DE1643570A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

PATEiNTANWAIXE

DR. ING. A.VAN DER WERTH DR₁FRANZiLEOERER

21 HAMBURG-HARBURG 8 MONC¹HEN 8

ViLSTORFER STR.. 32 ~ TEL. <04ΙΊ» 7708 6[ . LUCILE-CR^HN-STR. 22 - TEL, ΙόβΙΙ) 44O84S

• München, S₀ August 1967

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Anmelders Dr* Iu Zaffifoelerttl E*p*JU., ¥ia E« Zamiseletti 14, Mailand, Italien - ■

ä't zn e i mit t el

l)ie Erfindung "betrifft eine neue

1 -C 3» 5-I!imethOxy-4^iiydröxyjjiien3ri)^

seine niehtgiftigen Salze mit organischen; und anorganisehen Säuren, und ein Verfahren zu seiner Herst ellung * Sie "betrifft insbesonders Irzneiiiiittel iöit hypertensiver Wirkung, die diese

Verbindung enthalten. " . '

Eine Inzahl iron Forsehern hat slbh damit besGhäftigtj neue

SympathoittimetiQa oder adrenerge Imine zu untersuchen, das sind solche Stoffe, welche imstande sein: könnten, das Adrenalin zu ersetzen und gegenüber dem; Adrenalin pharmazeutische und therapeutische Vorteile bieten was entweder ihre Stabilität oder die -fräser und Art der &ressörwirkung anbelangt« Eine Reihe von synthetischen sympathomimetischen Aminen würde dabei erstnialig geschaffen* in deren charakterischeni Molekül.

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~²~ Ϊ64357Ό

neue Elemente eingeführt oder Gruppen substituiert wurdeno

Stoffe, frei von einer oder beiden Kernhydroxylgruppen wurden so hergestellt, die Stellungen dieser Hydroxylgruppen in Bezug auf die Seitenkette wurden verändert, Stoffe (!) mit und ohne die alkoholische Hydroxylgruppe (R) wurden hergestellt, die Kette in R*' wurde verlängert , schließlich wurden andere Alkylreste als der Methylrest in R*♦· und R¹ * ' * eingeführt*

ÖH

OH

!H-R"

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Alle diese Stoffe, obwohl sie in einem mehr oder weniger bemerkenswerten Ausmaß die charakteristische vasopressorisehe Wirkung des Adrenalins behalten haben und immer noch mitunter eine höhere ehemische Stabilität als das Adrenalin selbst aufweisen, zeigen Nachteile verschiedener Art t hinsichtlich ihrer biologischen Wirkung^ wegen Bdhwier:igkeit^en bei dem Versuch sie zu

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: ,. BAD ORIGINAL

synthetisieren, oder in Bezug auf negative Nebenwirkungen u. dgl. .

Es wurde nurVge fund en, dass 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-monomethylaminoäthanol der Formel II solche -ßigenschaften zeipjt, dass es vorteilhaft therapeutisch als Arzneimittel mit hypertensiver Wirkung verwendet werden kann»

OH ,

OCH,

GH-OH

CH,

(II)

'CH,

Die erfindungsgemäße Verbindung ist beständig und hat eine eindeutige hypertensive Wirkung bei folgenden Verabreichungsweisen bewiesen: oral, intramuskulär und intravenös, insbesonders, was höchst bedeutsam ist, seine Wirkung erwies sich als besonders dauerhaft. Dies ist aber eine der wertvollsten Eigenschaften einer solchen Substanz, nämlich eine zeitlich verlängerte Wirkung, auf welche nicht die übliche Gegenregulation folgte

Gemäß der Erfindung wird die Verbindung der: formel II -.·,.?. erhalten ausgehend von Aeetylsyringinsäurechlxsridi welches mittels Diazomethan zu 3»5-Dimethoxy-4-acetoxy-·diazo- · acetophenon übergeführt wird. Dieses letztere wird durch

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Behandlung mit Salzsäure in das entsprechende Chlrjbketon übergeführt, welches mit Monomethylamin umgesetzt und in U-Monome thylamino-3»5-dimethoxy-4--hydroxyacetophenon übergeführt wirdο Es ist interessant, dass die Substitution des Chloratoms durch den Monomethylaminrest von der gleichzeitigen Umwandlung der Acetoxygruppe in eine Hydroxylgruppe "begleitet wird· Diese Verbindung wird dann mit Wasserstoff an Platin reduziert, um die Endsubstanz II zu erhalten, welche dann durch bekannte Verfahren in nlehtgiftige Salze mit organischen oder· anorganischen: Säuren übergeführt werden kann» Das. erfindungsgemäße Verfahren wird durch, das folgende Formelschema erläuterts

O-COCH,

OCH,

COCI,

OH

OCH.

COCH₀KHCH,

0-COCH,

0-

COCH₃

HCL CH₃O

OCH,

COCH₂CL

II

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert*

-5-

209819/1 1ΊΒ

Beispiel

a) 3_t5Dimethoxy-4-aGetoxy--diazoaoetoTplienon» In ein geeignetes Gefäß versehenmit Rührer, !Ehermometer und Rückflusskühler mitCalciumchloridrohr und -Tön amssen * gekühlt, wird eine ätherische Biazornethanlösung eingeführt (erhalten aus 900 g Kaliumhydroxyd in .1,5 1 passer» 5,250 1 Ithylenglykolmonoäthyläther, 1,500 lltüer und 3,225 kg !NHVTe th^^-nitroso-p-tol^^

18,75 1 Ithe^. _- .. ; .'". ν _^;; - '■'■ V- ■"■-,--;

Während die Temperatur zwischen 0° und 5⁰O gehalten^ wird > *

wird eine Lösung von 575 g Aoetylsyringinsäurechlprid in 20 1 Äther tropfenweise zugesetzt ο liach 6 stündigem Rühren in der Kälte wird das ausgefallene gelbe Diazoketon abfiltriert und dann unter Vakuum getrocknet. Ausbeute » 445 gf Schmelzpunktt 107^O-1Q9°G_e

b) U -Chlor~3,5-dimethoxy-4-"acetoxy-'acetophenone In ein geeignetes Gefäss werden 534· g 3»5-Dimethöxy-4-aaetoxy-diazoacetophenon zusammen mit einer Mischung aus λ

480ml Salzsäure (B = 1,18), 480 ml· Wasser und 1080 ml Methanol eingeführt. Eine exotherme Reaktion-mit Gasentwicklung tritt ein; es wird in Abständen 4-5 Stunden lang gerührt, dann wird gekühlt und filtriert« Das Erodukt wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus reinem Alkohol auskristallisiert.
Ausbeute » 426 g; Schmelzpunkt * 132^o-134^O0e

2 0 98 IiI/Ul 8-

T643570

c) Monomethylamino^jS-dimethoxy^-hydroxyacetophenonhydrochlorid 800 g,α-Chlor-3»5-dimethoxy-4-acetoxy-acetophenon_f 20. reiner Alkohol und 5 1 35$iges Monomethylamin werden in ein geeignetes Gefäß eingeführt» Die Mischung wird vorsichtig erwärmt, bis eine Innentemperatur von 50-60°C erreicht ist, welche während 3 Stunden unter Rühren gehalten wird, wonach die Lösungsmittel und der Monomethylamin— überschuss unter verringertem Druck abdestilliert werden, bis ein fast trockener Rückstand erhalten wird· Der _ämk . Rückstand wird äbfiltriert, mit etwas Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. 500 g eines gelblichen Produktes werden erhalten, von welchem ein Muster_snach Kristallisation aus Äthanol, bei 160⁰O schmilzt· Die Rohbase wird in Methanol suspendiert· Beim Ansäuern mit einer salzsauren Methanollösung tritt völlige Lösung unter leichter Erwärmung ein·

Nach dem Filtern mit Holzkohle und Behandlung mit einem Schwefelätherüberschuss scheidet sich das Hydrochlorid fe c) durch Kristallisation in der Form von weißen Kristallen ab.
Ausbeute » 440 gj Schmelzpunkt « 238°-241°C (unter Zersetzung)·

d) 1 -(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-monomethylaminoäthanolhydrochloridβ

In ein geeignetes Gefäss wird eine Lösung aus 600 g Monomethylamine^^-äimethoxy^-hydroxyacetophenonhydrochlorid in einer Mischung aus 2 1 Wasser und 2 1 Methanol eingeführt» Die Mischung wird dann mit Wasserstoff unter Atmosphären-

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druck in Anwesenheit von 60 g PtO₂ reduziert. Wenn die theoretische Wasserstoff menge absorbiert ist, wird der Katalysator abfiltriert und die filtrierte Lösung wird auf dem Wasserbad unter verringertem Druck zur Trockne gebracht. Ein Öl bleibt zurück, welches in Methanol gelöst und warm filtriert wird.

Durch Ätherzusatz scheidet sieh das Hydrochlorid aus mit einem Schmelzpunkt von 171^O-173^OC. Ausbeute =■ 540 g.

Das Hydrochlorid ist sehr löslich in Wasser, löslich in Wasser-Alkohol-Gemisehen, löslich zu 1:50 in 95$igem Alkohol, zu 1:25 in Methanol, kaum löslich in Aceton und Äthylacetat, im wesentlichen unlöslich in Äther,

Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol. ·

Wenn eine konzentrierte wässrige HydroChloridlösung mit gesättigter Kaliumcarbonatiδsung alkalisch gemacht wird, wird die Base freigesetzt, welche ein weißes mikrokristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 178 C (unter Zersetzung) darstellt.

Die Base ist löslich in Alkohol im Verhältnis von 1:100, unlöslich in Äther, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff , Chloroform, dagegen löslich in Alkalihydroxyd. Bei der Infrarot-Spektralanalyse zeigt die Base das anliegende Spektrum» - a, _% ,

Aus der in Alkohol im Verhältnis von 1 Mol in IQO ^e^e,^ _?. — gelösten Base scheiden sich durch Zusatz von 1 Mol

2 fi 9 R-1 9- M 11 ß ' ^{; ::} "⁸"

Dibenzoylweinsäure oder 1 Mol Weinsäure oder 1 Mol Apfelsäure die "betreffenden Salze mit folgenden Schmelzpunkten ab ι
176°-178° j 1H°-1f 5°| 194-198⁰C.

Pharmakologie von 1-(3,r5-Dimeth&^r~4-hyäro3cyphenyl.}-2-monomethylaminoäthanol-hydrochlorido -Sympat homimetisch.es Amin, wasserlöslick (als Hydrochlo-rid) pK 9»71 (Mittelwert zwischen Ephedrin pE ** 9,5 und 1-Adrenalin pK * 10,2)

—Deutliche und dauerhafte hypertensive Wirkung bei jeder Spezies (Ratte, Meerschweinchen, Kaninchen» Katze, Hund) und bei jeder Verabreichungsart (intravenös, intraperitoneal, intramuskulär, oral)·

Der intravenöse ED^n Wert schwankt zwischen 0,5 und 0,8 mg/kg, ist daher geringer als derjenige von Synephrin Li -( 4-Hydroxyphenyl) -2-monomethylaminoäthanol, racemische FormJ welcher zwischen 1,5 und 2 mg/kg liegt, und größer als derjenige von Phenylephrin £ 1—1 (3-Hydroxyphenyl)-2-monojethylaminoäthanolj , der bei etwa 0,03 mg/kg liegt.

Die Dauer der Wirkung, wenn i.p« oder i»m. verabreicht,ist etwa 2-3 mal langer als diejenige einer gleichwirksamen Dosis von Synephrin.

Bei larigsamer VenocLysis bei Kaninchen ist der ED_2Q-Wert

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JS4357Ö

0,14 mg/kg/Minu-te mit einer Aufrecht erhaltung des Pressor-Effekte s für weitere etwa 9 Minuten nachIferabreichunga-* ende, gegenüber 0,42 mg/kg/Minute von Syjiephrin mit einer Beibehaltung des Pressor-Effektea von nioM meihr als

3 Äiraten· . -

Der I>ressor-Effekt erfährtkeine Skeptophylaxe· Der ^resaor-Effekt ist Ijeim Kaninolien und Tseim Hund stets von einer deutlichen Sinusljradyoarclie Töeäßitet, proportional

verbunden mit Hefjileanatur, ^weil er durch Vagotomie auf ge- ⁵I

hoben wird*

Der Pressor-Effekt ist von einer Zunahme des Ittotropiömus -.-(äödoöh nicht des Ohronotropismua) begleitet, nachweisbar entweder an dem isolierten Beraen oder an dem Tier "im Me Verbindung ist aktiv ⁿin Vitro^tt insoweit als sie eine verzögerte Kontraktion in der latte verursacht, isVJedoch inaktiv auf die bronchiale glätte Ituekülatür·

Die Verbindung ist aktiv »in vivi^M bei der Dosis ^q insoweit als sie eine nictitante Kontraktion verursacht, eine intestinale Peristalsis verhindert, im Gegensatz dassu ist sie unfähig bei den gleichen Dosen Hyperglykämie isu verursachen und das HEiUL au fflobilisierön* Nur bei sehr hohen Dosen könnten lacöphthalaius, S»arerektion und Hyperthermie festgesteilt werden» Die Substanz kann hinsichtlich seines !ressorS durch das Dihydröergotamin ■antagönisiert worden*

Demgemäß kann die Verbindung als eine sympathomimetische Substanz mit weit überwiegender Wirkung auf die <£-Rezeptoren klassifiziert werden·

Keine sonstige bemerkenswerte pharmakologische Aktivität konnte festgestellt werden*

Akute Giftigkeit des Arzneimittels verursacht oft Diphasizitätphänomene, die jedoch bei sympathonlmetischen Aminen häufig sind, so dass der LD,-₀Wert nicht immer streng definiert werden kann.

50 i.V. verabreicht, liegt im Bereich von 16-160 mg/kg bei der Maus» 4-25 mg/kg bei der Katze und bei ete 30 mg/kg beim Kaninchen) bei i.p· Verabreichung liegt der Wert bei 762 mg/kg bei der Maus, 426 mg/kg bei der Hatte, 1060 mg/kg beim Meerschweinchen und etwa 500 mg/kg beim Kaninchen.

Das Verhältnis IU₅₀Zm_{30 ±&t ±& allgemeinen immer} höher als

Dia Verabreichung, ausgedehnt auf 3 Monate, von 40 mg/kg i.p. des Mittels bei der Ratte, 3 mg/kg i»m. beim Hund (beide iressordösen ED₅₀ für die genannten Spezies) verursacht keine bemerkenswerte morpho-funktionelle Änderung, wie sie durch wöchentliche Bestimmung funkt lonelier Parameter festgestellt werden kann (iiergewicht, Abzehrung, Bluthämoglobin» Irsrthröeyten, Iteukoeytische Form, Grlykämie,

£09813/1.118-

BAD ORIGINAL

Azotamie, Cholesterinämie, Glutaiainsäure-Brenztraubensäure und fflutaminsäure-Oxalessigsäure Transaminase, alkalische Phosphatase, Milchsäuredehydrogenase^ Bilirubinämie, ^BromsulfophthaleiJi-Test, vollständige ITrinprüfung, Phenolrot-Test), ebenso wie durch die schließliche histologische Prüfung der wichtig/sten Zellgewebe (Gehirn, Herz, ieber^Verdauung, Nieren, Milz, Hoden und Eierstock, Schilddrüse, Nebenniere, Pancreas]*

Die histologisch bestimmte lokale Toleranz ist gleich derjenigen des Synephrins.

9815/11ta_f

Claims (2)

München, 8» August I967 I/E Ί643570 P a te η tan s p r ü c h e

1.) Arzneimittel mit hypertensiver Wirkung, enthaltend als aktives Prinzip 1-(3,5~Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)· 2-monomethylaminoäthanol (il) der Formel

oder ein nichtgiftiges Salz davon mit einer organischen oder anorganischen Säure.

2.) Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-^DimethOxy-4-hydroxyphenyl)-2-monomethylaminoäthanol, dadurch gekennzeichnet, dass ÄcetyTsyringinsäurechlorid mit Diazomethan in das 3»5-Dimethoxy-4-acetoxy-diazoacetophenon übergeführt, dieses letztere mit Salzsäure zu dem entsprechendenXJ-Ohlorketon umgesetzt wird, welches durch Behandlung mit wässrig-alkoholischem Monomethylamin in W-Monomethylamino-*3 > 5-dimethoxy-4~hydroxyacetophenon übergeführt wird, woraus durch katalytische · :■'-■■■- ■.-■- ""■'.■■■■■:. -2-

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Hydrierung die Verbindung (II) gemäß dem naenst eilenden Jormelsohema ernalten wirds

O~COCH

JOGI

OtCOC

OCH,

CH,

HCl

OH

CH-

OCH

HHCH,

OC]

COCH₂Gl

II

·) 1 ^ (5»53)imetlioxy-4-liydr oxyphenyl) äthanol der JOrmel

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