BE565079A

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Publication number: BE565079A
Authority: BE

Description


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   La présente invention a pour objet de nouveaux produits à activité cholérétique et un procédé pour leur préparation. Plus par- ticulièrement, l'invetion concerne la préparation des nouveaux pro- duits-ayant la formule générale suivante : 
 EMI1.1 
 où R représente un radical alkyle inférieur à chaîne aliphatique 

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 droite ou ramifiée, contenant   1 - 4   atonies de carbone, R1 représente un des deux groupes -CH=CH- et -CH2-CH2-, Y représente de l'hydrogène, ou le radical -CO-CH2CH2-COOX et X représente de l'hydrogène ou un radical formateur de sel. 



   Quand, dans la formule générale I   ci-dessus,   Y représente de l'hydrogène, cette formule générale I les alcools secon- daires ayant les formules générales II et III: 
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 où R a la signification donnée plus haut. 



   Quand, dans la formule générale I, Y représente le radi- cal -CO-CH2CH2-COOX, la formule générale 1 ci-dessus comprend les semi- esters d'acide succinique des carbinols cités ci-dessus et leurs sels avec des bases utilisables en thérapeuthie, telles 'que des métaux alcalins et   alcalino-terreux   ou des bases organiques. 



  Les carbinols aussi bien que les semi-esters d'acide succinique et leurs sels, ont une action activant la production de bile. Les car- binols ont toutefois une consistance huileuse et ne conviennent   donc   pas pour la préparation des formes de remèdes usuelles telles que des tablettes ou dragées. Un autre inconvénient des carbinols est leur insolubilité en milieu aqueux. Les semi-esters diacide succi- nique et leurs sels ont en revancye   une     consistance   solide et sont bien solubles dans l'eau sous forme de leurs sels, par exemple leurs sels alcalins.   En   outre, les   se:::1-esters   et leurs sels sont   presqu'   inodores. 



   Les carbinols et leur semi-esters d'acide succinique, sont supérieurs aux phénylalkylcarbinols connus, a.yant la formule : 

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   au   point de vue de leur action activant la production de bile. 
 EMI3.2 
 (Voir 1;T, iaiL0i<1 *lrch. Exper. Path. und Pharmakol. 207, p. 696-702 (1949) pour le cas où l'alkyle est du méthyle).

   Au cours   d'essais,   pharmacologiques compara.tifs, on a découvert de façon surprenante que l'activité cholérétique d'un produit ayant la formule générale II, où R représente un radical méthyle, est doublée   vis-à-vis   du produit comparable de formule IV où R représente un groupe méthyle, tandis   au'un   produit de formule générale III où R représente un grou. pe méthyle, comparé au produit correspondant de formule IV, possède pour une   Blême   activité, une durée d'action thérapeutique prolongée désirée, d.e trois heures au lieu de d.eux.

   Comme les toxicités de la substance conrue IV(R = CH3) 'et des nouveaux composés sont sensible- ment les   mêmes,   il résulte de ce qui précède, un accroissement du   do-   maine thérapeutique en faveur des nouveaux composés ayant les formu- les générales II et III. La. même conclusion s'applique aux semi-es- ters d'acide succinique et à leurs sels. 



   Le tableau qui suit indique   les   indices DL50 et les indi- ces   DE 1.,5  ainsi que   l'es   indices thérapeutiques de produits conformes à l'invention, c'est-à-dire du sel de sodium du   seini-ester   diacide 
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 succinique décrit dans l' 8XeI'lple 6, comparé au phényléthanol 8.n té- riettrement connu et au bêta-(1-czPthôxy-/;.-naphtoyl) -propionate de so- dium antérieurement connu, indiqué comme produit II sur le tableau. 

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  - TABLEAU - 
 EMI4.1 
 Produit DL50 DL 50 DEl5 DL50DEl5 I/501 
 EMI4.2 
 
<tb> INdice <SEP> Indice <SEP> thé-
<tb> 
 
 EMI4.3 
 t<a4ra- rapeutio'ue 
 EMI4.4 
 
<tb> peutique
<tb> 
<tb> i.p. <SEP> intra- <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> entérale
<tb> duodénale
<tb> 
 
 EMI4.5 
 ; ntiol/kg znülol/kg rzrn.ol,/Ig Exemple 6 L,., 2 env.31,6 016 26 175 PhGny1- 5.,l 28.,7 0,38 éthanol 5,1 28,7 0,38 12 75 
 EMI4.6 
 
<tb> II <SEP> env.1,8 <SEP> -- <SEP> 0,32 <SEP> 6--
<tb> 
 
La seconde colonne verticale du tableau donne les valeurs du DL50 pour une injection   intrapéritonéale.   La quantité de 4,2 mmol/kg correspond environ à 1 g/kg. 



   La troisième colonne verticale donne les valeurs du DL50 pour une injection   intraduodénale.   La quantité de 31,6 mmol/kg cor- respond à une dose d'environ 7,5 g/kg. 



   La Quatrième colonne verticale donne les valeurs du DE1,5' 
Il s'agit ici de la dose efficace, c'est-à-dire la dose active oui, après deux heures, augmente de 50% la   sécrétion   biliaire. 



   Les cinquième et sixième colonnes verticales donnent L'IN- dice thérapeutique, c'est-à-dire le rapport entre la dose léthale (DL50) et la dose efficace   (DE , ,).   Plus   1-'indice   est   élevée   plus la toxicité de la substance est faible. 



   Les composés ayant la formule générale I peuvent être 
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 obtenus de différentes façons, confori:r..aent à l'invention. 



  A.- Par réaction de composés de Gri:;nard (V) avec l'e11.('o- mEthylène-2,5-tétrahydro-delta3-bPnalcéhyde (VI) (Ann.d.Chen. 4fO, 105 (1928)): 

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B. - Par transformation d'halogénure d'endométhylène-2,5- tétrahydro-delta3-phényle (VII) pouvant être aisément obtenu par synthèse de diènes (Ann,d.Chem. 534. 24   (1940 ,   en composé de Grignard   (VIII),   et réaction de ces composés avec des aldéhydes ayant comme formule R - CHO : 
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C. - Par réduction de 2-acyl-bicyclo-(2,2,1)-hephtème-5- (IX) pouvant être aisément obtenu par synthèse de diènes à partir de cy-   clopentadiène   et cétones   vinyl-alkyles   (Chem.

   Zbl. 1948.1, p. 320), par l'isopropylate d'aluminium dans l'alcool isopropylique, par le, procédé de Meerwein et   Ponclorf :   
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Les dérivés saturés de II,   caractérises   par le formule III, peuvent s'obtenir par hydrogénation, catalytique de II. Mais on peut également les obtenir éventuellement par hydrogénation des pro- duits de départ désignés par VI, VII et IX, qu'on soumet ensuite dans un second stade,aux réactions A, B ou C . 



   On prépare les seni-esters d'acide succinique par addi- tion d'anhydride succinique aux carbinols de formule I. Les produits de réaction ainsi obtenus possèdent tout d'abord, dans de nombreux cas, une consistance huileuse. Après un traitement et une   purifica-   tion soignés, ils donnent des produits cristallisés. On peut obtenir les sels, par exemple par dissolution des semi-esters acides dans des solutions aqueuses de bases formatrices de sels. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention. 



  EXEMPLE 1. - 
On laisse couler goutte à goutte une solution de 160 g de 
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 2,5-endoiaéthyléne-delta-cyclohexène-ald.éhyde-1 dans une solution da Grignard obtenue à partir de 35 g de poudre de magnésium et 187 g d'iodure de méthyle dans l'éther. 



   Quand la réaction est terminée, on continue à chauffer pendant 10 minutes au bain-marie. On fait ensuite réagir la solution de réaction avec une solution aqueuse glaciale de 170 g de chlorure 
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 ammonique, on sépare l'a-(2,5-endométhylène-delta,-cyclohexène)- éthanol obtenu (formule I où R = CH3) par extraction par 15c'-L.,ier, et on le purifie par distillation (point d'ébullition sous 11 mm   Hg:   82 - 84 ). Le rendement est de 150 g, soit 84% de la théorie. 



  EXEMPLE 2. - 
Comme dans   l'exemple   1, on ajoute une solution de Grignard 
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 préparée par dissolution de 33 g de uarnésium, 135 ' de bromure à'±tloe le dans 500 ml d'éther absolu, à une solution de 150 g de 2,5-enrôom,fi- thylPne-delta3-tétrahydrobenzalô.éhyde dans 150 #il d5'ther absolu. On obtient 135 g d'a-(2,5-endométhylène-delta.3-tëtrahyc?rophényl)-propa- nol (formule II où   R=C2H5)-'   (point d'ébullition sous 13 mm Hg: 92 - 
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 94 ) . Rendement 135 g = 'ï2, 5: de la théorie. 

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    EXEMPLE 3.-.   



   Comme dans les exemples 1 ou 2, on obtient 100 g d'Ó-(2,5 
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 'enélométhylène-del ta3 -tétrahydrophényl) -isobutanol (formule II oÙ, R = (CH3)2CH-) par application de la réaction de Grignard entre 23   g de     magnésium   et   105 g   de bromure d'isopropyle, et   104   g de 2,5- 
 EMI7.2 
 endométb,vlène.-delte 3-t'trahy drobenzaldp-e'hyde en solution dans l'6ther Le rendement est de 100 g soit 7l} de la. théorie. Point d'4hullition sous 12 mm Hg: 90 - 96 ; point de fusion 90 . 



    EXHALE   4.- 
 EMI7.3 
 En partant de 150g d'a-(2,5-enôoi=1ôthylène-delta-tôtra.hy-   drophényl)-éthanol   (exemple 1), on obtient en présence de nickel de   Raney,   à 50 , sous une pression de 100 atm. d'hydrogène, en solution 
 EMI7.4 
 ïnéthanolioue, 149 g d'a-(2,5-endos:éthylène-delta3-hexahydrophényl)- éthanol (formule III où R = CH3), Point d'ébullition sous 12 mm Hg: 87 - 88 . Rendement:   98%   de la théorie. 



  EXEMPLE   5.-   
Dans les conditions telles que définies dans l'exemple 4, en partant de 150 g du produit obtenu au stade préliminaire corres- 
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 pondant (exemple 2), on obtient 148 g 'cl'a-(2,,5-endométhylène-del ta3- hexahydrophényl)-propano1, (formule III où R = C2H5) . Rendement: 98,6% de la théorie. 
 EMI7.6 
 fE!iPxE 6. - On mélange 330 g (2,4 moles) d'a-(2,5-enc7omFthylène-delta tétr-,3.hydrophiiyl)-éthanol., à 200 g (2 moles) d'anhydride succinique et 600 ml de toluène absolu, et on chauffe à l'ébullition pendant 16 heures, en remuant. A la solution de réaction refroidie, on ajoute 600 ml d'éther et en refroidissant par de la glace, on extrait du mé- lange toluène-éther le semi-ester d'acide succinique par la soude caustique diluée.

   On acidifie ensuite de nouveau la solution aqueuse alcaline par HCI en refroidissant au moyen de glace, et on'extrait 
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 par 15Étlier le seni-ester diacide succinique libéré. On sèche ensui- te la solution éthérée de l'ester sur du sulfate de sodium. Apres évaporation de   l'4ther,   on fractionne le résidu dans le   vide.   

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   Point d'ébullition sous 0.9 mm   Hg:   170 - 172 . Rendement de la distillation: 323 g, soit 68% de la   théorie.   



   Ce distillat consiste en une huile visqueuse contenant   Un     etit   nombre de cris taux. On le dissout dans 1000 ml d'éther de cétrole, et on le maintient pendant 24   heure?   dans un   réfrigérant.   



  Après ce temps, le semi-ester   diacide   succinique se précipite sous forme de poudre blanche. On le traite par le vide et on LE lave en- suite par une petite quantité d'éther de pétrole pur. On le sèche      ensuite dans le vide à la température ordinaire. Le rendement est de 295 g, soit 62% de la théorie. Point de fusion: 58 - 60 . 



   L'ester se dissout aisément dans l'éther, l'acétone, l'alcool, et est difficilement soluble dans la ligroine, et insolu- ble dans l'éther de pétrole. Il se dissout dans l'eau additionnée d'une quantité équivalente de NaOH. 



  EXEMPLE 7. - 
On ajoute goutte à goutte à une solution de Grignard préparée à partir de 26,7 g Mg et 128,5 g de chlorure de delta3- 2,5-endométhylène-cycloheène, dans 450 ml d'éther une solution de 44 g d'acétaldéhyde dans 100 ml d'éther. On   remue   pour accélérer la. réaction, puis on traite la solution de réaction par addition   d'eau   glacée et de chlorure ammoniuqe, On obtient une huile bouil- lant à 89 - 91 C sous 12 mm Hg, avec un rendement de 70 g correspon- dant à 50,7% de la théorie. 



  EXEMPLE 8. - 
On réduit 40,8 g de delta3-2,5-endométhylène-cyclohexé- nyl-méthyl cétone par   180 ml   d'une solution molaire d'isopropylate d'aluminiUM dans l'isopropanol. Après évaporation de l'isporopanol, on hydrolyse le résidu par de la soude caustique   diluée.   Après épu- ration, on fractionne le carbinol obtenu dans le vide. Le produit bout à 87 - 88 C sous 11 mm Hg. Le rendement est de 30 g, soit 73% de la théorie.

Claims

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Rye V 4 fi D 1: '-C T 1 ON 8. .---------------------- 1.- En tant que produits industriels nouveaux, les com- posés ayant, la formule générale : EMI9.2 où R est un radical alkyle inférieur à chaîne aliphatique droite oU ramifiée, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente l'un' des deux groupes -CH=CH- et -CH2-CH2-, Y de l'hydrogène ou le radi- EMI9.3 cal -C0-CECH-C00X et X, dell'hydrogène ou un reste formateur de sels, de préférence un métal alcalin.

2.- En tant que produits industriels nouveaux, les pro- duits ayant la formule générale : EMI9.4 où R est un radical alkyle inférieur à. chaîne aliphatique droite ou EMI9.5 rronifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente de l'hY1 drogène ou le radical -C0-CECE-C00X, et X de l'hydrogène ou un ra- dical formateur de sels, de préférence un métal alcalin.

3. - Produits industriels nouveaux ayant cornue formule générale : EMI9.6 où X représente un radical formateur de sels, de préférence un métal alcalin. <Desc/Clms Page number 10>

4.- Procédé de préparation de produits ayant la formule générale : EMI10.1 où R est un radical alkyle inférieur à chaîne aliphatique droite ou ramifiée, contenant 1-4 atomes de carbone., R1 est un des 2 groupes EMI10.2 -CH=CH- ou -C"2-OE2- Y est de l'hydrogène ou le radical -CO-CH2CHZ- COOX et X est de l'hydrogène ou un radical formateur de sels, carac- térisé, en .ce que : EMI10.3 A.- On fait réagir . l'endométhYlène-Z,5-tétrahYdro-delta3-benzaldéhyde, avec un compose de Grignard ayant la formule R.MgHalogène, et on réduit éventuellement le produit obtenu catalytiquement, ou bien :

EMI10.4 B.- On transforme un halogénure d-endométhylène-2,.5-tétrahydro-delta3¯ phényle en composé de Grignard, on fait réagir ce dernier avec un aldéhyde ayant la formule R-CHO et on réduit éventuellement catalytiquement le produit obtenu, ou bien : EMI10.5 C.- On réduit un 2-a.cyl-bicyclo-(2,2,1)-heptèn-5 par l'isopropylate d'aluminium dans l'alcool isopropylique, et on réduit éventuelle ment davantage le produit obtenu catalytiquement, ou encore : D.- .0n réduit les produits de départ des procédés A - C en produits correspondants saturés sur le noyau puis on les fait réagir con- ( fermement aux procédés A - C, et\on transforme éventuellement les carbinols ainsi obtenus en Se=ni. esters d'aoide suocinique ou leurs sels.