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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivate, welche als Wirkstoffe in Anti-Tumormitteln Verwendung finden können.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Formel
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worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxydogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-oder Aralkylgruppe bedeutet.
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klinische Zwecke verwendet. Wegen ihrer hohen Toxizität bewirkte die fortlaufende Verabreichung von 5-Fluoruracil jedoch Nebeneffekte wie Appetitlosigkeit, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen und ähnliche gastrointestinale Störungen, Leukopenia, Thrombocytopenia und ähnliche Blutkrankheiten, Störungen in Leber und Nieren usw.
Um diese Nachteile zu vermeiden wurden intensive Forschungen durchgeführt und nunmehr gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen 5-Fluor1 ? yrimidin-4-on-Derivate eine sehr geringe Toxizität und hervorragende Antitumorwirkung besitzen.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on der Formel
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mit einem Alkoholat oder Phenolat der Formel ROM, worin R wie oben definiert ist und M ein Alkalimetall darstellt, umsetzt.
Das erfindungsgemäss vorgesehene Ausgangsmaterial 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on ist gleichfalls eine bekannte Verbindung und z. B. in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 8, 253 [1965] geoffenbart.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren verwendete Alkoholat oder Phenolat der Formel ROM ist gleichfalls eine bekannte Verbindung, worin das durch M dargestellte Alkalimetall z. B. Natrium oder Kalium ist. Eine solche Verbindung lässt sich leicht durch Reaktion eines Alkohols oder Phenols der Formel ROH mit einem Alkalimetall wie Natrium oder Kalium oder einer Alkalimetallverbindung wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid u. dgl. erhalten. Für diese Reaktion wird der Alkohol oder das Phenol, falls es sich um Feststoffe handelt, vorzugsweise als Lösung in absolutem Äthyläther, Dioxan, Benzol od. dgl. verwendet. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Erwärmen durchgeführt, wenn die Reaktionsgeschwindigkeit niedrig ist.
Beispiele für R in der Formel ROM sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen wie Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Hexadecyl, Octadecyl usw. ; geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Hexenyl, Octenyl, 3, 7-Dimethyl-2, 6-octadienyl, 9-Octadecenyl usw. ; Alkylenoxydogruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatome, dargestellt durch
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worin m eine ganze Zahl von 2 bis 10, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m + n = 3 bis 10 ist, wie 2, 3-Epoxypropyl, 9, 10-Epoxydecyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofurfuryl, Tetrahydropyranyl, 1, 5-Epoxyhexyl usw. ; Arylgruppen wie Phenyl, Tolyl, Xylyl usw. ; Aralkylgruppen wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, usw.
Gemäss der Erfindung wird 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on mit einer Verbindung der Formel ROM, worin R und M wie oben definiert sind, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem absoluten, nicht-protonischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan od. dgl. durchgeführt. Der Alkohol oder das Phenol, die als Ausgangsmaterial für die Herstellung von ROM dienten, können als das Lösungsmittel verwendet werden. Die Verbindung ROM wird vorzugsweise in einer Menge entsprechend der 2- bis 3fachen molaren Menge des 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-ons eingesetzt.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei ungefähr 50 bis 300 C durchgeführt.
Die nach dem vorstehenden erfindungsgemässen Verfahren erhaltene neue Verbindung lässt sich leicht abtrennen und in üblicher Weise gewinnen. Beispielsweise wird der Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels destillierte verdünnte Salzsäure zugesetzt, um den Rückstand auf einen pH-Wert von 4 bis 6 einzustellen, und das Gemisch wird mit Methylenchlorid, Chloroform od. dgl. extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert und das Konzentrat wird nach einer üblichen Methode wie Rekristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung leicht erhalten werden. kann.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zu Antitumorpräparaten verarbeitet werden, welche eine pharmakologisch wirksame Menge des vorliegenden 5-Fluorpyrimidin-4-on-Derivats und einen Exzipienten enthalten.
Diese Präparate können für verschiedenste Verabreichungsarten hergestellt werden, z. B. für orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Weichkapseln, Granulaten, Granulaten mit verzögerter Wirkstoffreigabe, Feinteilchen, Sirupen. Nicht-orale Präparate sind z. B. parenterale Lösungen, Suppositorien usw. Für örtliche Behandlung können Salben hergestellt werden. Im Hinblick auf bequeme Formulierung, Lagerbeständigkeit und Wirksamkeit werden die Mittel vorzugsweise in Form von Kapseln, Weichkapseln, Granulaten, Granulaten mit verzögerter Wirkstofffreigabe, Feinteilchen und Suppositorien verwendet.
Die Exzipienten für orale Präparate wie die oben genannten sind z. B. Lactose, Sucrose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum usw. Beispiele für Beschichtungsmaterialien für Granulate mit verzögerter Freigabe sind Äthylcellulose oder ein Copolymeres von Methylmethacrylat und Methacrylsäure. Beispiele von Exzipienten für. weiche Kapseln sind essbare Öle und Fette mit einem Schmelzpunkt bis zu 40OC, wie Sesamöl, Rapssamenöl, Triglyceridöle mittlerer Kettenlänge usw. Wenn gewünscht, kann für die Herstellung von Kapseln ein Netzmittel, Suspensionsmittel, Siliciumdioxyd usw. verwendet werden.
Die Menge der wirksamen Komponenten kann in oralen Präparaten vorzugsweise 200 bis 500 mg je Dosierungseinheit betragen. Geeignete Träger für die Herstellung von Suppositorien sind z. B. Kakaobutter oder gesättigte pflanzliche Fettsäuren z. B. ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden von gesättigten Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen. Die Suppositorien können vorzugsweise 500 bis 1000 mg Wirkstoff pro Stück enthalten. Die Tagesdosis dieser oralen Zubereitungen, Suppositorien usw. für systemische Behandlung kann zweckmässig 800 bis 1500 mg, berechnet als wirksame Komponente, betragen.
Beispiele von geeigneten Salbengrundlagen für lokale Behandlung sind flüssiges Paraffin, Cetylalkohol, weisse Vaseline, Squalan, wasserhältige Vaseline, Cholesterin, Stearylalkohol und ähnliche ölige oder fette Materialien. Die Menge des Wirkstoffes in der Salbe beträgt vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-%.
Nachstehend sind Beispiele für die erfindungsgemässe Herstellung von 5-Fluorpyrimidin-4-onDerivaten sowie die Ergebnisse der Prüfung der Antitumormittel auf akute Toxizität und pharmako-
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logische Wirkung angegeben.
Beispiel 1 : 5, 8 g Natriummetall werden in 300 ml absolutem n-Butanol gelöst, die Lösung wird mit 14, 9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on versetzt und die Mischung wird zur Reaktion in einem versiegelten Rohr 5 h auf 140 bis 150 C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel von der Reaktionsmischung abdestilliert, 50 ml Wasser werden dem Rückstand zugesetzt und das pH der Mischung wird auf 4 bis 5 eingestellt, wobei sich Kristalle abscheiden, die aus Äthanol umkristallisiert 17, 1 g weisses kristallines 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 91, 9%, Fp. 127 bis 129 C. ergeben.
Analyse : (für C3H11N2O2F)
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Beispiel 2 : 300 ml absolutes sek. Butanol, 5, 8 g Natriummetall und 14, 9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei weisse Kristalle erhalten werden, die anschliessend aus einem Wasser-Methanolgemisch rekristallisiert werden und 17, 0 g weisses kristallines 2-sek. Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 91, 4%, Fp. 104 bis 105 C, ergeben.
Analyse :(fürC8H11N2O2F)
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Beispiele 3 bis 6 : Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, nur dass n-Pentanol, n-Hexanol, n-Decanol und n-Hexadecanol als Alkohol für die Herstellung der entsprechenden gewünschten Verbindungen eingesetzt wird. Die Kennwerte und Ausbeuten dieser Verbindungen sind nachstehend angegeben.
2-n-Pentyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on
Fp. 117 bis 118 C, Ausbeute 90, 3%.
Analyse (für CHNOF)
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Berechnet : 6,55 53,99 13,99%
Gefunden : 6,63 53,91 13,79% 2-n-Hexyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Fp. 114 bis 115 C, Ausbeute 86, 1%.
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2-n-Decyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Fp. 100 bis 101 C, Ausbeute 84, 3%.
Analyse (für C14H23N2O2F)
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Berechnet : 57, 29 7, 90 9, 54% Gefunden : 57, 45 7, 92 9, 30%
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2-n-Hexadecyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on Fp. 97 bis 98 C, Ausbeute 84, 1%.
Analyse (für C 20 H 35 N202 F)
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Beispiel 7 : 23, 1 g 3, 7-Dimethyl-2, 6-octadien-l-ol und 3, 4 g metallisches Natrium werden zu 200 ml absolutem Toluol zugesetzt, und die Mischung wird bei 40 bis 500C gerührt, bis das Natriummetall vollständig aufgelöst ist. Dann wird die Lösung mit 7, 4 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on versetzt und die Mischung 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird aus der resultierenden Reaktionsmischung abdestilliert, der Rückstand wird mit 30 ml Wasser versetzt und das pH mit verdünnter Salzsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die resultierende Mischung wird mit 200 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt wird konzentriert.
Die Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an einer Silicagelsäure ergibt 8, 3 g leicht gelbliches öliges 2- (3, 7-Dimethyl-2, 6-octadien-
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Beispiel 8 : 100 ml Benzylalkohol und 7, 2 g Natriumhydrid werden zu 100 ml absolutem Toluol zugesetzt und die Mischung wird 1 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 14, 9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on versetzt und die resultierende Mischung wird in einem versiegelten Rohr 6 h auf 140 bis 1500C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 weiterbehandelt, wobei 17, 2 g weisses kristallines 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 78, 2%, Fp. 146 bis 147 C erhalten wird.
Analyse : (für CH. N F)
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Beispiel 9 : 11, 7 g Kaliummetall werden in 200 ml absolutes Toluol eingebracht und anschlie- ssend wird ein Gemisch von 28 g Phenol und 100 ml absolutem Toluol zugetropft, um das Kalium zu lösen. Dann wird die Lösung mit 14, 9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on versetzt und das Gemisch 8 h bei 100 C gerührt. Hierauf wird die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 13, 2 g weisses kristallines 2-Phenoxy-5-fluorpyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 64, 1%, Fp. 224 bis 225 C, erhalten werden.
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Beispiel 10 : 40 g Tetrahydrofurfurylalkohol und 7, 2 g Natriumhydrid werden in 200 ml absolutes Toluol eingebracht und die Mischung wird 15 h bei 75 bis 80 C gerührt.
Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit 14, 9 g 2-Chlor-5-fluorpyrimidin-4-on versetzt und in einem versiegelten Rohr 5 h bei 148 bis 1500C reagieren gelassen. Die resultierende Reaktionsmischung wird in gleicher
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Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 15, 4 g weisses kristallines 2-Tetrahydrofurfuryloxy-5-fluor- pyrimidin-4-on in einer Ausbeute von 72, 0%, Fp. 89 bis 91 C erhalten werden.
Analyse : (für CgHNOgF)
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Erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen werden nach den folgenden Methoden auf akute Toxizität und Antitumor-Wirkung getestet.
Akute Toxizität : Die Testverbindung wird oral an Mäuse verabreicht und die Mäuse werden 3 Tage, 1 Woche, 2 Wochen und 3 Wochen später auf Mortalität, ausgedrückt als LD und berechnet nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon, untersucht. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle I angegeben, die zum Vergleich auch die in gleicher Weise erhaltenen Ergebnisse bei Verwendung von 5-Fluoruracil zeigt.
Tabelle I (in mg/kg)
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<tb>
<tb> Zeit
<tb> Verbindung <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 2 <SEP> Wochen <SEP> 3 <SEP> Wochen
<tb> 2-n-Butoxy-5-fluorpyrimidin-4-on <SEP> 945 <SEP> 945 <SEP> 945 <SEP> 945
<tb> 2-Benzyloxy-5-fluorpyrimidin-4-on <SEP> 894 <SEP> 894 <SEP> 894 <SEP> 894
<tb> 5-Fluoruracil <SEP> (Vergleich)-200 <SEP> 145 <SEP> 115
<tb>
Antitumor-Wirkung : Zellen von Bhrlich's Carcinom oder Sarcom 180 in einer Anzahl von 5 x 106, werden einer Maus subkutan transplantiert. 24 h nach der Transplantation und während der nachfolgenden Zeit wird die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung dem Versuchstier einmal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht. Am 10.
Tag nach der Transplantation wird das Gewicht des Tumors im Versuchstier bestimmt, um den Prozentsatz der durch die Verbindung erzielte Hemmung im Vergleich zum Gewicht des Tumors bei der Kontrollgruppe festzustellen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben, die auch die zum Vergleich in gleicher Weise unter Verwendung von 5-Fluoruracil erhaltenen Ergebnisse zeigt.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> (%)
<tb> (mg/kg/Tag) <SEP> Ehrlich-Sarcom <SEP> 180 <SEP>
<tb> Carcinom
<tb> 2-n- <SEP> Bu <SEP> toxy-5-fl <SEP> uor- <SEP>
<tb> pyrimidin-4-on <SEP> 90 <SEP> 64 <SEP> 62
<tb> 2-Benzy <SEP> loxy-5-fl <SEP> uor- <SEP>
<tb> pyrimidin-4-on <SEP> 90 <SEP> 52 <SEP> 70
<tb> 5-Fluoruracil
<tb> (Vergleich) <SEP> 30 <SEP> 61 <SEP> 64
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Fluorpyrimidin-4-on-derivate der allgemeinen Formel
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worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 4 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxydogruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, dargestellt durch
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