DE600541C - Verfahren zur Herstellung von primaeren ª‡-disubstituierten ª‰-Aminopropionsaeuren oder deren Derivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von primären a-disubstituierten ß-Aminopropionsäuren oder deren Derivaten Gegenstand des Patents 597 305 ist ein Verfahren zur Herstellung aliphatischer primärer Aminosäuren oder ihrer Derivate, welches darin besteht, daß man aliphatische Cyancarbonsäuren oder deren in der Carboxylgruppe veresterte oder amidierte Abkömmlinge mit molekularem Wasserstoff katalytisch reduziert.
• Besondere Bedeutung besitzt dieses Verfahren zur Herstellung a - disubstituierter ß Aminopropionsäuren aus Dialkylcyanessigsäuren. Derartige Aminosäuren sind durch dieses Verfahren zum ersten Male erhalten worden und beanspruchen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutisch wichtiger Präparate ein besonderes Interesse.-Es wurde nun gefunden, daß das Verfahren nicht nur auf aliphatisch disubstituierte Cyanessigsäuren und deren Abkömmlinge beschränkt ist, sondern daß man mit demselben glatten Reaktionsverlauf auch disubstituierte Cyanessigsäuren der allgemeinen" Formel NC # C (R1) (R2) . COOH (wobei R1 einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest, R2 einen Rest der vorgenannten Arten odereinen Alkylrest bedeutet) oder deren in der Carboxyl-`gruppe veresterte oder amidierte Abkömmlinge in die noch nicht bekasmtenentsprechenden a-disubstituierten ß-Aminopropionsäuren oder deren Derivate überführen kann. Produkte mit .sekundärer oder tertiärer Aminogruppe oder andere kompliziertere, z. B. cyclische Derivate entstehen dabei ebensowenig wie bei dem Verfahren nach Patent 597 305.
• R u p e und Mitarbeiter (Helv. chim. Acta 9 [19a6], S.981; 1a [19a9], S.638; 14 [19311, S. 1357) haben verschiedene monosubstituierte Cyanessigester, bei denen die substituierende Gruppe der aromatischen Reihe angehört, katalytisch mit Wasserstoff reduziert. Es gelang ihnen aber nur in einem Fall (Helv. chim. Acta 14 [1931], S. 1357), durch Reduktion des p-DimethyL-uniinobenzylidencyanessigesters die entsprechende primäre Aminosäure als hauptsächliches Reduktionsprodukt zu fassen. In allen anderen Fällen erhielten sie in wenig glattem Reaktionsverlauf eine Reihe von Produkten, die entweder ganz stickstofffrei waren oder eine verwikkelte, meist cyclische Struktur besaßen. Infolgedessen betonen R u p e und Mitarbeiter wiederholt ausdrücklich, daß die Bildung sekundärer Amine und vor allem cyclischer Verbindungen bei der Reduktion von Cyanv erbindungen als allgemeine Regel. feststehe (vgl. beispielsweise Helv. chim. Acta 9 [19a6], S. 980; 1a [19a9], S. 637, und 13 [19301, S.457). Unter Berücksichtigung dieser Angaben war es höchst überraschend, daß bei der Reduktion von disubstituierten Cyanessigsäuren oder ihren Derivaten ganz allgemein in glatter Weise überwiegend, manchmal sogar ausschließlich primäre Aminosäuren bzw. ihre Ester oder Amide entstehen. Beispiele i. logg Äthylphenylcyanessigsäureätliylester werden in. Söo ccm Alkohol gelöst und 5o ccm 37 %ige Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird in Gegenwart von Platinoxyd bei 75° und 4o Atm. Druck in bekannter Weise hydriert. Nach 45 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst und mehrmals mit Petroläther ausgeschüttelt, um nicht hydrierten Äthylphenylcyanessigester zu entfernen. Der ß - Amino - a - äthyl - a - phenylpropionsäuraäthylester scheidet sich beim Zusatz von Natronlauge als Öl ab, das in Äther aufgenommen und über Kaliurncarbonat getrocknet wird. Unter i i mm Druck siedet der Ester einheitlich bei iSo bis 151°. Irgendwelche Nebenprodukte konnten nicht aufgefunden werden. Unter Berücksichtigung der geringen Mengen von nicht hydriertem Äthylphenylcyanessigester, der bei nochmaliger Hydrierung wiederum zum größten Teil. in den ß-Aminoester übergeht, verläuft die Reduktion mit fast quantitativer Ausbeute.
• Die Hydrierung läßt sich auch ohne Zusatz von Salzsäure mit dem gleichen Ergebnis ausführen, nur erfolgt die Aufnahme des Wasserstoffs erheblich langsamer.
• Der Aminoester bildet ein farbloses, schwach basisch riechendes öl, das in Wasser wenig, in organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Das Esterhydrochlorid bildet .eine Sirupöse Masse, die im Exsikkator zu sehr hygroskopischen Kristallen erstarrt. Es ist merkwürdigerweise sowohl in Wasser wie in allen organischen Lösungsmitteln außer Petroläther spielend löslich, so daß es aus wässeriger Lösung ausgeäthert werden kann.
• 2. 102 g Methylphenylcyanessigsäureäthylester (Siedepunkt 142 bis 143° bei i i mm) werden in der gleichen Weise wie in Beispiel i hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kommt nach 25 Minuten zum Stillstand. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie in Beispiel i. Der ß-Amino-a-methyl-a-phenylpropionsäureäthylester siedet im Vakuum von i 2 mm bei 144 bis 145°. Nebenprodukte konnten nicht aufgefunden werden. Der nicht in Reaktion getretene und zurückgewonnene Methylphenylcyanessigsäureäthylester läßt sich für eine neue Hydrierung wieder verwenden, wodurch die Ausbeute fast quantitativ gestaltet wird.
• Sowohl der Ester wie sein Hydrochlorid entsprechen in ihren Eigenschaften fastgenau dem ß - Amino-a-äthyl-a-phenylpropionsäureester (Beispiel i).
• 3. i i o g Äthylcyclohexenylcyanessigsäureäthylester werden wie im Beispiel i hydriert und aufgearbeitet. Der entstandene ß-Aminoa-äthyl - a - cyclohexylcyanessigsäureäthylester siedet bei 145 bis i47° (11 nun). Ein kleiner Anteil des Äthylcyclohexenylcyanessigsäureäthylesters geht unter Aufhebung der Doppelbindung in den.&thylcyclohexylqyanessigsäureäthylester über, der aber durch nochmalige Hydrierung ebenfalls in den ß-Aminoester verwandelt werden kann. Nebenproduktewurden nicht gefunden.
• 4. 174 g Phenylcyanessigsäuremethylamid (erhalten durch Auflösen von Phenylcyanessigsäureäthylester in einer wässerigen Methylaminlösung und Absaugen des nach einigen Stunden auskristallisierten Methylamids; Schmelzpunkt i02°) werden in alkoholischer Lösung bei etwa 5o° mit i i 5 g Äthylbromid und einer Lösung. von 23g Natrium in 400 ccm absolutem Alkohol umgesetzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols aus Äther umkristallisierte Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73°.
• 2o2 g Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid werden in 21 Alkohol gelöst, 100 ccm 37 otoige Salzsäure zugegeben und in Gegenwart von Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme von nahezu der berechneten Menge Wasserstoff bleibt die Hydrierung stehen. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird aus dem zurückbleibenden sirupösen Hydrochlorid des ß - Amino-a,-äthyl-a; phenylpropionsäuremethylamids, das nur durch geringe .Mengen von nicht hydriertem Äthylphenyldyanessigsäuremethylamid verunreinigt ist, die freie Base durch Natronlauge in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen des Äthers über Kaliumcarbonat mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in kaltem Äther in Form des in Äther unlöslichen Sulfats Hausgefällt und so vom nicht hydrierten Produkt getrennt. Das Hydrochlorid ist in Äther leicht löslich und daher zur Trennung nicht geeignet. Das ß-Amino-a-äthyla-phenylpropionsäuremethylamid bildet ein farbloses dickflüssiges öl, wenig löslich in Wasser, leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
• 5. 115 g Äthylbenzylcyanessigsäureäthylester werden in i 5oo ccm Alkohol gelöst und unter Zusatz von 50 ccm 37%iger Salzsäure in Gegenwart von Platinoxyd bei 7o bis 74° und 6 Atm. Druck hydriert. Innerhalb von 40 Minuten werden etwa 5 Mole Wasserstoff aufgenommen; für die Hydrierung der Cyangruppe berechnen sich 2 Mole Wasserstoff, für die Hydrierung der Benzylgruppe zur Hexahydrobenzylgruppe weitere 3 Mole. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser gelöst und der ß-Aminoa - äthyl- a-hexahydrobenzylpropionsäureäth'ylester durch Zusatz von Natronlauge in Freiheit gesetzt. Er siedet unter 1a mm Druck bei 156 bis 158' und bildet ein farbloses Öl von schwach basischem Geruch. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von primären a-disubstituierten (i - Aminopropionsäuren oder deren Derivaten nach der-Arbeitsweise des Patents 597305, dadurch gekennzeichnet, daB man hier disubstitulerte Cyanessigsäuren der allgemeinen Formel NC#C(Rl)(R2)#COOH (wobei R1 eine Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe, R2 einen beliebigen Kohlenivasserstoffrest bedeutet), vorzugsweise in Form ihrer in der Carboxylgruppe veresterten oder amidierten Abkömmlinge, mit molekularem Wasserstoff katalytisch reduziert.