシエピマー、１０β−ヒドロキシエピマー
またはこれらのエピマーの混合物が使用できる。
物質のＣ10原子の立体配置に関係なく、ジヒドロアルテ
ミシニンヘミスクシネートの１０αエピマーのみが得ら
れる。従って、本発明方法における出発物質として１０
α−ヒドロキシエピマー、１０β−ヒドロキシエピマー
またはこれらのエピマーの混合物が使用できる。
【００１４】ジヒドロアルテミシニンのアシル化は、水
を完全に除去するならば、原則として当モル量の無水コ
ハク酸を用いておこなうことができる。しかしながら、
一般的には少過剰の無水コハク酸の使用が推奨される。
を完全に除去するならば、原則として当モル量の無水コ
ハク酸を用いておこなうことができる。しかしながら、
一般的には少過剰の無水コハク酸の使用が推奨される。
【００１５】原則的には、全てのトリ（Ｃ1〜Ｃ3−アル
キル）アミン、例えば、トリメチルアミン、メチルジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンま
たはこれらの任意の混合物等が適当な塩基であるが、一
般的にはトリエチルアミンが好ましい。反応媒体の十分
な緩衝化を担保するためには、ジヒドロアルテミシニン
に対して少なくとも０.５モル当量、好ましくは０.７〜
１.２モル当量、例えば、０.８モル当量のトリ（Ｃ1〜
Ｃ3−アルキル）アミンを使用するのが適当である。
キル）アミン、例えば、トリメチルアミン、メチルジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンま
たはこれらの任意の混合物等が適当な塩基であるが、一
般的にはトリエチルアミンが好ましい。反応媒体の十分
な緩衝化を担保するためには、ジヒドロアルテミシニン
に対して少なくとも０.５モル当量、好ましくは０.７〜
１.２モル当量、例えば、０.８モル当量のトリ（Ｃ1〜
Ｃ3−アルキル）アミンを使用するのが適当である。
【００１６】本発明によるアシル化は、低沸点で中性の
水混和性不活性有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤
中でおこなう。本発明において使用する低沸点で中性の
有機溶剤とは、沸点が好ましくは高くて約１２０℃であ
り、酸性基または塩基性基（例えば、カルボキシル基ま
たはアミノ基等）を有さない溶剤である。しかしなが
ら、アシル化を加圧閉鎖反応器内でおこなう場合に好ま
しい溶剤は少なくとも約５０℃の沸点を有する有機溶剤
である。一般的に好ましい溶剤は、非環状または環状の
ケトンやエーテル、例えば、アセトン、メチルエチルケ
トン、テトラヒドロフランおよびジオキサン等である
が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
これらの任意の混合物が特に好ましい。一般に、アシル
化をおこなうには、ジヒドロアルテミシニン１kgあたり
約３〜５リットルの溶剤を使用すれば十分である。しか
しながら、溶剤の使用量は特に限定的なものではなく、
個別的にはこれよりも多量の溶剤を用いてもよい。
水混和性不活性有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤
中でおこなう。本発明において使用する低沸点で中性の
有機溶剤とは、沸点が好ましくは高くて約１２０℃であ
り、酸性基または塩基性基（例えば、カルボキシル基ま
たはアミノ基等）を有さない溶剤である。しかしなが
ら、アシル化を加圧閉鎖反応器内でおこなう場合に好ま
しい溶剤は少なくとも約５０℃の沸点を有する有機溶剤
である。一般的に好ましい溶剤は、非環状または環状の
ケトンやエーテル、例えば、アセトン、メチルエチルケ
トン、テトラヒドロフランおよびジオキサン等である
が、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
これらの任意の混合物が特に好ましい。一般に、アシル
化をおこなうには、ジヒドロアルテミシニン１kgあたり
約３〜５リットルの溶剤を使用すれば十分である。しか
しながら、溶剤の使用量は特に限定的なものではなく、
個別的にはこれよりも多量の溶剤を用いてもよい。
【００１７】アシル化反応の温度と圧力は特に限定的で
はない。しかしながら、一般的には２０〜６０℃が好ま
しい。特にアシル化反応は大気圧下、室温でおこなう。
このような反応条件下での反応時間は典型的には約０.
５時間であるが、反応の進行過程は、例えば、薄層クロ
マトグラフィー等によってモニターするのが推奨され
る。
はない。しかしながら、一般的には２０〜６０℃が好ま
しい。特にアシル化反応は大気圧下、室温でおこなう。
このような反応条件下での反応時間は典型的には約０.
５時間であるが、反応の進行過程は、例えば、薄層クロ
マトグラフィー等によってモニターするのが推奨され
る。
【００１８】アシル化終了後、酸を用いて系のpＨを５
〜８に調整し、所望のジヒドロアルテミシニンヘミスク
シネートを分離する。この場合、生成物を結晶形態で沈
殿させると共に該生成物の濾過を容易にするためには、
水を添加した後、酸を添加するのが好ましい。好ましい
水の添加量は、ジヒドロアルテミシニン１kgあたり約３
〜１２リットルである。中和には有機酸や無機酸、例え
ば、酢酸、塩酸および硫酸等を用いるのが適当である
が、希塩酸が好ましい。系のpＨは５.５〜７.５、特に
約６.５に調整するのが好ましい。この場合の温度は特
に限定的ではなく、例えば、２０〜７０℃であるが、個
別的には、室温またはこれ以下の温度であってもよい。
〜８に調整し、所望のジヒドロアルテミシニンヘミスク
シネートを分離する。この場合、生成物を結晶形態で沈
殿させると共に該生成物の濾過を容易にするためには、
水を添加した後、酸を添加するのが好ましい。好ましい
水の添加量は、ジヒドロアルテミシニン１kgあたり約３
〜１２リットルである。中和には有機酸や無機酸、例え
ば、酢酸、塩酸および硫酸等を用いるのが適当である
が、希塩酸が好ましい。系のpＨは５.５〜７.５、特に
約６.５に調整するのが好ましい。この場合の温度は特
に限定的ではなく、例えば、２０〜７０℃であるが、個
別的には、室温またはこれ以下の温度であってもよい。
【００１９】得られるヘミスクシネートの乾燥は、６０
℃以下の温度で行うのが好ましい。
℃以下の温度で行うのが好ましい。
【００２０】出発原料として用いるジヒドロアルテミシ
ニンはアルテミシニンを水素化ホウ素ナトリウムで還元
する既知の方法によって調製することができる［例え
ば、次の文献参照：ブロッシ（Ａ.Ｂrossi）ら、「アル
テエーテル、新規な抗マラリア薬剤：合成と抗マラリア
特性」、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、第３１巻、第６４５頁〜第６
５０頁(1988年)］。
ニンはアルテミシニンを水素化ホウ素ナトリウムで還元
する既知の方法によって調製することができる［例え
ば、次の文献参照：ブロッシ（Ａ.Ｂrossi）ら、「アル
テエーテル、新規な抗マラリア薬剤：合成と抗マラリア
特性」、Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、第３１巻、第６４５頁〜第６
５０頁(1988年)］。
【００２１】本発明方法を以下の実施例によって例示的
に説明する。出発原料としては、いずれの場合も、ジヒ
ドロアルテミシニンの１０αエピマーと１０βエピマー
との約４０：６０の混合物（未還元アルテミシニンを１
％以下含有）を使用した。反応試薬と溶剤としてはメル
ック社（Ｍerck）の純粋品を用いた。得られたジヒドロ
アルテミシニン１０α−ヘミスクシネートの純度は薄層
クロマトグラフィー、融点およびＨＰＬＣによって確認
し、その同定は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、薄層クロマトグ
ラフィーおよびＨＰＬＣを用いて基準試料と比較するこ
とによっておこなった。
に説明する。出発原料としては、いずれの場合も、ジヒ
ドロアルテミシニンの１０αエピマーと１０βエピマー
との約４０：６０の混合物（未還元アルテミシニンを１
％以下含有）を使用した。反応試薬と溶剤としてはメル
ック社（Ｍerck）の純粋品を用いた。得られたジヒドロ
アルテミシニン１０α−ヘミスクシネートの純度は薄層
クロマトグラフィー、融点およびＨＰＬＣによって確認
し、その同定は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、薄層クロマトグ
ラフィーおよびＨＰＬＣを用いて基準試料と比較するこ
とによっておこなった。
【００２２】
実施例１ 乾燥したアセトン３mlとトリエチルアミン０.４ml（０.
２９g；２.９mmol)との混合物（２５℃）に無水コハク
酸０.４５g（４.５mmol）を溶解させた。この溶液にジ
ヒドロアルテミシニン１.０g（３.５２mmol）を添加
し、混合物を、ジヒドロアルテミシニンが完全に反応す
るまで撹拌した（反応の終了は薄層クロマトグラフィー
によって確認した）。反応混合物に撹拌下で水１２mlを
添加し、半結晶状の乳濁状懸濁液のpＨを希塩酸を用い
て６.５に調整した。得られた結晶性析出物を濾取し、
これを蒸留水を用いて洗浄した（洗浄は洗浄液が中性と
なり、塩化物イオンを含まなくなるまでおこなった）。
乾燥後、薄層クロマトグラフィー的に純粋なジヒドロア
ルテミシニンヘミスクシネート（m.p. １４０〜１４２
℃）を１.２８g得た（収率９５.０％）。
２９g；２.９mmol)との混合物（２５℃）に無水コハク
酸０.４５g（４.５mmol）を溶解させた。この溶液にジ
ヒドロアルテミシニン１.０g（３.５２mmol）を添加
し、混合物を、ジヒドロアルテミシニンが完全に反応す
るまで撹拌した（反応の終了は薄層クロマトグラフィー
によって確認した）。反応混合物に撹拌下で水１２mlを
添加し、半結晶状の乳濁状懸濁液のpＨを希塩酸を用い
て６.５に調整した。得られた結晶性析出物を濾取し、
これを蒸留水を用いて洗浄した（洗浄は洗浄液が中性と
なり、塩化物イオンを含まなくなるまでおこなった）。
乾燥後、薄層クロマトグラフィー的に純粋なジヒドロア
ルテミシニンヘミスクシネート（m.p. １４０〜１４２
℃）を１.２８g得た（収率９５.０％）。
【００２３】実施例２ アセトンの代わりにテトラヒドロフラン４mlを使用する
以外は実施例１の場合と同様の手順により、ジヒドロア
ルテミシニン１.０gを出発原料としてジヒドロアルテミ
シニンヘミスクシネート１.２８g得た（収率９６.５
％）。
以外は実施例１の場合と同様の手順により、ジヒドロア
ルテミシニン１.０gを出発原料としてジヒドロアルテミ
シニンヘミスクシネート１.２８g得た（収率９６.５
％）。
【００２４】実施例３ アセトンの代わりにジオキサン４mlを使用する以外は実
施例１の場合と同様の手順により、ジヒドロアルテミシ
ニン１.０gを出発原料としてジヒドロアルテミシニンヘ
ミスクシネート（m.p. １４０.５〜１４２.５℃）を１.
２５g得た（収率９２.８％）。
施例１の場合と同様の手順により、ジヒドロアルテミシ
ニン１.０gを出発原料としてジヒドロアルテミシニンヘ
ミスクシネート（m.p. １４０.５〜１４２.５℃）を１.
２５g得た（収率９２.８％）。
【００２５】実施例４ アセトンの代わりにアセトンとテトラヒドロフランとの
１：１混合溶剤４mlを使用する以外は実施例１の場合と
同様の手順によりジヒドロアルテミシニンヘミスクシネ
ート（m.p. １４１〜１４３℃）を１.３０g得た（収率
９５.８％）。
１：１混合溶剤４mlを使用する以外は実施例１の場合と
同様の手順によりジヒドロアルテミシニンヘミスクシネ
ート（m.p. １４１〜１４３℃）を１.３０g得た（収率
９５.８％）。
【００２６】実施例５〜８ 表１に示す量のジヒドロアルテミシニン（ＤＨＡ）、無
水コハク酸（ＳＡ）、トリエチルアミン[Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3]
およびアセトンを使用する以外は実施例１の場合と同様
の操作をおこなった。得られた生成物（ジヒドロアルテ
ミシニンヘミスクシネート）の収量、収率および融点を
表１に示す。
水コハク酸（ＳＡ）、トリエチルアミン[Ｎ(Ｃ2Ｈ5)3]
およびアセトンを使用する以外は実施例１の場合と同様
の操作をおこなった。得られた生成物（ジヒドロアルテ
ミシニンヘミスクシネート）の収量、収率および融点を
表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、環境上の問題や生態学
的な問題を伴うことなく、高純度のジヒドロアルテミシ
ニンヘミスクシネートを高収率および低コストで大量生
産することができる。
的な問題を伴うことなく、高純度のジヒドロアルテミシ
ニンヘミスクシネートを高収率および低コストで大量生
産することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラルフ・ヘンニ スイス、ツェーハー−4116フュリンスドル フ、ミットラーラー・ラインヴェーク３番
Claims (9)
- 【請求項１】 次式II： 【化１】 で表されるジヒドロアルテミシニンを無水コハク酸を用
いてアシル化することによって次式Ｉ： 【化２】 で表されるジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの
１０αエピマーを製造する方法において、 水混和性の低沸点中性不活性有機溶剤またはこれらの任
意の混合溶剤中、該ジヒドロアルテミシニンに対して
０.５〜１.５モル当量のトリ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）ア
ミンの存在下で１.０〜１.３モル当量の無水コハクを用
いてアシル化をおこない、次いで、該ヘミスクシネート
をpＨ５〜８の条件下で単離することを特徴とする該ヘ
ミスクシネートの製法。 - 【請求項２】 ジヒドロアルテミシニンに対して０.７
〜１.２モル当量のトリ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミン
を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 トリ（Ｃ1〜Ｃ3−アルキル）アミンがト
リエチルアミンである請求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 有機溶剤がケトンおよび／またはエーテ
ルである請求項１から３いずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 有機溶剤がアセトン、テトラヒドロフラ
ンおよび／またはジオキサンである請求項１から４いず
れかに記載の方法。 - 【請求項６】 有機溶剤またはこれらの任意の混合溶剤
の使用量が、ジヒドロアルテミシニン１kgあたり３〜５
リットルである請求項１から５いずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 アシル化を２０〜６０℃でおこなう請求
項１から７いずれかに記載の方法。 - 【請求項８】 アシル化後の反応混合物に水を添加した
系のpＨを酸の添加によって５〜８に調整する請求項１
から７いずれかに記載の方法。 - 【請求項９】 酸が希塩酸である請求項８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BG99545A BG99545A (en) | 1995-04-03 | 1995-04-03 | Method for the preparation of dihydroartemisininsemisuccinate |
| BG99545 | 1995-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08283269A true JPH08283269A (ja) | 1996-10-29 |
Family
ID=3926079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8064396A Pending JPH08283269A (ja) | 1995-04-03 | 1996-03-21 | ジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートの製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5654446A (ja) |
| EP (1) | EP0736535B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08283269A (ja) |
| BG (1) | BG99545A (ja) |
| DE (1) | DE59600791D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA962538B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2011111804A1 (ja) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | 学校法人早稲田大学 | 腔腸動物由来抗原虫化合物 |
| CN102304136A (zh) * | 2010-07-10 | 2012-01-04 | 恩施济源药业科技开发有限公司 | 一种蒿甲醚的生产方法 |
| CN102304138A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-01-04 | 恩施济源药业科技开发有限公司 | 一种青蒿琥酯母液的处理方法 |
| CN102304137A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-01-04 | 恩施济源药业科技开发有限公司 | 一种青蒿琥酯的生产方法 |
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| CN103483350A (zh) * | 2013-06-25 | 2014-01-01 | 重庆华方武陵山制药有限公司 | 青蒿素的超声回流提取工艺 |
| CN103374016B (zh) * | 2013-07-25 | 2016-08-10 | 重庆恒星生物技术有限责任公司 | 一种青蒿琥酯纯化工艺 |
| CN103524527B (zh) * | 2013-10-25 | 2015-09-16 | 广州合诚三先生物科技有限公司 | 一种从青蒿素分离后废液中同时提取青蒿酸和二氢青蒿酸的方法 |
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1995
- 1995-04-03 BG BG99545A patent/BG99545A/xx unknown
-
1996
- 1996-03-21 JP JP8064396A patent/JPH08283269A/ja active Pending
- 1996-03-27 US US08/624,744 patent/US5654446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 EP EP96810198A patent/EP0736535B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 DE DE59600791T patent/DE59600791D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-29 ZA ZA962538A patent/ZA962538B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG99545A (en) | 1998-09-30 |
| EP0736535A1 (de) | 1996-10-09 |
| EP0736535B1 (de) | 1998-11-11 |
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| ZA962538B (en) | 1996-11-01 |
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