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Verfahren zur Herstellung von primären a-disubstituierten ß-Aminopropionsäuren
oder deren Derivaten Gegenstand des Patents 597 305 ist ein Verfahren zur
Herstellung aliphatischer primärer Aminosäuren oder ihrer Derivate, welches darin
besteht, daß man aliphatische Cyancarbonsäuren oder deren in der Carboxylgruppe
veresterte oder amidierte Abkömmlinge mit molekularem Wasserstoff katalytisch reduziert.
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Besondere Bedeutung besitzt dieses Verfahren zur Herstellung a - disubstituierter
ß Aminopropionsäuren aus Dialkylcyanessigsäuren. Derartige Aminosäuren sind durch
dieses Verfahren zum ersten Male erhalten worden und beanspruchen als Zwischenprodukte
zur Herstellung pharmazeutisch wichtiger Präparate ein besonderes Interesse.-Es
wurde nun gefunden, daß das Verfahren nicht nur auf aliphatisch disubstituierte
Cyanessigsäuren und deren Abkömmlinge beschränkt ist, sondern daß man mit demselben
glatten Reaktionsverlauf auch disubstituierte Cyanessigsäuren der allgemeinen" Formel
NC # C (R1) (R2) . COOH (wobei R1 einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest, R2
einen Rest der vorgenannten Arten odereinen Alkylrest bedeutet) oder deren in der
Carboxyl-`gruppe veresterte oder amidierte Abkömmlinge in die noch nicht bekasmtenentsprechenden
a-disubstituierten ß-Aminopropionsäuren oder deren Derivate überführen kann. Produkte
mit .sekundärer oder tertiärer Aminogruppe oder andere kompliziertere, z. B. cyclische
Derivate entstehen dabei ebensowenig wie bei dem Verfahren nach Patent 597 305.
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R u p e und Mitarbeiter (Helv. chim. Acta 9 [19a6], S.981; 1a [19a9],
S.638; 14 [19311, S. 1357) haben verschiedene monosubstituierte Cyanessigester,
bei denen die substituierende Gruppe der aromatischen Reihe angehört, katalytisch
mit Wasserstoff reduziert. Es gelang ihnen aber nur in einem Fall (Helv. chim. Acta
14 [1931], S. 1357), durch Reduktion des p-DimethyL-uniinobenzylidencyanessigesters
die entsprechende primäre Aminosäure als hauptsächliches Reduktionsprodukt zu fassen.
In allen anderen Fällen erhielten sie in wenig glattem Reaktionsverlauf eine Reihe
von Produkten, die entweder ganz stickstofffrei waren oder eine verwikkelte, meist
cyclische Struktur besaßen. Infolgedessen betonen R u p e und Mitarbeiter wiederholt
ausdrücklich, daß die Bildung sekundärer Amine und vor allem cyclischer Verbindungen
bei der Reduktion von Cyanv erbindungen als allgemeine Regel. feststehe (vgl. beispielsweise
Helv. chim. Acta 9 [19a6], S. 980; 1a [19a9], S. 637, und 13 [19301,
S.457). Unter Berücksichtigung dieser Angaben war es höchst überraschend,
daß bei der Reduktion von disubstituierten Cyanessigsäuren oder ihren Derivaten
ganz allgemein in glatter Weise überwiegend, manchmal sogar ausschließlich primäre
Aminosäuren bzw. ihre Ester oder Amide entstehen.
Beispiele i. logg
Äthylphenylcyanessigsäureätliylester werden in. Söo ccm Alkohol gelöst und 5o ccm
37 %ige Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird in Gegenwart von Platinoxyd bei 75°
und 4o Atm. Druck in bekannter Weise hydriert. Nach 45 Minuten kommt die Wasserstoffaufnahme
zum Stillstand. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser
gelöst und mehrmals mit Petroläther ausgeschüttelt, um nicht hydrierten Äthylphenylcyanessigester
zu entfernen. Der ß - Amino - a - äthyl - a - phenylpropionsäuraäthylester scheidet
sich beim Zusatz von Natronlauge als Öl ab, das in Äther aufgenommen und über Kaliurncarbonat
getrocknet wird. Unter i i mm Druck siedet der Ester einheitlich bei iSo bis 151°.
Irgendwelche Nebenprodukte konnten nicht aufgefunden werden. Unter Berücksichtigung
der geringen Mengen von nicht hydriertem Äthylphenylcyanessigester, der bei nochmaliger
Hydrierung wiederum zum größten Teil. in den ß-Aminoester übergeht, verläuft die
Reduktion mit fast quantitativer Ausbeute.
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Die Hydrierung läßt sich auch ohne Zusatz von Salzsäure mit dem gleichen
Ergebnis ausführen, nur erfolgt die Aufnahme des Wasserstoffs erheblich langsamer.
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Der Aminoester bildet ein farbloses, schwach basisch riechendes öl,
das in Wasser wenig, in organischen Lösungsmitteln leicht löslich ist. Das Esterhydrochlorid
bildet .eine Sirupöse Masse, die im Exsikkator zu sehr hygroskopischen Kristallen
erstarrt. Es ist merkwürdigerweise sowohl in Wasser wie in allen organischen Lösungsmitteln
außer Petroläther spielend löslich, so daß es aus wässeriger Lösung ausgeäthert
werden kann.
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2. 102 g Methylphenylcyanessigsäureäthylester (Siedepunkt 142 bis
143° bei i i mm) werden in der gleichen Weise wie in Beispiel i hydriert. Die Wasserstoffaufnahme
kommt nach 25 Minuten zum Stillstand. Die Aufarbeitung ist die gleiche wie in Beispiel
i. Der ß-Amino-a-methyl-a-phenylpropionsäureäthylester siedet im Vakuum von i 2
mm bei 144 bis 145°. Nebenprodukte konnten nicht aufgefunden werden. Der nicht in
Reaktion getretene und zurückgewonnene Methylphenylcyanessigsäureäthylester läßt
sich für eine neue Hydrierung wieder verwenden, wodurch die Ausbeute fast quantitativ
gestaltet wird.
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Sowohl der Ester wie sein Hydrochlorid entsprechen in ihren Eigenschaften
fastgenau dem ß - Amino-a-äthyl-a-phenylpropionsäureester (Beispiel i).
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3. i i o g Äthylcyclohexenylcyanessigsäureäthylester werden wie im
Beispiel i hydriert und aufgearbeitet. Der entstandene ß-Aminoa-äthyl - a - cyclohexylcyanessigsäureäthylester
siedet bei 145 bis i47° (11 nun). Ein kleiner Anteil des Äthylcyclohexenylcyanessigsäureäthylesters
geht unter Aufhebung der Doppelbindung in den.&thylcyclohexylqyanessigsäureäthylester
über, der aber durch nochmalige Hydrierung ebenfalls in den ß-Aminoester verwandelt
werden kann. Nebenproduktewurden nicht gefunden.
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4. 174 g Phenylcyanessigsäuremethylamid (erhalten durch Auflösen von
Phenylcyanessigsäureäthylester in einer wässerigen Methylaminlösung und Absaugen
des nach einigen Stunden auskristallisierten Methylamids; Schmelzpunkt i02°) werden
in alkoholischer Lösung bei etwa 5o° mit i i 5 g Äthylbromid und einer Lösung. von
23g Natrium in 400 ccm absolutem Alkohol umgesetzt. Das nach dem Abdestillieren
des Alkohols aus Äther umkristallisierte Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid bildet
farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73°.
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2o2 g Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid werden in 21 Alkohol gelöst,
100 ccm 37 otoige Salzsäure zugegeben und in Gegenwart von Platinoxyd hydriert.
Nach Aufnahme von nahezu der berechneten Menge Wasserstoff bleibt die Hydrierung
stehen. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird aus dem zurückbleibenden sirupösen
Hydrochlorid des ß - Amino-a,-äthyl-a; phenylpropionsäuremethylamids, das nur durch
geringe .Mengen von nicht hydriertem Äthylphenyldyanessigsäuremethylamid verunreinigt
ist, die freie Base durch Natronlauge in Freiheit gesetzt, in Äther aufgenommen
und nach dem Trocknen des Äthers über Kaliumcarbonat mit einer Lösung von konzentrierter
Schwefelsäure in kaltem Äther in Form des in Äther unlöslichen Sulfats Hausgefällt
und so vom nicht hydrierten Produkt getrennt. Das Hydrochlorid ist in Äther leicht
löslich und daher zur Trennung nicht geeignet. Das ß-Amino-a-äthyla-phenylpropionsäuremethylamid
bildet ein farbloses dickflüssiges öl, wenig löslich in Wasser, leicht löslich in
den meisten organischen Lösungsmitteln.
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5. 115 g Äthylbenzylcyanessigsäureäthylester werden in i 5oo ccm Alkohol
gelöst und unter Zusatz von 50 ccm 37%iger Salzsäure in Gegenwart von Platinoxyd
bei 7o bis 74° und 6 Atm. Druck hydriert. Innerhalb von 40 Minuten werden etwa 5
Mole Wasserstoff aufgenommen; für die Hydrierung der Cyangruppe berechnen sich 2
Mole Wasserstoff, für die Hydrierung der Benzylgruppe zur Hexahydrobenzylgruppe
weitere 3 Mole. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in Wasser
gelöst und der ß-Aminoa - äthyl- a-hexahydrobenzylpropionsäureäth'ylester durch
Zusatz von Natronlauge in Freiheit
gesetzt. Er siedet unter 1a
mm Druck bei 156 bis 158' und bildet ein farbloses Öl von schwach basischem Geruch.
Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.