DE2806633A1 - Neue chemische verbindung mit antitumor-wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue chemische verbindung mit antitumor-wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2806633A1 DE2806633A1 DE19782806633 DE2806633A DE2806633A1 DE 2806633 A1 DE2806633 A1 DE 2806633A1 DE 19782806633 DE19782806633 DE 19782806633 DE 2806633 A DE2806633 A DE 2806633A DE 2806633 A1 DE2806633 A1 DE 2806633A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- manufacturing
- products containing
- trifluoroacetyldaunorubicin
- deacetyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
Societa Farmaceutici Italia, S.P.Α.,
Viale E. Bezzi 24, Milan, Italien
Viale E. Bezzi 24, Milan, Italien
S KÖLN 1 15. Febr. 1978/Fu/Ax
DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
Neue chemische Verbindung mit Antitumor-Wirkung,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.
809834/0693
Telefon: (02 21) 23 45 41 - 4 ■ Telex: 888 2307 dopa d ■ Telegramm: Dompatenf Köln
Die Erfindung betrifft ein neues wirksames tumorhemmendes Mittel der allgemeinen Formel
OH
(D
.HCl
Diese Verbindung ist neu, und ihre Verwendung als tumorhemmendes Mittel ist bisher nicht beschrieben
worden. Die Verbindung (I) wird ausgehend von 9-Deace- :
tyl-9-formyl-N-trifluoracetyldaunorubicin der Formel
(II) hergestellt, deren Synthese in der britischen Patentanmeldung 53 455/76 beschrieben wird. Durch
Behandlung der Verbindung der Formel (II) in Methanol ; mit Diazomethan im Überschuss wird das Epoxydderivat
der Formel (I) in guter Ausbeute erhalten. Die Wahl des(
zu verwendenden Lösungsmittels ist sehr wichtig, um das!
Epoxydderivat zu erhalten. Wenn die Reaktion in einem { aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder |
Chloroform durchgeführt wird, ist die Ausbeute des Epoxydderivats sehr niedrig, weil gleichzeitig das
entsprechende Methylketonderivat gebildet wird. Die Reaktion wird 3 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt.
809834/0693 ~ '
- If-
Die übrigen Arbeitsbedingungen sind unwesentlich.
Die Reaktion verläuft gemäß dem folgenden Schema:
Die Reaktion verläuft gemäß dem folgenden Schema:
0 OH
/6h.
-o
Hch.
NHCOCF
OH
(H)
Eine Lösung der Verbindung der Formel ClI) in Methanol ;
wird bei einer Temperatur von 200C mit einem Überschuß ■
einer Lösung von CHpNp in Äther behandelt. Das Diazo- j
methan muß in mehreren Portionen zugesetzt werden, um I
die Verätherung der phenolischen Hydroxylgruppen zu ;
vermeiden. Die durch Abdampfen der Lösungsmittel unter
vermindertem Druck erhaltene rohe Verbindung (III) kann
vor der Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe durch Chro-
vor der Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe durch Chro-
809834/0893
matographle an einer Säule aus Kieselsäure unter Verwendung
von Chloroform-Aceton im Volumenverhältnis von 9:1 als Elutionsmittel gereinigt werden. Die Hydrolyse der
Schutzgruppe wird unter Verwendung von wässrigem verdünntem Alkali, für das nachstehend Beispiele genannt werden,
durchgeführt.
Die neue Verbindung weist antimitotische Aktivität auf und ist ein wertvolles Chemotherapeutikum für die Behandlung
von TumorerTcrankungen. Gegenstand der Erfindung sind
dementsprechend weiterhin Arzneimittelzubereitungen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt der neuen Verbindung
I gegebenenfalls in Abmischung mit üblichen Hilfs-
und/oder Traqerstoffen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen ausführlicher
beschrieben.
Beispiel 1
9-Deacetyl-äthylenoxyd-N-trifluoracetyldaunorubicin(III)
Eine Lösung von 1 g 9-Deacetyl-9-formyl-N-trifluoracetyldaunorubicin
in 150 ml Wasserfreiem Methanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 60 ml einer in
sechs Portionen von je 10 ml während einer Zeit von 3 Stunden zugesetzten Ätherlösung von Diazomethan
(hergestellt aus 20 g N-Nitrosomethylharnstoff) behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird an
einer Säule von Kieselsäure chromatographiert, wobei ein Gemisch von Chloroform und Aceton (Volumenverhältnis
9:1) als Elutionsmittel verwendet wird..Hierbei werden 0,35 g reines 9-Deacetyl~9-äthylenoxyd-N-trifluoracetyldaunorubicin
erhalten.
Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgelplatten (Kieselgel HF, Hersteller Merck) unter Verwendung von
Chloroform-Aceton als Lösungsmittelsystem (Volumen-5
verhältnis 2:1) ergibt einen Rf-Wert von 0,57.
«09334/0693
Beispiel 2
9-Deacetyl-g-äthylenoxyd-daunorubicinhydrochlorid (I)
In 20 ml wässrigem 0,ln-Natriumhydroxyd werden 0,2 g
9-Deacety1-9-äthylenoxyd-N-trifluoracetyldaunorubicin
gelöst. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei 00C stehen gelassen und dann mit wässrigem 0,In-Chlorwasserstoff
auf pH 8,6 eingestellt und mehrmals mit Chloroform extrahiert· Die über Na?SO. getrockneten vereinigten
Extrakte werden auf ein kleines Volumen (20 ml) eingeengt. Durch Auflösen durch Zusatz einer stöchiometrischen
Menge von methanolischem Ο,ΐη-Chlorwasserstoff
und Äther im Überschuß wird eine rote Fällung erhalten, die isoliert, mit Äther gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet wird.
Schmelzpunkt 195°C (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie
an Kieselgelplatten (Kieselgel HF, Hersteller Merck) unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform,
Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 13:6:1) als Lösungsmittel ergibt einen Rf-Wert von 0,65.
PMR (CDCl3): l,35<f (d, J 6,5 Hz, CH3-C(H))
4,03<f (s, CH3O)
5,25<S (breites Singlett, WH 6,5 Hz,
C-7-H)
5,47S (breites Singlett, WH 5,5 Hz,
C-l'-H)
7,2-8,20 (Multiplett, 3 aromatische Protonen)
9-Deacety1-9-äthylenoxyddaunorubicinhydrochlorid
(Mar.72) wurde unter der Aufsicht des NCI-National
Institute of Health, Bethesda, Md., USA, gegen Lympho- ;
zytenleukämie P3O8 nach der Methode getestet, die in
"Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3 (1972) 9 beschrieben wird. Die folgende Tabelle veranschaulicht -
809834/M93
eile Antitumorwirkung; der neuen Verbindung.
Die Verbindung CMar«72) wurde mit Daunorubicin bei der
Behandlung von weiblichen CDP-Mäusen verglichen^ die
mit Tumorzellen infiziert wurden. Die intraperitonealen Injektionen wurden an den Tagen 5, 9 und 13 mit
einem Abstand von 4 Tagen zwischen jeder einzelnen Injektion beginnend am fünften Tag nach der Tumortransplantation
auf die Mäuse gemäß dem folgenden Zeitplan vorgenommen t
| Verbindung | Behandlungs plan in Tagen Ci.p.) |
Dosis mg/kg |
T/C % |
| 9-Deacetyl-9r- stthylenoxyd- daunorubdcin. HCl |
5r 9, 13 | 50 25 12, S- |
120 na 113 |
| (Mar 72)-NSC 286636 |
6,25 3,13 |
113 93 |
|
| 32 | 104 | ||
| Daunorubicin.HCl | 5, 9, 13 | 16 | 127 |
| 8 | 132 | ||
| 4 | 123 | ||
| 2 | 118 |
. ORIGINAL INSPECTED 809834/0693
Claims (3)
- Patentansprüche (1) Verbindung der Formel
- 2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-Desacetyl-9-formyl-N-trifluoracetyldaunorubicin in wasserfreiem Methanol löst und bei Raumtemperatur mit einer im Überschuss verwendeten Lösung von Diazomethan in Äther umsetzt, hierdurch nach Reinigung an Kieselgel reines 9-Deacety1-9-äthylenoxyd-N-trifluoracetyldaunorubicin bildet, von dieser Verbindung die N-Trifluoracetylgruppe durch milde alkalische Hydrolyse mit O,In-Natriumhydroxydlösung bei etwa O0C für etwa 30 Minuten entfernt und hierdurch das gewünschte 9-Deacetyl-9-äthylenoxyddaunorubicin gewinnt und als Hydrochlorid isoliert.
- 3) Arzneimittelzubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in Abmischung mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen.809834/0693ORIGINAL INSPECTED
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7331/77A GB1567392A (en) | 1977-02-22 | 1977-02-22 | Daunorubicin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2806633A1 true DE2806633A1 (de) | 1978-08-24 |
Family
ID=9831070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782806633 Withdrawn DE2806633A1 (de) | 1977-02-22 | 1978-02-16 | Neue chemische verbindung mit antitumor-wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4251513A (de) |
| JP (1) | JPS53103463A (de) |
| AT (1) | AT353969B (de) |
| BE (1) | BE864025A (de) |
| CA (1) | CA1091657A (de) |
| CH (1) | CH633299A5 (de) |
| DE (1) | DE2806633A1 (de) |
| DK (1) | DK77178A (de) |
| FR (1) | FR2381061A1 (de) |
| GB (1) | GB1567392A (de) |
| IE (1) | IE46464B1 (de) |
| NL (1) | NL7801994A (de) |
| SE (1) | SE7801974L (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4290300T1 (de) * | 1991-01-30 | 1993-10-07 | Wellcome Found | Wasserdispergierbare Tabletten |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
| FR2252352B1 (de) * | 1973-11-27 | 1978-11-03 | Rhone Poulenc Ind | |
| JPS5850235B2 (ja) * | 1974-12-11 | 1983-11-09 | 明治製菓株式会社 | ３′，４′−α−エポキシ−リボスタマイシン又は−カナマイシンＢの製造法 |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
-
1977
- 1977-02-22 GB GB7331/77A patent/GB1567392A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-02-13 CH CH155478A patent/CH633299A5/it not_active IP Right Cessation
- 1978-02-14 US US05/877,754 patent/US4251513A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-15 FR FR7804223A patent/FR2381061A1/fr active Granted
- 1978-02-16 BE BE185229A patent/BE864025A/xx unknown
- 1978-02-16 DE DE19782806633 patent/DE2806633A1/de not_active Withdrawn
- 1978-02-17 AT AT118378A patent/AT353969B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-17 CA CA297,251A patent/CA1091657A/en not_active Expired
- 1978-02-20 IE IE365/78A patent/IE46464B1/en unknown
- 1978-02-21 DK DK77178A patent/DK77178A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-02-21 JP JP1959978A patent/JPS53103463A/ja active Pending
- 1978-02-21 SE SE7801974A patent/SE7801974L/xx unknown
- 1978-02-22 NL NL7801994A patent/NL7801994A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2381061B1 (de) | 1981-01-09 |
| FR2381061A1 (fr) | 1978-09-15 |
| US4251513A (en) | 1981-02-17 |
| IE780365L (en) | 1978-08-22 |
| JPS53103463A (en) | 1978-09-08 |
| BE864025A (fr) | 1978-08-16 |
| DK77178A (da) | 1978-08-23 |
| CH633299A5 (it) | 1982-11-30 |
| IE46464B1 (en) | 1983-06-15 |
| SE7801974L (sv) | 1978-08-23 |
| NL7801994A (nl) | 1978-08-24 |
| GB1567392A (en) | 1980-05-14 |
| AT353969B (de) | 1979-12-10 |
| CA1091657A (en) | 1980-12-16 |
| ATA118378A (de) | 1979-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2510866A1 (de) | Adriamycine und verfahren zu deren herstellung | |
| CH625252A5 (de) | ||
| DE2750812A1 (de) | Anthracyclinderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2548087A1 (de) | Antitumorglycoside und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2806454C2 (de) | [14-&uarr;1&uarr;&uarr;4&uarr;C]-Daunorubicin, [14-&uarr;1&uarr;&uarr;4&uarr;C]-Doxorubicin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2804099A1 (de) | Carminomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2735455C3 (de) | Daunomycinanaloga, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2819216A1 (de) | Neue anthracyclinanaloga | |
| DE2806633A1 (de) | Neue chemische verbindung mit antitumor-wirkung, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| DE2757102A1 (de) | Antitumorglycoside, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel enthaltend diese verbindungen | |
| DE2515630A1 (de) | Antibiotische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH630929A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen disaccaridderivaten von anthracyclinen. | |
| DE2812664A1 (de) | Verwendung von dilignolen und dilignolaehnlichen verbindungen als wirkstoffe von lebertherapeutica | |
| DE2918291A1 (de) | Neue substituierte antitumoranthracycline und verfahren zu deren herstellung | |
| US4146616A (en) | Antitumor compounds, their preparation and use | |
| DE2517293C2 (de) | Neue Cardenolid-&beta;-Glykoside, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4131649A (en) | Daunorubicin derivatives, their preparation and their use | |
| CH660740A5 (de) | Halogenanthracyclinglykoside. | |
| DE2230003A1 (de) | Neue nitrosoharnstoffderivate | |
| DE2918292A1 (de) | Neue antitumordeoxyanthracycline | |
| DE3837755A1 (de) | 4-demethoxy-anthracyclin-derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben | |
| DE69405544T2 (de) | 4'-0-sulfonylanthracyclinderivate | |
| DE1793694C3 (de) | Helveticosidderivate | |
| DE3306505C2 (de) | 4-Desmethoxy-13-dihydro-daunorubicin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| DE3121542C2 (de) | 4-Desmethoxy-4'-desoxydoxorubicin-hydrochlorid und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |