DE1593722A1

DE1593722A1 - Verfahren zur Herstellung von 4'-Monoacylzymarin

Info

Publication number: DE1593722A1
Application number: DE19631593722
Authority: DE
Inventors: Samuel Wilkinson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1963-09-30
Publication date: 1970-12-03
Also published as: DK111175B; CH433277A; ES291954A1; CH428721A; BE638140A; SE324151B; LU44568A1; DE1593722C3; NL298322A; FI41551B; CH431510A; MC436A1; SE318560B; DK114831B; SE318272B; DK113499B; FI40459B; DE1593722B2

Description

"Verfahren zur Herstellung von 4'-Monoacylzymarin" Diese Erfindung betrifft Steroide, besonders Derivate des 513-card-20(22) -enolidsystems, dessen Struktur nachfolgend aufgezeigt ist.
Diese Struktur tritt bei den Herz-Glycosiden auf, die aus Strophanthus spp. und Digitalis spp. erhalten werden, wobei von diesen verschiedene in der Medizin verwendet und im allgemeinen oral verabfolgt werden.
So hat beispielsweise das Glycosid-digoxin (aus Digitalis lanata) 3a-tri-(ß-D-Digitoxosyl)-opy-12a, 14-dihydroxy-55-card-2O(22)-enolid eine weitverbreitete Anwendung zur Behandlung von Patienten mit Insuffizienz des Herzens gefunden, und man nimmt an, daß es auf die Myocardialfasern wirkt. Die beobachtbaren Veränderungen, welche stattfinden, sind eine Zunahme der Kraft der systolischen Kontraktion, eine Abnahme der Zahl der Herzschläge, eine Abnahme der diastolischen Große und eine verbesserte Herzleistung. Die Wirkung der Droge auf das Herz wird durch die Formänderungen der im Elektrocardiogramm gezeigten Wellen angezeigt; Bradykardie und Zunahme des QRS-Potentials und eine Depression des ST-Segmentes. Bei toxischen Dosen verursacht Digoxin Emesis und schließlich Tod durch Herzstillstand (Hersblock). Obgleich Digoxin sehr wirksam ist, ist es ebenso ziemlich toxisch, und in manohen Fällen liegt bei fortgeschrittener kongestiver Herzschwäche, beispielsweise die fQr die Therapie erforderliche Dosis nahe der toxischon Dosis.
Andere Kardial-Glyooside haben ähnliche Wirkungen auf das Herz, und die Wirksamkeit läuft oftmals mit der Toxität parallel. Ein solches ist Cymarin 3ß-ß-D-Cymarosyloxy-5,14-dihydroxy-19-oxo-5ß-card-20(22)-enolid, welches dieselbe Wirkungsweise wie Digoxin aui Herzschwäche hat, aber ungleich Digoxin eine geringe Wirksamkeit hst, wenn ea oral angewendet wird und bei der klinischen Medizin eine geringe Verwendung gefunden hat. Cymarin kann erhalten werden aus Strophanthus app., beispielsweise S.kombé, S.nicholsonii und S.ledienii.
Es wurde nunmehr gefunden, daß ein Ester der Formel I Herzschwäche mit einem kleineren Anteil an oraler, lethaler Dozis beheben kann, als dies mit Digoxin als auch Cymarol der Fall ist.
In dieser Formol ist R ein aliphatischer Rest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einer Äthyl- oder prepylgruppe.
Die therapeutischen Eigenschaften dieser Ester der Formel I werden durch die nachfolgenden experimentiellen Ergebnisse erläutert.
Das Verhältnis des Ansprechens der Dosis (Dosiswirksaskeit) von Digoxin und 4'-Monobutyrylryl-¢ymarin wurden beim Meerschweinchen an einem Herz-Lungen-Präparat geprüft. Die maximal wirksame Dosis der beiden Glycoside war 50 µg (bei 200 ml Umlaufflüssigkeit). Digoxin bewirkte ungefähr eine 85 bis 90%ige Wiedergewinnung der Herzleistung, im Verhältnis zur Leistung vor der Schwäche, jedoch bewirkt hierzu im Gegensatz der Cymarin-ester eine ungefähr 110%ige Wiederherstellung. Diese maximale Wirkung wurde durch Digoxin 25 Minuten und bei Cymarin-ester 40 Minuten aufrechterhalten.
Die toxischen Wirkungen von Digoxin, gemessen nach dem Anstieg des rechten Venendrucks, traten 30 Minuten nach der Dosierung und bei dem Cymarin-ester nach 52 Minuten ein.
Diese Ergebnisse zeigen, daß 4'-Monobutyryl-cymarin wirksamer als Digoxin ist.
Ein Cymarin-ester der Formel I kann beispielsweise verwendet werden in Fällen kongestiver Herzschwäche, arterieller Fibrillation, arteriellem Flimmern und paroxysmaler achykardie. Wie dies auch im allgemeinen bei den therapeutisch anwendbaren Krdialglycosiden der Fall ist, werden die ester der Formel I am besten oral verabfolgt, ausgenommen bei nichtüblichen Umständen. Die geeignete Dosis wird natürlich von der Art und der Schwere der Symptome abhängen und bleibt der Umsicht des behandelnden Arztes überlassen.
Ester der Formel (I) können hergestellt werden durch Veresterung von Cymarin mit einem geeigneten Acylierungsmittel, beispielsweise des Säureanhydrid oder Säurechlorid. Weil die Acylgruppen in dem hergestellten Eser leicht bei stark sauren oder atark alkalischen Bedingungen abgespalten werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Lösung in einer organischen Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid, zwischen ungefähr 10 und ungefähr 450C, jedoch vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die organische Base als Iösungaiaittel durch eine Lösung eines Metallsalzes der entsprechenden Säure in dem Anhydrid ersetzt werden.
Diese Erfindung schafft daher Ester der Formel (I) und ihre Herstellung durch acylierung von Cymarin mit einen Acylierungamittel der Formel R.CO.X., wobei X ein Proton-akzeptierender Rest ist.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, die Rf-Werte wurden, es sei denn, daß dies anders angegeben ist, in einem chromatographischen System erhalten, welches ein Lösungsmittel von lylol/Butanon (1/1:Vol/Vol), gesättigt mit Formanid und Whatman Jr. 1 Papier, imprägniert mit 25% (Vol/Vol) Formamid in Aceton umfaßt. In diesem chromatographischen System hat Cymarin Rf. 0,6 Beispiel 1 Cymarin (10 g) wurde in Pyridin (66 ml) gelöst und Propionsäure-anhydrid (60 ml) zugegeben. Man ließ du Gemisch bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Stickstoff 2 Stunden stehen, dann wurde es über g estoßenen Eis gegossen; der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Kristalls von 3ß-4'-O-propionyl-ß-D-cymarosyloxy-5,14-dihydroxy-19-oxo-5ßcard-20(22)-enolid (Synonym: 4'-Monopropionylcymarin) wurden mit einem Schmelzpunkt von 156°C erhalten; Rf 0,87; 23 #D = +49,8@ (c = 1,0 in Methanol).
Beispiel 2 In der in Beispiel 1 beschriebenen Weis wurde Cymarin mit Buttersäure-anhydrid acyliert unter Bildung von 3ß-4'-O-Butyryl-ß-D-cymarosyloxy-5,14-dihydroxy-19-oxo-5ß-card-20(22)-enolid (Synonym: 4'-Monobutyrylcymarin), Schmelzpunkt 155°C; Rf 0,91; [#]D23 = +51,5° (c = 1 in Methanol).

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, daß Cymarin acyliert wird mit einem Acylierungsmittel der Formel R.CO.X, worin R ein aliphatischer Rest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen und X ein Proton-auftehiender Rest ist.
2. Verfahren gemäß Anspurch 1 dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthyl- oder Propylgruppe ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Cymarin zur Herstellung von 4'-Monobutyrylcymarin acyliert wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß Cymarin zur Herstellung von 4'-Monopropionylcymarin acyliert wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, daß R.CO.X Buttersäure-anhydrid ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 4 dadurch gekennzeichnet, daß R.CO.X Propionsäure-anhydrid ist.
7. 4'-Monobutyrylcymarin.
8. 4'-Monopropionylcymarin.