DE1568245C - Verfahren zur Herstellung von Phenyl isopropylaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Phenyl isopropylaminenInfo
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Description
Das Patent 1 227 447 hat ein Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen der allgemeinen
Formel:
C6H5-CH2-CH-N-R
CH3
worin R einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituierten gesättigten
oder ungesättigten Alkylrest mit 3-C-Atomen bedeutet, und deren nicht toxischen Salzen zum Gegenstand.
Diese Verbindungen können in der Pharmazie als Psychostimulantien, Antidepressiva, Mittel zur Förderung
des Stoffwechsels oder als Appetitzügler verwendet werden. .
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Phenylisopropylaminen der allgemeinen Formel:
CH3 R1-
■ ' I
" CH2-CH-N-R2
B) ein Amin der allgemeinen Formel:
CH3
in der .
R1 eine niedere Alkylgruppe,
R2 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch ein
Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituierte Propyl-, Propenyl- oder Propinylgruppe,
R3 Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, Amino- oder
Diazoniumgruppe,
R4 Fluor, Borm, Jod, eine Nitro-, Diazonium-, Aminogruppe
oder. — wenn R3 nicht Wasserstoff ist—Wasserstoff bedeutet,
oder deren Salze in Abwandlung des Verfahrens nach Patent 1 227 447, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
man in ah sich bekannter Weise
A) ein Amin der allgemeinen Formel:
A) ein Amin der allgemeinen Formel:
HNR1R2
35
40
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, .
a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
R7:
worin R8 und R7 R3 bzw. R4 sind oder in diese überführbare
Gruppen öder Wasserstoff bedeuten, umsetzt und die erhaltenen Ketimine oderOxyamine reduziert
oder
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
CHa
worin R8 und R7 die oben angegebene Bedeutung
haben und X Halogen oder ein Sulfonsäureesterrest ist, umsetzt oder
VCH,- CH- NH2
worin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung
haben, in der Aminogruppe alkyliert, alkenyliert oder
alkinyliert und aus dem erhaltenen Amin —gegebenenfalls
nach Überführung der Substituenten R6 und R7
in an sich bekannter Weise in die Substituenten R3 und R4 — die Salze herstellt, r
Die gemäß Erfindung erhaltenen Verbindungen sowie deren Salze können in der Pharmazie vorteilhaft
als Koronardilatoren, haluzinogene Mittel, Antidepressiva, Beruhigungsmittel bzw. Analgetika und
Abmagerungsmittel verwendet werden.
Zur Herstellung der Amino- oder Halogen-isopropyl-alkyl-
bzw. Alkyl-alkenyl- oder Alkyl-allinyl-amine
gemäß Reaktion A) a) kann ein im aromatischen Ring entsprechend substituiertes Phenylaceton mit Aminen
umgesetzt und das erhaltene Ketimin oder Oxyamin zu dem entsprechenden Phenylisopropyl-, Alkyl-dialkyl-,
Alkyl-alkenyl- oder Alkyl-alinyl-amin reduziert
werden.
Die Reaktion des Ketons mit dem Amin kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Erwärmen der beiden Komponenten beschleunigt die Reaktion.
Beispiele für Lösungsmittel sind: Benzol, Äthanol oder Dimethylformamid.
Die Reduktion der erhaltenen Ketimine oder Oxyamine
kann durch katalytische Hydrierung, mit naszierendem Wasserstoff (Eisen + Säure, Aluminiumamalgam
+ Wasser, Zink oder Zinn + Säure) oder mit komplexen Metallhydriden erfolgen. Man kann
auch die Kondensation und die Reduktion in einer Stufe vollziehen.
Die Methode A) b) umfaßt die Umsetzung eines substituierten Phenylisopropylhalogenids oder Sulfonsäureester
mit einem primären oder sekundären Amin. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind: Wasser, Alkohole, aromalische
oder aliphatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylformamid.
Als Säureacccptor können organische oder anorganische Basen oder überschüssiges Amin verwendet
werden.
Zur Einführung der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe in die Aminogruppen der substituierten
Phenyl-isopropyl-amin-derivate gemäß Reaktion B)
wird ein substituiertes Phenylisopropylamin mit Propyl-, Propenyl-, Propinyl-aldehydcn oder -ketonen
umgesetzt und die so erhaltenen Imino- oder Oxyaminovcrbindungcn
reduziert oder die durch eine Nitro- oder Aminogruppe oder durch Halogen substituierten
Derivate des Phcnylisopropylamins mit einem Alkyl-, Alkenyl-, llalogenalkyl-, Halogenalkeiiyl-
oder Alkylhalogenid oder mit einem Sulfonsäureester umgesetzt. Die Reaktion kann in An- oder
Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Süureacccptoren können organische oder
anorganische Basen oder ein Obersehul.1 des Phenylisopropylamins
verwendet werden. Beispiele für l.ö-
sungsmittel sind: Alkohole, aromatische oder ali- amine übergeführt werden. Zur Reduktion können
phatische Kohlenwasserstoffe oder Dimethylformamid. jedoch auch andere, an sich bekannte Methoden, wie
Die bei dem Verfahren gemäß der Erfindung ent- Behandlung mit' nascierendem Wasserstoff (Eisen
stehenden primären, sekundären oder tertiären Amine . + Salzsäure, Zink + Salzsäure) oder mit FeGl2,'
können voneinander durch fraktionierte Destillation 5 SnCl2 oder Na2S, angewandt werden.
>..··, ~.
und/oder fraktionierte Kristallisierung der Base oder Bei der katalytischen Hydrierung wird das Salz der
deren Salze getrennt werden.. Zur Trennung der Nitroverbindung in ; Gegenwart. eines Katalysators
sekundären und tertiären Amine kann man auch das (Pd, Pt, Ni) in einem Lösungsmittel mit Wasserstoff
Gemisch der erhaltenen sekundären und tertiären reduziert, nach Beendigung der Reaktion, der Kataly-
Basen acylieren, wobei nur die sekundären Amine io sator abgetrennt und die Aminoverbindung durch
acyliert und in verdünnten Säuren unlöslich werden, Einengen in Form ihrer Salze erhalten. Man kann
während die tertiären Amine sich aus dem Gemisch auch die Base freisetzen und sie gegebenenfalls durch
mit verdünnten Säuren herauslösen lassen. Aus den Destillation oder" Kristallisation oder durch Krislalli-
Halogenalkyl- und Halogenalkenylamine!! kann mit sation eines Salzes reinigen. Wird von dem reinen
basischen Reagentien (tertiären Aminen oder wäßrigen 15 p- . oder o-Nitrophenylisopropylamin ausgegangen,
alkoholischen Basen) eine Halogenwasserstoffsäure erhält man auch das entsprechende p- oder o-Amino-
unter Bildung ungesättigter Derivate abgespalten isomer in reinem Zustand. . .
werden. Man kann auch so verfahren, daß man nach Hy-
In den nach den Reaktionen A) und B) erhaltenen drierung des rohen Nitrophenylisopropylamins die
Produkten werden die Substituenten R6 und R7, wenn 2° erhaltenen Aminophenylisopropylaminisomere durch
sie nicht von vornherein identisch mit den Sub- Kristallisation oder Destillation (ζ. B. auf Grund der
stituenten R3 und R4 sind, in die Substituenten R3 schlechten Alkohollöslichkeit des p-Aminoisopropyl-
und R4 übergeführt. Wenn die Substituenten R6 und R7 amin-Dichlorhydrats) trennt. In dem Fall kann das
Wasserstoff bedeuten, kommt das einer nachträglichen o-Isomer durch Kristallisation seines mit 3,5-Dinitro-
Substitution durch die Reste R3 und R4 gleich. 25 benzoesäure gebildeten Salzes gereinigt werden.
So werden zur Herstellung der Nitroderivate z.B. Zur Herstellung der Halogenderivate wird das
die im aromatischen Kern unsubstituierten Derivate Aminophenylisopropylalkylamin in einer Mineralnitriert. Die Reaktion kann zweckmäßig so durch- säure gelöst, durch Zugabe von Natriumnitrit, vorteilgeführt
werden, daß man das Amin in einer 50- bis haft bei einer Temperatur unter 100C, diazotiert und
100°/0igen Schwefelsäure unter Kühlung löst, der er- 30 das entsprechende Halogenphenylisopropylamin in
haltenen Lösung tropfenweise Salpetersäure zufügt Gegenwart des entsprechenden Halogenidanions (vor-
und das Gemisch 1 bis 24 Stunden einer Nachreaktion teilhaft ein Cuprosalz) hergestellt. Zur Isolierung des
unterwirft. Danach wird das Reaktionsgemisch in Produktes kann man z. B. das Reaktionsgemisch
Wasser oder Eiswasser gegossen, alkalisch gemacht, alkalisch machen, wobei die Base sich als öl abscheidet,
das dabei abgeschiedene öl abgetrennt und nötigen- 35 das abgetrennt und/oder mit einem Lösungsmittel
falls die wäßrige Phase mit einem Lösungsmittel ex- extrahiert wird.
träniert. Die so erhaltenen Nitrophenylisopropylamine Die. nach dem Einengen erhaltenen Basen werden
werden vom Wasser und Lösungsmittel befreit, durch durch Destillation und durch Kristallisation der
Destillation und/oder — wenn es sich um die Salze Basen bzw. deren Salzen gereinigt. ;
oder, eine feste Base handelt— durch Kristallisation 4° Zur Herstellung der Halogenderivate kann man
der Base gereinigt. · - auch die im aromatischen Ring unsubstituierten
Die bei der Nitrierung entstandenen p- oder Phenylisopropylalkylamine halogenieren, vorteilhaft in
o-Nitroderivate lassen sich z.B. durch Destillation Anwesenheit von elementarem Halogen-Katalysades
rohen Nitrophenylisopropylamins trennen. Den toren (Eisen, Aluminium, Eisenchlorid, Aluminium-Vorlauf
bildet das nicht nitrierte Phenylisopropylamin, 45 chlorid, Zinkchlorid oder Bromid), in An- oder Ab-1
das damit zurückgewonnen wird, und das Haupt- Wesenheit von Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel
destillat ein Gemisch der p- und o-Nitrophenyl- werden zweckmäßig diejenigen verwendet, die sich
isopropylaminisomere. Es ist vorteilhaft, aus dem- bei Halogenierung neutral verhalten, wie Tetrachlor-
> Hauptdestillat das Chlorhydrat herzustellen, das das kohlenstoff oder Nitrobenzol. ■■:■■■■.:■:::
p-Nilrophenylisopropylamin-Chlorhydrat wegen seiner 50 Die erhaltenen p-substituicrtcn Verbindungen weisen
schlechteren Löslichkeit auskristallisiert, während das eine 10- bis 20mal höhere halluzihogene Wirkung als
o-Isqmer in der Mutterlauge bleibt. Das o-Nitro- das Mescalin sowie eine antidepressive bzw. analphenylisopropylamin
läßt sich z. B. nach Freisetzen tische Wirkung auf, die der des Tetrabenazins gleicht,
und fraktionierter Destillation der Base aus der Diese Verbindungen zeigen jedoch nicht die Nebcn-Muttcrlaugc
isolieren. Kristallisiert aus dem Destillat 55 Wirkungen der vorher genannten Verbindungen (z.B.
bei Behandlung mit Salzsäure enthaltendem Äthanol besteht keine Gefahr der Gewöhnung),
kein Chlorhydrat aus, kann das Produkt als das Die o-substituicrte Verbindung weist eine starke o-Isomer angesehen werden. und lange anhaltende coronaerweiternde Wirkung auf.
kein Chlorhydrat aus, kann das Produkt als das Die o-substituicrte Verbindung weist eine starke o-Isomer angesehen werden. und lange anhaltende coronaerweiternde Wirkung auf.
"Man kann auch aus der bei der Kristallisation des . .
p-Nitrophenyl-isopropylainin-Chlorhydrats erhaltenen 60 Beispiel I
Mutterlauge ein anderes Sal/. (/..B. das Oxalut, In 200 ecm Wasser werden unter Kühlung und
Tartrat, 3,5-Dinitrobenzoat) herstellen,, das die Kri- Rühren zunächst 295 ecm konzentrierte Schwefelsäure
stallisation dos o-Nilroisoniers ermöglicht. In dem eingetropft, darauf ebenfalls unter Kühlung und
Falle wird das o-Nitroisomer in Form eines Sal/.cs Rühren 435 g l'lieiiylisopropylmethylamin zugegeben
durch Kristallisation gereinigt. . 65 und schließlich 330 ecm IOO"/„ige Salpetersäure bei
Die erhaltenen p-und o-Nitrophenylisopropylamine maximal 30 bis 35"C innerhalb von 2 Stunden zu-
können durch Reduktion (/./H. katalytisehe llydrie- gefügt. D.is Gemisch wird 2 bis 3 Stunden bei 35 bis
rung) in die entsprechenden Aminophenytisnprnpyl- 400C gerührt, danach auf 5 1 liiswasser gegossen, mit
5 '■■ , . 6 ■'·.■.>■■■■
2,5 1 einer 40°/oigen Natronlauge alkalisch gemacht; Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht kein
mit Benzol ausgeschüttelt und die Phasen getrennt. Niederschlag.
Die wäßrige Phase extrahiert man noch zweimal mit .
Die wäßrige Phase extrahiert man noch zweimal mit .
Benzol, beseitigt die eventuell entstehenden Emulsionen . Destillat 4
durch Filtration, vereinigt die Benzolextrakte, trocknet 5 ...!,i. HTiQr1U ; / 20 _ ι «nv .
sie über wasserfreiem Natriumsulfat und engt sie -V4'5 * lur. -c ^2 {n° ~. l^i5>\
nach dem Filtrieren ein. Als Rückstand erhält man ein Mit Salzsäure enthaltendem Alkohol entsteht ein
braunes öl, das im Vakuum destilliert wird. Bei .55 Niederschlag. '
bis 57°C/0,3mm Hg geht nicht umgesetztes Phenyl- Die Destillate 1, 2 und 3" werden vereinigt und
isopropylmethylamin über, das in weiteren Ansätzen 10 -^ wie oben beschrieben — im Vakuum erneut frak-
verwendet werden kann (n% = 1,5086). Bei 110 bis tioniert. Falls die erste Fraktionierung gut durch-
120°C/0,4 mm Hg geht Nitrophenylisöpropylmcthyl- geführt ist, beträgt der Verlust bei der ersten Destilla-
amin über («s 0°'—. 1,5420). Der Destillationsrückstand . tion etwa 3 bis 5°/0, und in den Destillaten bildet sich
— verhältnismäßig reines p-lsomer — ist auch zur nach Zusatz eines Salzsäure enthaltenden Alkohols
Herstellung des Chlorhydrates geeignet. 15 kein Niederschlag. Die Destillate sind jedoch durch
Das erhaltene Nitrophenylisopropylmethylamin wird ein sich während der Destillation bildendes Zerzu
diesem Zweck in dem äquivalenten Volumen an Setzungsprodukt verunreinigt, das in wäßriger Salzwasserfreiem
Alkohol gelöst, mit 20- bis 30°/0igem säure unlöslich ist. Deshalb löst man die erhaltene
wasserfreiem. Salzsäure enthaltendem Alkohol an- o-Nitro-phenyl-isopropyl-methylamin-Base in 10°/oiger
gesäuert und die Lösung zur Beschleunigung der 20 wäßriger Salzsäure, schüttelt sie zweimal mit Benzol
Kristallisation mit p-Nitrophenylisopropylmethylamin- aus, wobei die Verunreinigung in die Benzollösung
Chlorhydratkristallen angeimpft. Das Gemisch wird geht, macht dann die wäßrige Phase alkalisch, schüttelt
zur Kristallisation zunächst bei Raumtemperatur sie mit Benzol aus, trocknet die Benzollösung und
4 bis 5 Stunden, danach 10 Stunden bei 0 bis 5°C engt sie ein. Aus dem Rückstand wird ein reines
stehengelassen, filtriert und mit wasserfreiem Äthanol 25 o-Nitro-phenyl-isopropylmethylamin erhalten,
von 00C dreimal gewaschen. Das nach dem Trocknen Mit salzsaurem Alkohol wird in Essigester ein der Kristalle erhaltene p-Nitrophenylisopropylmethyl- kristallines Chlorhydrat gebildet, F. (aus Essigester amin-Chlorhydrat sintert bei 178°C und schmilzt bei mit 10°/,, wasserfreiem Äthanol) 129 bis 131°C.
186 bis 188°C. ·■-. * , N QV
von 00C dreimal gewaschen. Das nach dem Trocknen Mit salzsaurem Alkohol wird in Essigester ein der Kristalle erhaltene p-Nitrophenylisopropylmethyl- kristallines Chlorhydrat gebildet, F. (aus Essigester amin-Chlorhydrat sintert bei 178°C und schmilzt bei mit 10°/,, wasserfreiem Äthanol) 129 bis 131°C.
186 bis 188°C. ·■-. * , N QV
F. (aus dem fünffachen Volumen an wasserfreiem 30 na yse
Äthanol) 194 bis 196°C, spektroskopisch rein. Gefunden (°/0) :.'..... 12.14 15,03
. . „ ™ Berechnet (°/0) 12,15 15,2
Analyse H Cl .. ·
Gefunden (·/.) . 12,13 - - 13,62 Bromhydrat: F. 110 bis 112°C.
Berechnet (n/„) 12,15 .*. 13,32 35 Analyse N Br'
_. Λ/ , ■ ' „.,■■.■.'. j Gefunden (°/0) 10,06 26,93
Die Mutterlauge des Produktes wird eingeengt, der . Berechnet.0/) .... ....... 10,1 29,0
Rückstand in dem fünffachen Volumen Wasser gelöst; ° ·"···'··..
falls keine klare Lösung entsteht, wird zweimal mit
Benzol extrahiert, danach die wäßrige Phase alkalisch 40 Das Chlorhydrat der p-Derivate weist bei der Katze
gemacht und die Base, wie bei der Verarbeitung des eine spezielle "Wirkung in Richtung der Psychomime-Nitricrungsgemisehes.
mit Benzol extrahiert. Die ver- tika auf. Nach Verabreichung von 10 bis 30 mg/kg
einigten Bcnzollösungen trocknet man über Kalium- des Produktes geraten die Tiere innerhalb einer halben
carbonat und engt die Bcnzollösung ein. Den Rück- Stunde in den Zustand eines maximalen Nydriasis
stand fraktioniert man über eine Kolonne. Da der 45 und nach etwa einer Stunde in den Zustand einer
Siedepunkt des o-Isomers nur 3 bis 40C unterhalb des spezifischen zentralen Erregung, deren kennzeichp-Isomers
liegt, reichert sich das o-Isomer in den nendes Merkmal darin besteht, daß die Katze sich in
ersten Fraktionen an. . . einem katatonischen Zustand befindet, bei Positions-Proben
der einzelnen Fraktionen säuert man durch wechsel ihre Körperlage nicht korrigiert, jedoch bei
Zutropfen von wasserfreiem, Salzsäure enthaltendem 50 äußeren Angriffsreizen maximale »shame-rage«-Reak-Alkohol
an. Tritt dabei kein kristalliner Niederschlag tion zeigt. Die Katze schnaubt heftig und verbleibt
auf, kann die entsprechende Fraktion als o-lsomer in diesem Zustand etliche Stunden. Dieser Zustand
betrachtet und durch wiederholte Fraktionierung ist nach 12 Stunden beendet. Die Reaktion läßt sich
gereinigt werden. ■ aber durch erneutes Verabreichen der Substanz wieder
Destillat 1 55 hervorrufen. Die Reaktion wird durch eine Dosis von
'■■';.. ' 10mg/kg Chlorpromazin nicht gehindert. Die akute.
,99 bis 101 C/kg0>2r>
(η'υ° -·1,5423). ora|c Joxizilät beträgt 180 mg/kg hei Ratten. Die
Nach Zusatz von Salzsäure enthaltendem, Alkohol Verbindung ist etwa 20mal wirksamer als Mescalin.
entsteht kein Niederschlag. Emc 2-mg/kg-Dosis des Produktes vermindert die
60 Motilität der Mäuse um 38,80Z0. eine 10-mg/kg-Dosis'
Destillat 2V . um 56(I/O, eine 36-mg/kg-Dosis um 68°/,,. Die Ver-
100 bis 11i°C kü (/;" - 1 5430) bindung erzeugt bei einer Dosis von 5 mg/kg 30 Mi-
"·■' " ' nuten nach der Verabreichung eine 63fl;',,igc analge-
Mit einer Salzsäure enthaltciulen AlkolnM entsteht tische Wirkung und bei einci Dosis von 10 mg kg eine
kein Niederschlag. - " 65 70"/„i{!e analgctische Wirkung. Mit der Thermo-
D-still-it 3 knntal.iiiH'lhode geprüft, weist das Produkt bei einer
Dom-- \oii ?<) in;» kj! einen erhöhten Metabolismus
111 bis 114 C kp0>:, Or,? ■·- 1.5409). . von 114° „ auf. gemessen nach dci Mi-thodi: lssi:kiitz.
7 8
Das o-Nitrophenyl-isopropylamin-Chlorhydratweist dreimal und die analgetische Wirkung des Produktes
die zentralen Wirkungen des Metamphctamins in etwa viermal höher als die des p-Nitroderivates.
geringem Maße auf. _ . .
Das Produkt weist keine motilitätserhöhende Wir- Beispiel 4
icung auf, im Gegenteil hemmt es bei einer Dosis von 5 Das ο -Brom -phenyl -isopropyl-triethylamin wird
20 bis 30 mg/kg die spontane Motilität der Tiere. Das —wie im Beispiel 3 beschrieben —hergestellt, o-Brom-
Produkt hat eine akute psychostimulante Wirkung, da phenyl-isopropylmethylamin-Base, kgPjl 72 bis 760C
eine Dosis von 10 mg/kg die depressive Wirkung von («if =i 1,5452), F. des Bromhydrats: 174 bis 175CC.
einer 10-mg/kg-Tetrabenazin-Dosis völlig antagoni- ■■ M _ _ ,
siert. Das Produkt erhöht den Metabolismus und io Analyse N ßr Br
senkt die Tension. Die blutdrucksenkende Wirkung Gefunden (°/0) 4,25 52,4 26,0
tritt bei Verabreichung einer Dosis von 8,2 mg/kg auf. Berechnet (°/0) 4,54 51,8 25,9
Das Produkt hemmt die blutdrucksteigernde Wirkung
des Aktedrons. . Das Produkt verursacht in Dosen von
; Beispiel ^ BD50 = 6,3 n.g/kg
bei narkotisierten Katzen eine 50°/0ige Blutdruck-
46,53 g o-Nitrophenylisopropylmethylamin werden Senkung.
in 730 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst, die erhaltene An Hunden wird mit Dosen von 1mg/kg nach
Lösung mit etwa lOOccm Salzsäure enthaltendem, 2° 2 Minuten eine 56U/Oige, nach 10 Minuten eine 38°/oige
wasserfreiem Alkohol angesäuert und in Gegenwart und nach 30 Minuten eine 30°/0ige Erhöhung der
eines Palladiumkatalysators (5,53 g) in einem Hy- Koronariendurchströmung beobachtet. Die Koronadrierungsapparat
hydriert. 16 Normalliter Wasserstoff rienzirkulation wurde bei künstlicher. Atmung, in
werden verbraucht. Danach filtriert man den Kataly- heroinisierter, mit 1 mg/kg Morphin vorbehandcltcr,
sator ab, wäscht ihn mit Alkohol und engt das Filtrat 25 mittels 30 mg/kg Evipan-Natrium erzeugter Narkose
ein. Den Rückstand löst man in 300 ecm Wasser und geprüft.
macht ihn alkalisch, wobei sich ein öl abscheidet, das B c i s η i e 1 5
man mit Benzol dreimal ausschüttelt. Die Benzollösung trocknet man über wasserfreiem Kalium- 16,4 g (0,1 Mol) p-Amino-phenyl-isopropyl-mecarbonat,
engt sie ein und destilliert den erhaltenen 3° thylamin werden in einem Gemisch von 16,8 ecm
Rückstand unter vermindertem Druck, o-Amino- konzentrierter Schwefelsäure und 100 ecm Wasser
phenylisopropylrnethylamin, kg0>3 114 bis 116°C gelöst und darauf nach Zusatz von 30 g Eis und unter
(n%° = 1,5552), farbloses Öl. ' Kühlung auf eine Temperatur innerhalb von 00C
eine Lösung von 8 g Natriumnitril in 16 ecm'Wasser
Beispiel 3 35 bei pH 1 bis zur positiven N HO..-Rcaktion zugelropft.
25 g CuSO4 · 5IL,O und 71,2 g"KJ werden in 100 ecm
9,8 g p-Aminophenylisopropylmelhylamin werden Wasser gelöst, danach in die Lösung SO2 eingeleitet,
in einem Gemisch von 28,8 ecm 48°/0iger Brom- wobei ein weißer Niederschlag auftritt. Überschüssiges
wasserstoffsäure und 54 ecm Wasser gelöst, danach SO2 beseitigt man durch Sieden, kühlt das Gemisch
bei einer Temperatur unterhalb von 00C eine Lösung 40 auf Zimmertemperatur ab, versetzt es mit einem Gevon
4,2 g Natriumnitrit und 24 ecm Wasser bei einem misch von 17 ecm konzentrierter Schwefelsäure und
pH-Wert.von 1 zugelropft, das Gemisch eine halbe 110ccm Wasser und tropft dann langsam die Di-Stunde
gerührt, darauf mit Kaliumjodid-Stärke auf azoniumsalzlösung zu. Die weitere Aufarbeitung cr-HNO2
geprüft und, falls notwendig, weitere 0,2 g folgt wie im Beispiel 14. MaNO2 zugefügt, 45 p-JodphenylisopropylmethylaminkgniolOObis10l°C
10,8 g Kupfersulfat werden in 92 ecm Wasser ge- (n'g ■■ 1,5819).
löst, danach 10,8 g KBr in 25 ecm Wasser zugegeben ' F. des p-Jodphcnylisopropylmethylamin-Hydro-
und schließlich 39,6 ecm 48°/0ige Bromwasserstoff- chlorids: 177 bis 178"C.
säure sowie 4,32g pulverisiertes Kupfer zugesetzt. . . ' u- n\·
Nach Erwärmen und Schütteln bei 90 bis 1000C wird 50 Analyse CHU
das Gemisch abgekühlt, dreimal mit je 30 ecm Benzol Gefunden ("/„) 38,85 4,92 11,38
extrahiert, mit Ammoniak und 40°/oiger Natronlauge Berechnet ("/„) 38,6 .4,84 11,40 .
alkalisch gemacht, viermal mit je 100 ecm Benzol extrahiert, über wasserfreiem Calciumcarbonat getrock- Beispiel 6
net und danach das Benzol abgetrieben. Der Siede- 55 Das o-Jod-phcnyl-isopropyl-methyl-amin wird
punkl der destillierten Base beträgt bei 0,2 mm Hg " — wie im Beispiel 5 beschrieben — hergestellt, kg„ 5
81 bis 830C(H? = = 1,5454). . ' " - , 85 bis 860C (nl° 1,5744), Chlorhydrat F. 145,5.
Die destillierte Base säuert man unterhalb von 500C bis 146,5°C. Analyse: Cl °/0 "---■ 11,58 (berechnet: 11,4).
unter Kühlung mit 48°/oiger BromwasserstoiTsäurc an, _
filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab, zerkleinert 60 Beispiel 7
sie, trocknet sie unter vermindertem Druck und 10,77 g p-Nitrophcnylisopropylmethylamin werden
kristallisiert sie aus wasserfreiem Alkohol um. F. 156 in 13 ecm wasserfreiem Toluol gelöst und danach
bis 158°C. 3,31g Propargylbromid innerhalb von 10 Minuten
Das p-Brom-phenyl-isopropylmcthylamin-Brom- zugetropft. Die Temperatur des Gemisches steigt auf
hydrat weist eine dem p-Nitrophenyl-isopropylamin- 65 37" C. D.is Produkt wird 3 Stunden bei 6O0C gerührt,
Chlorhydrat ähnliche Wirkung auf, beeinflußt jedoch abgekühlt, sodann 1'4 ecm 30(l/nigc Natronlauge zunicht
die spontane Motilität der Tiere. Die den Stoff- gefügt, 5 bis H) Minuten gerührt, danach innerhalb
wechsel steigernde Wirkung des Produktes ist etwa von K) Minuten unter Kühlung 10,29 g Chloramcisen-
9 10
säureäthylester bei maximal 500C zugetropft und Dem Rückstand werden unter Rühren bei einer
wiederum eine halbe Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt, Temperatur von 500C gleichzeitig 9,5 ecm Benzoylworauf
auf Zimmertemperatur abgekühlt und die Chlorid und 66 ecm einer 10°/0igen wäßrigen Natron-Phasen
voneinander getrennt werden. Die Toluol- lauge zugetropft, danach das Gemisch 1 Stunde bei
lösung wird so lange mit 10°/0iger Salzsäure extrahiert, 5 500C gerührt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolbissich
im salzsauren Extrakt, wenn man ihn alkalisch lösung schüttelt man mit 5%iger Salzsäure so lange
macht, kein Niederschlag bildet. Die salzsauren Ex- aus, bis aus der salzsauren Lösung, wenn man sie
trakte werden alkalisch gemacht, das abgeschiedene alkalisch macht, kein Niederschlag mehr ausfällt. Die
öl mit Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet salzsauren Extrakte" werden alkalisch gemacht, das
und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man durch io abgeschiedene öl mit Benzol extrahiert, die Benzol-Behandeln
mit salzsaurem Äthanol das p-Nitrophenyl- lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, unter verisopropyl-methyl-p'ropinylamin-Chlorhydrat,
F. (aus mindertem Druck eingeengt und der Rückstand wasserfreiem Äthanol) 164 bis 166°C. schließlich im Vakuum abdestilliert, o-Bromphenyliso-
- M rr ' propylmethylpropinylamin kgo,15 H0C {n'g = 1,55525).
Analyse .N U 15 j)as Bromhydrat wird aus einem Alkohol-Äther-
Gefunden (°/0) "... 10,56 12,75 Gemisch erhalten; es sintert bei 890C und schmilzt
Berechnet (°/0) 10,45 13,23 bei 97° C.
Die Verbindung weist eine psychostimulierende Analyse , . N Br
Wirkung auf, ohne aber eine für das Phenylisopropyl- ao Gefunden (%) 4,2 23,1
amin charakteristische akute stimulierende Wirkung Berechnet (°/0) 4,05 23,0
zu haben. Das Produkt lähmt die Monoaminooxyd- . .
gase, senkt, den Blutdruck und steigert den Stoff- B e ι s ρ ι e 1 10
wechsel. 388,5 g p-Nitrophenylisopropylmethylamin werden
Beispiel8 a5 'n emem Gemisch von 1082 ecm konzentrierter Schwefelsäure
und 650 ecm Wasser unter Kühlung und
Einer Lösung von 20 g p-Bromphenylisopropyl- Rühren gelöst, danach 372 g 5,5-Dimethyl-l,3-di-
methylamin. in 25 ecm wasserfreiem Toluol tropft man bromhydantoin bei 55° C unter Rühren zugegeben,
unter Rühren unterhalb 50° C 3,45 ecm Propargyl- wobei die Temperatur auf 70 bis 800C steigt. Das
bromid zu, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden 3° Gemisch wird 5 Stunden bei 7O0C 5 Stunden gerührt,
bei 8O0C, kühlt es dann auf Zimmertemperatur ab Man kühlt ab, gibt Natriumthiosulfatlösung zu, um
und schüttelt es mit 5°/oiger Salzsäure so lange aus, das aktive, nicht in Reaktion getretene Brom zu redu-
bis aus dem salzsauren Extrakt — wenn er alkalisch zieren, und filtriert die Lösung. Das erhaltene klare
gemacht wird — kein Niederschlag ausfällt. · Filtrat wird abgekühlt und mit 40°/0iger Natronlauge
Die salzsauren Extrakte vereinigt man, macht sie 35 alkalisch gemacht, das abgeschiedene braune öl mit
mit Natronlauge alkalisch, extrahiert das abgeschie- Benzol extrahiert und von der wäßrigen Phase ab-
dene öl mit Benzol, trocknet die Benzolphase über getrennt. Der erhaltene Benzolextrakt wird über
Kaliumcarbonat und engt die getrocknete Lösung ein. wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und nach
Den Rückstand fraktioniert man unter vermindertem Filtration eingeengt. Der Rückstand ist ein braunes
Druck. 40 öl (542 g).
Vordestillat: p-Brom-phenyl-isopropyl-amin erhalten,
kg0>1 74 bis 800C, (n'S = 1,5502). Analyse Br
Hauptdestillat: ρ -Brom -phenyl -isopropyl- methyl- Gefunden (°/0)
29,5
propinylamin über, kg0>1 95 bis 1020C, (n%° = 1,5502). Berechnet für 2-Brom-4-nitrophenyl-
Aus der Base p-Brom-phenyl-isopropyl-methyl- 45 isopropylmethylamin (%)... 29,3
propinylamin wird mit BromwasserstofFsäure das · .
Bromhydrat hergestellt, F. (aus 20°/0; wasserfreies Beispiel 11
Äthanol enthaltendem Essigester) 167 bis 1680C. Einer Mischung von 31,4 g Eisenpulver und 43 ecm
. j PHB'' Wasser wird eine warme Lösung von 54,6 g 2-Brom-
navse 50 4-nitrophenylisopropylmethyiamin und 32 ecm SaIz-
Gefunden (°/o) 45J3 4,98 23,5 säure unter Rühren und Erhitzen innerhalb von
Berechnet (°/o) ■ ....45,0 4,92 23,0 3 Stunden zugegeben, danach die Mischung eine
R . ·ιο halbe Stunde unter Rühren erhitzt, nach Abkühlen
Beispiel y dje Reaktionsmischung mit 40°/0iger Natronlauge
Einer Lösung von 8,8 g o-Brom-phenyi-isopropyl- 55 alkalisch gemacht, unter vermindertem Druck zur
triethylamin in 11 ecm Toluol setzt man 1,53 ecm Trockene eingedampft und schließlich der dabei er-Propargylbromid
zu, rührt das erhaltene Gemisch haltene Rückstand mit Benzol extrahiert. Nach Ein-1
Stunde bei 8O0C, gibt dann 5,95 ecm Triäthylamin engen des BenZoleXtraktes erhält man 2-Brom-4-aminozu
und setzt das Rühren bei 8O0C weitere 15 Minu- phenylisopropylmethylamin, kgO(25 139 bis 1400C
ten fort. Nach Zugabe von 1,53 ecm Propargylbrornid 60 (n'o =1,5935).
wird das Reaktionsgemisch bei 8O0C 2 Stunden weitergerührt, abgekühlt, die Toluolphase mit 5%iger Salz- Analyse
säure so lange extrahiert, bis sich in der salzsauren Gefunden Hr ("/„) 32,5
Lösung, wenn sie alkalisch gemacht wird, kein Nieder- Berechnet Br (u/„) ...; 32,9
schlag bildet. Die vereinigten salzsauren Extrakte 65
werden alkalisch gemacht, das abgeschiedene öl mit Die freie Base wird mit äthanolischcr Salzsäure in
Benzol extrahiert, die Benzollösung getrocknet und das Chlorhydrat übergeführt, l·'. 103 bis 105"C, mit
eingeengt. I Mol Äthanol.
Einer Lösung von 12,1 g 2-Brom-4-aminophenylisopropylmethylamin
in 184 ecm 30°/0iger Hypophosphorsäure wird eine Lösung von 3,8 g Natriumnitrit
in 10 ecm Wasser bei 0 bis 5°C unter Rühren und Kühlung zugetropft, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
erwärmt und 4 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Gemisch wird alkalisch
gemacht, das abgeschiedene öl mit Benzol extrahiert,
die Benzollösung eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert, o-Brom-phenylisopropyl-methylamin.
Kg0 4 84 bis 85° C («?? = 1,5492),
Bromhydrat, F. 170 bis 171°C, Chlorhydrat: F. 159 bisl60°C. .
Be i s ρ ie I 13
Einer Lösung von 2,13 g o-Brombenzylmethylketon
in 10 ecm wasserfreiem Äthanol werden 10 ecm einer
30°/0igen Methylaminlösung in wasserfreiem Äthanol zugegeben, das Gemisch 24 Stunden stehengelassen,
danach 0,2 g Natriumborhydrid zugefügt, das Reaktionsgemisch weitere 4 Stunden stehengelassen und
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, danach mit Benzol
extrahiert, der erhaltene Benzolextrakt über wasser- »5
freiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Aus dem
öligen Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure das Chlorhydrat hergestellt und das Salz mit Essigester
gefällt, o-Bromphenylisopropylmethylamin-Chlorhydrat:
F. 160°C.
B e i s ρ i e 1 14
2,14 g o-Bromphenylisopropylamin . werden mit
10 ecm 98°/oiger Ameisensäure 6 Stunden erhitzt,
danach das Gemisch eingeengt und die restlichen Spuren der Ameisensäure unter vermindertem Druck
entfernt. Der Rückstand wird in 20 ecm wasserfreiem Äther gelöst, bei 0°C 0,38 g Lithiumalumihiumhydrid
zugegeben, das Gemisch 3 Stunden gerührt, danach unter Stickstoffatmosphäre und Kühlen 10 ecm Wasser
zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird in einen Tropftrichter gegossen, die wäßrige Phase abgelassen
und die ätherische Lösung zunächst mit 10 ecm einer , 10°/oigen Lauge und danach viermal mit je 20 ecm
Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft, der erhaltene
Rückstand in wenig Äthanol gelöst, die Lösung mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, und bis
zum Auftreten einer Trübung wird Essigester zügegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden isoliert, '
mit einem 1: 3-Gemisch aus Äthanol und Essigester gewaschen und getrocknet, o-Bromphenylisopropylmethylamin-Chlorhydrat:
F. 159 bis 160° C.
.■ ■ : · ■■ .
.■ ■ : · ■■ .
B e i s ρ i e 1 15
Einer Lösung von 21,4 g o-Bromphenylisopropylamin
in 20 ecm Äthanol werden 66 ecm einer 30°/0igcn
Formaldehydlösung zugegeben, darauf das Gemisch mit 5 g Raneynickel unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
Nach Aufnahme von 2200 ecm Wasserstoff wird der Katalysator abliltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck unterworfen. f>5
Die bei 73 bis 75"C/O,l mm Hg siedende Hauptfraktion
besieht aus o-Brompheuylisopropylmethylamin
(/i?i' 1,549), Chlorhydrat: F. 159 bis 160"C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen der allgemeinen Formel:CH3 R1in derR1 eine niedere Alkylgruppe,R2 Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituierte Propyl-, Propenyl- oder Propinylgruppe,R3 Wasserstoff, Halogen, eine Nitro-, Amino- oder Diazoniumgruppe,R1 Fluor, Brom, Jod, eine Nitro-, Diazonium-, Aminogruppe oder — wenn R3 nicht Wasserstoff ist — Wasserstoff bedeutet,oder deren Salze in Abwandlung des Verfahrens nach Patent 1227 447, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise A) ein Amin der allgemeinen Formel:HNR1R2worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:CH2-CO-CH3worin R8 und R7 = R3 bzw. R4 sind oder in diese überführbare Gruppen oder Wasserstoff bedeuten, umsetzt und die erhaltenen Ketimine oder Oxyamine reduziert oderb) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:CH3CH-Xworin R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben und X Halogen oder ein Sulfonsäurcesterrest ist, umsetzt oder
B) ein Amin der allgemeinen Formel:CH3
N- CH,- CH- NlLworin Re und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in der Aminogruppe alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert und aus dem erhaltenen Amin — gegebenenfalls nach Überführung der Substituentcit R„ und R7 in an sich bekannter Weise in die Substituenten R3 und R1 — die Salze herstellt.
Family
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