DE1445153C3 - l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-methyl-2butenyl>6,ll-dimethyl-8-hydroxy-2,6methano-3-benzazocin, seine Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-methyl-2butenyl>6,ll-dimethyl-8-hydroxy-2,6methano-3-benzazocin, seine Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445153C3 DE1445153A DE1445153A DE1445153C3 DE 1445153 C3 DE1445153 C3 DE 1445153C3 DE 1445153 A DE1445153 A DE 1445153A DE 1445153 A DE1445153 A DE 1445153A DE 1445153 C3 DE1445153 C3 DE 1445153C3
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Description

a) 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 6,11 - dimethyl-8 - hydroxy - 2,6 - methano - 3 - benzazocin : mit einem Alkylierungsmittel der Formel (CH3)2C = CH — CH2 — An,
in der An das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure ist, alkyiiert oder b) 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 6,11 - dimethyi-8 - hydroxy - 2,6 - methano - 3 - benzazocin mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Säure der Formel Y-COOH, in der Y — CH = C(CH3), ist, acyliert und das erhaltene Amid reduziert
und das Produkt der Umsetzung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Gegenstand der Erfindung ist l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-methyl-2-butenyl)-6,ll-dimethyl-8-hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin der Formel
H-O
CH2
CH3
C-H
3N-CH8-CH = C(CH3)2
und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise
a) 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Alkylierungsmittel der Formel
(CH3)2C = CH — CH2 — An,
in der An das Anion einer starken organischen oder anorganischen Säure ist, alkyiiert oder
b) 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Säure der Formel Y — COOH, in der Y — CH = C(CH3)2 ist, acyliert und das erhaltene Amid reduziert
und das Produkt der Umsetzung gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die neue Verbindung gemäß der Erfindung ist pharmakodynamisch wirksam und insbesondere ein wertvoller Antagonist für gewisse starke Analgetika, wie Morphin und Meperidin und selbst ein starkes, nicht süchtig machendes Analgetikum.
Auf Grund der Anwesenheit einer basischen tertiären Aminogruppe reagiert die Verbindung gemäß der Erfindung mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen, und auf Grund der Anwesenheit von sowohl einer basischen tertiären Aminogruppe als auch einer sauren phenolischen Hydroxylgruppe besitzt sie amphotere Eigenschaften, so daß es vom pH der Umgebung abhängt, welche Molekülstruktur vorherrscht. In stark saurem Medium lagert der Aminostickstoff ein Proton an, und die Verbindung liegt vorwiegend als Säureadditionssalz vor. In stark alkalischem Medium liegt die Verbindung dagegen vorwiegend in der Form des Phenolations vor, und bei pH-Bedingungen zwischen diesen beiden Extremen steigt der Anteil des nicht dissoziierten Moleküls am isoelektrischen Punkt auf ein Maximum.
Die neue Verbindung kann in stereochemisch isomeren Formen vorliegen, d. h. in Form optischer und geometrischer Isomerer. Wenn es erwünscht wird, kann die Isolierung oder Herstellung einer besonderen stereochemischen Form in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindung sind nicht nur als Antagonisten gewisser starker Analgetika und als Analgetika wertvoll, sondern auch zu Charakterisierungs- -und Identifizierungszwecken und für Isolierungs- oder Reinigungsprozeduren.
Ferner sind die Säureadditionssalze Ausgangsstoffe für die Herstellung der isoelektrischen Form durch Umsetzen mit einer Base.
Wenn also Löslichkeit, Molekulargewicht, Aussehen, Toxizität od. dgl. der isoelektrischen Form der Verbindung diese als ungeeignet für einen bestimmten Zweck erscheinen lassen, so kann sie leicht in ein Säureadditionssalz übergeführt werden, und umgekehrt.
Die bevorzugten Säureadditionssalze sind das Lactat und das Hydrochloride
Die Säureadditionssalze werden in an sich bekannter Weise, z. B. entweder durch direktes Vermischen der Säure und der freien Basenform oder der isoelektrischen Form oder, wenn dies nicht möglich ist, durch Lösen entweder der einen oder beider Substanzen, d. h. Säure und freie Basenform oder isoelektrische Form, und zwar getrennt in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel und anschließendes Vermischen der beiden Lösungen oder durch Lösen von sowohl der Säure und der freien Basenform oder der isoelektrischen Form gemeinsam in einem Lösungsmittel hergestellt. Das erhaltene
3 4
Säureadditionssalz wird durch Filtration isoliert, wurden kombiniert, unter verringertem Druck ein-
wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, geengt und dann mit Chloroform extrahiert. Der
oder durch Abdampfen des Reaktionsmediums, wobei Chloroformextrakt wurde unter vermindertem Druck
das Säureadditionssalz als Rückstand verbleibt. eingeengt, wobei man einen Sirup mit einem Gewicht
Die Phenolatsalzform der neuen Verbindung wird 5 von 15,8 g erhielt. Dieser Sirup wurde in 120 ml
leicht erhalten, z. B. durch Behandlung der isoelek- Diäthyläther gelöst, und die erhaltene Lösung wurde
trischen Form mit starkem Alkali, z. B. Natrium- filtriert, wobei etwa 0,5 g eines braunen amorphen
hydroxyd. Die Alkalimetallphenolate sind wasser- Festkörpers entfernt wurde. Das Filtrat wurde mit
löslich. einer Mischung aus 5 ml konzentrierter Chlorwasser-
Die Ausgangsverbindung zur Herstellung der Ver- io stoffsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Zu dem bindung gemäß der Erfindung kann in an sich be- Extrakt wurden 5 ml konzentrierte Ammoniumkannter Weise wie folgt hergestellt werden: Ein hydroxydlösung in Eis gegeben. Aus der Lösung 3,4-Dimethyl-pyridinmetbjodid wird mit p-Methoxy- schied sich ein hellbrauner Sirup ab, der beim Rühren benzylmagnesiumchlorid umgesetzt; das erhaltene erstarrte. Der erhaltene hellbraune Festkörper wurde N - Methyl - 2 - (p - methoxybenzyl) - 3,4 - dimethyl- 15 gesammelt und getrocknet; er wog 10,6 g. Nach 1,2-dihydropyridin wird mit Natriumborhydrid oder zwei Umkristallisierungen aus einer Mischung von durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei Methylalkohol und Wasser unter Verwendung von N - Methyl - 2 - (p - methoxybenzyl) - 3,4 - dimethyl- Tierkohle wog dieser Festkörper 8,2 g und besaß 1,2,5,6-tetrahydropyridin erhalten wird, und dieses einen Fp. = 145 bis 1470C. Das so erhaltene Proletztere wird mit einem geeigneten Cyclisierungsmittel, 20 dukt war 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 3 - (3 - methylwie z. B. konzentrierter Bromwasserstoff- oder Phos- 2 - butenyl) - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy-2,6-methanophorsäure, erhitzt, wobei man das 1,2,3,4,5,6-Hexa- 3-benzazocin der Formel C19H27NO. Dieses Produkt hydro - 3 - methyl - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy- war in einer Mischung aus 0,35 ml 0,5n-Chlorwasser-2,6-methano-3-benzazocin erhält. Durch Acetylierung stoffsäure und 0,15 ml Wasser bis zu 10% löslich, der 8-Hydroxygruppe bei diesem Cyclisierungsprodukt 25 wobei der pH der 1%'gen Lösung 2,80 war; bei durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid und Be- langsamer Erhöhung des pH der l%igen Lösung handlung der erhaltenen 8-Acetoxy-Verbindung mit durch Zugabe von 0,1 n-Natriumhydroxydlösung bil-Bromcyan erhält man l,2,3,4,5,6-Hexahydro-2-cyano- dete sich beim pH 5,4 ein Niederschlag.
6,11 - dimethyl - 8 - acetoxy - 2,6 - methano - 3 - benz- Es hat sich gezeigt, daß die Verbindung gemäß azocin, das durch Erhitzen mit verdünnter Chlor- 30 der Erfindung ein Antagonist für gewisse starke wasserstoffsäure in das gewünschte 1,2,3,4,5,6-Hexa- Analgetika ist. Bei der Prüfung an Ratten nach hydro - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy - 2,6-methano- einem modifizierten Test nach D'A m ο u r — 3-benzazocin übergeführt wird. Smith sowie nach der Prüfung an Hunden erwies
Die Verbindung gemäß der Erfindung kann auch sie sich als Antagonist gegen die analgetische Aktivität
als ein Benzomorphanderivat, d. h. als 2-(3-Methyl- 35 von Morphin und Pethidin. Wenn die Verbindung
2 - butenyl) - 2' - hydroxy - 5,9 - dimethyl-6,7-benzo- bei diesen Testverfahren vor oder gleichzeitig mit
morphan, bezeichnet werden. Morphin oder Pethidin verabreicht wurde, wurde
Die Struktur der Verbindung gemäß der Erfindung der analgetische Effekt der letzteren mit steigender
ergibt sich aus den angewandten Syntheseverfahren Dosierung des ersteren so weit gesenkt, bis keine
und aus der Elementaranalyse. 4° analgetische Wirkung mehr erhalten wurde. Wenn
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Her- die neue Verbindung nach der Verabreichung von
stellung der Verbindung gemäß der Erfindung. Morphin oder Pethidin gegeben wird, wird die anal-
. getische Wirkung je nach der Dosierung verringert
Beispiel 0(jer aufgehoben. Beispielsweise wurde die neue Ver-
Eine Mischung aus 8,7 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro- 45 bindung in der Form einer wäßrigen Lösung des 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy - 2,6 - methano-3-benz- Milchsäureadditionssalzes subkutan an Ratten verazocin, 6,0 g l-Brom-3-methyl-2-buten, 5,0 g Na- abreicht, wobei mit 10 mg/kg eine Verringerung der triumbicarbonat und 125 ml Ν,Ν-Dimethylformamid analgetischen Wirkung einer 60 mg/kg Dosis des wurde gerührt und etwa 4V2 Stunden zum Rückfluß Hydrochloride von Pethidin auf etwa 50% vererhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann filtriert, 50 ursacht wurde.
und der Festkörper auf dem Filter wurde mit Äthanol Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen
gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit Verbindungen ist sehr groß.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1,2,3,4,5,6 - Hexahydro - 3 - (3 - methyl-2-biitenyl) - 6,11 - dimethyl - 8 - hydroxy-2,6-methano-3-benzazocin und seine Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Benzazocinderivats wie in Anspruch 1 beansprucht, dadurch eekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise . ,
DE1445153A 1960-12-01 1961-11-30 l,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-(3-methyl-2butenyl>6,ll-dimethyl-8-hydroxy-2,6methano-3-benzazocin, seine Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1445153C3 (de)

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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1000506A (en) * 1960-12-01 1965-08-04 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
JPS50106985A (de) * 1973-05-08 1975-08-22
US5376662A (en) * 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
CN107827819A (zh) * 2017-10-30 2018-03-23 安徽恒星制药有限公司 一种喷他佐辛晶型及其制备方法
CN111217749A (zh) * 2020-03-13 2020-06-02 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 氘代喷他佐辛及制备方法、医药组合物和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1420015B1 (de) * 1959-10-16 1971-08-26 Boehringer Sohn Ingelheim 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphane
GB1000506A (en) * 1960-12-01 1965-08-04 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines
US3250678A (en) * 1963-01-16 1966-05-10 Sterling Drug Inc Analgesia producing benzazocines

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Publication number Publication date
NL6705465A (de) 1967-07-25
BE611000A (fr) 1962-05-30
DE1445153B2 (de) 1973-07-12
MY6600127A (en) 1966-12-31
BR6134479D0 (pt) 1973-06-28
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GB1000506A (en) 1965-08-04
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SE306741B (de) 1968-12-09
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US4105659A (en) 1978-08-08

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