DE1470285C - N Carbobenzoxy 1 methyl dihydro D lyserg - Google Patents
N Carbobenzoxy 1 methyl dihydro D lysergInfo
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Description
N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin, N- Pr opiony l-dihydro-D-lysergamin,
N-Isobutyryl-dihydro-D-lysergamin, N-Chloracetyl-l-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Benzoyl-dihydro-D-lysergamin, N-Succinyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Carbomethoxy-l-methyl-dihydro-D-lyserg-
amin, . ,
N-Carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin, N-Carbopropoxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Carbobutoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Carboisobutoxy- 1-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Propionyl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Isobutyryl-1-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Nicotinoyl-l-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Carbäthoxy-l-methyl-dihydro-D-lysergamin,
N-Carboisopropoxy-1 -methyl-dihydro-D-lyserg-
amin und
N-Carbobutoxy-dihydro-D-lysergamin.
N-Carbobutoxy-dihydro-D-lysergamin.
Gegenstand der Erfindung ist nun N-Carbobenzoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
der Formel
CH2NH — COOCH2 — C6H5
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse, als WK50 ausgedrückt, angeführt, d.h. die
Konzentration, die fähig ist, eine 50%ige Hemmung der spasmogenen, durch Serotin verursachten Wirkung
zu erzeugen.
In der Tabelle sind außerdem die Toxizitätswerte (LD50 in hig/kg) angegeben, die bei Versuchen mit
Mäusen, und zwar an Gruppen von jeweils 10 Tieren, erhalten wurden.
N-CH,
40
45
das eine hohe biologische Wirkung, eine lange Wirkungsdauer und eine niedrige Giftigkeit aufweist und
daher in der Therapie als schmerzstillendes Mittel und als Mittel gegen Allergie und Entzündungen besonders
zu empfehlen ist.
Die erfindungsgemäße Verbindung verdankt diese· Wirksamkeit ihrer Fähigkeit, bei schmerzhaften Syndromen,
wie Migräne, dem ätiologischen Hauptfaktor Serotonin entgegenzuwirken.
Es wurden Vergleichsversuche mit N-Carbobenzoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
und einigen der aus den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 618 187 bekannten Produkte durchgeführt.
> Die Vergleichsversuche wurden »in vitro« ausgeführt, entsprechend der von V. Erspamer (Arch.
Exp. Path. Pharmak., 1940, 196, 343) beschriebenen Methode, die auf dem Inhibitionsvermögen der von
Serotonin hervorgerufenen Kontraktionswirkung auf die Rattengebärmutter beruht.
30
| Verbindung | WK50 y/ccm |
LD50 mg/kg |
| N-Chloräthylcarboxy- | ||
| 1-methyl-dihydro- | ||
| D-lysergamin | 0,004 | 8 |
| N-Methoxyäthylcarboxy- | ||
| 1-methy l-dihydro- | ||
| D-lysergamin | 0,003 | 10 |
| N-Propionyl- 1-methyl- | ||
| dihydro-D-lysergamin .... | 0,08 | 10 |
| N-Butylcarboxy-dihydro- | ||
| D-lysergamin | 0,03 | 15 |
| N-Butylcarboxy- 1-methyl- | ||
| dihydro-D-lysergamin | 0,003 | 20 |
| N-Äthylcarboxy- 1-methyl- | ||
| dihydro-D-lysergamin .... | 0,003 ■■ | 4 |
| N-Carbobenzoxy-1 -methyl- | ||
| dihydro-D-lysergamin | 0,000001 | 20 |
Aus der Tabelle geht hervor, daß der therapeutische Index des N - Carbobenzoxy - 1 - methyl - dihydro-D-lysergamins
mehr als lOOOmal höher ist als der Index der in den bekanntgemachten Unterlagen des
belgischen Patents 618 187 beschriebenen Produkte.
Außerdem hat man gefunden, daß N-Carbobenzoxy-1-methyl-dihydro-D-lysergamin
eine viel längere Wirkung als die anderen Produkte besitzt.
Das' N - Carbobenzoxy -1 - methyl - dihydro -D-Iysergamin
wird dadurch hergestellt, daß man gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel der aliphatischen
oder aromatischen Gruppe der gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Chloroform,
Trichloräthylen, Benzol, Toluol oder Xylol, oder der Äthergruppe, wie Tetrahydrofuran und Äthylenglykoldimethyläther,
gelöstes 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin
mit Carbobenzoxychlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Diäthylanilin und
Trimethylamin, umsetzt.
Die Kondensation wird vorzugsweise zunächst zwischen —15 und +5° C und dann bei Raumtemperatur
ausgeführt. Am Ende der Reaktion wird eine verdünnte alkalische wäßrige Lösung, wie 5 bis 10%ige
wäßrige Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, bis zu einem alkalischen pH-Wert hinzugefügt und das Gemisch
mit einem Lösungsmittel der obengenannten Gruppen, das mit Wasser nicht mischbar ist, extrahiert.
Der organische Auszug wird verdampft und aus dem Rückstand wird nach den bekannten Kristallisierungsverfahren
aus einem organischen Lösungsmittel oder Chromatographie an Tonerde und darauffolgende
Eluierung mit einem organischen Lösungsmittel das N- Carbobenzoxy -1 - methyl - dihydro - D - lysergamin
abgetrennt.
Das Produkt ist ein farbloses, kristallines Produkt, das beständig gegen Licht und Wärme und in den
üblichen organischen Lösungsmitteln und Säuren löslich ist.
Dieses Produkt kann in bekannter Weise durch Zufügen von Säuren zu nicht toxischen, pharmazeutisch
verträglichen, organischen oder anorganischen Salzen, wie dem Chlorhydrat, Sulfat, Phosphat, Tartrat,
Maleat, Gitrat, Ascorbat, Succinat oder Salicylat, weiterverarbeitet werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
N-Carbobenzoxy-1 -methyl-dihydro-D-lysergamin
N-Carbobenzoxy-1 -methyl-dihydro-D-lysergamin
16 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin werden unter vorsichtigem Erwärmen in 80 ml wasserfreiem Pyridin
gelöst. Der unter Rühren auf —10° C gekühlten Lösung werden ziemlich schnell 18 ml 85%iges Carbobenzoxychlorid
(in Toluol), verdünnt mit 36 ml Chloroform zugetropft. Die gut gerührte Reaktionsmischung
wird während des Zusatzes und anschließend noch 10 Minuten bei — 1O0C gehalten; dann wird das Kühlen
beendet, und die Temperatur steigt in etwa 10 Minuten wieder auf Raumtemperatur an. Das Ganze
wird mit 240 ml Chloroform verdünnt und dann schnell mit 80 ml 5%iger Natriumhydroxydlösung,
dann mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und am Ende mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung
wird hierauf kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 40° C zur Trockene
eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 160 ml Benzol aufgenommen und auf eine Aluminiumoxyd-Säule
gebracht; die Säule wird dann mit weiteren 160 ml Benzol eluiert. Die vereinigten Eluate werden
im Vakuum bei 40° C eingedampft, der ölige dicke Rückstand wird einer kleinen Menge an wasserfreiem
Äther zugefügt; nach einiger Zeit erhält man eine Kristallmasse, die mit wenig Benzol und Äthyläther
gewaschen wird. Es werden 12 g weiße Kristalle erhalten, die bei 146 bis 148°C schmelzen; [α]2£ο = -7°
± 2°.
An Stelle der Reinigung durch Chromatographie kann das Produkt aus Benzol—Äthyläther (im Verhältnis 1:1) kristallisiert werden.
An Stelle der Reinigung durch Chromatographie kann das Produkt aus Benzol—Äthyläther (im Verhältnis 1:1) kristallisiert werden.
Claims (1)
- Patentanspruch: N- Carbobenzoxy -1 - methyl - dihydro - D - lyserg-amin.20Gegenstand des Patents 1 470 217 sind folgende Dihydro-D-lysergaminderivate:
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