AT220294B - Verfahren zur Herstellung eines antipeptisch wirksamen Heilmittels - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines antipeptisch wirksamen Heilmittels 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antipeptisch wirksamen Heilmittels. 



   Es ist bereits bekannt, dass man antipeptisch wirksame Amylosedischwefelsäureester durch Sulfone- rung von Amylose mit Chlorsulfonsäure oder mit einem   andem   geeigneten Sulfonierungsmittel in Gegen- wart von Pyridin und durch Umfällen des entstandenen Produktes nach dessen   Überführen   in ein entspre- chendes Salz,   z. B.   ein Alkalimetallsalz, aus einer wässerigen Lösung durch Zusatz von einem organi-   schen,   mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol oder Keton, wie Äthanol oder Aceton, herstellen kann. 



   Mit Rücksicht auf ihre hohe blutgerinnungshemmende Wirksamkeit, die sie zeigen, wenn sie in die
Blutbahn gelangen, gehören sulfonierte Polysaccharide in die Gruppe sogenannter Heparinolde,   d. h.   solcher Substanzen, welche dem Heparin, einem aus Tierorganen isolierten Polysaccharid, welches als Arzneimittel Anwendung findet, chemisch nahe verwandt sind. 



   Bei der Behandlung von   Magen- und Duodenaigeschwuren   wird die blutgerinnungshemmende Aktivität   sulfonierterPolysaccharide   als unerwünschte Nebenwirkung betrachtet, denn dieselben könnten, besonders bei Verabreichung von höheren und wiederholten Gaben   Hämmorhagien   im Magen-Darmkanal verursachen. Es ist also zweckmässig, diese Gefahr auf ein Minimum herabzusetzen, damit das Arzneimittel auch in Extremfällen vollkommene Sicherheit gewährleisten könnte. 



   In Tierversuchen hat es sich gezeigt, dass hohe Gaben sulfonierter Amylose und auch anderer Polysaccharidpolyschwefelsäureester manchmal zu Hämorrhagien, besonders im Darm, fuhren können, wenn auch bei Verabreichung normaler Gaben solche Fälle nur selten vorkommen. 



   Nähere Forschung hat ergeben, dass diese unerwünschten Begleiterscheinungen durch Gegenwart von niedermolekularen Fraktionen teilweise abgebauter Polysaccharide hervorgerufen werden. Solche Fraktionen kommen manchmal in der Amylose und auch in andern teilweise abgebauten Stärkearten u. ähnl. vor, wenn auch das durchschnittliche Molekulargewicht, das z. B. viskosimetrisch ermittelt wurde, genügend hohen Wert aufweist. 



   Die Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung eines antipeptisch wirksamen Heilmittels durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Sulfonierung von nicht depolymerisierter Stärke. Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man zur Sulfonierung eine nicht depolymerisierte, von niedermolekularen Fraktionen durch Auflösen unter Erwärmen in einer wässerigen Elektrolyte enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 8 und durch Fraktionierung dieser Lösung mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie mit einem niederen aliphatischen Alkohol oder Keton, vorzugsweise Methanol, befreite Stärke verwendet, worauf man die erhaltene homogene, hochmolekulare Stärkefraktion mit einer Viskositätszahl wenigstens 0,3, vorzugsweise wenigstens 0,6, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von einer organischen Base,

   wie Pyridin, bis zur Erreichung eines Schwefelgehaltes von 16 bis 19% im Endprodukt sulfoniert und den entstandenen Diester in geeigneter Form isoliert. 



   Zur Isolierung des Reaktionsproduktes kann man vorzugsweise das in der tschechoslowakischen Patentschrift Nr. 88330 beschriebene Verfahren verwenden. 



   Als Ausgangsmaterial ist z. B. Maisstärke geeignet. Diese Stärkeart weist einen hohen Amylosegehalt und einen niedrigen Gehalt von niedermolekularen Fraktionen auf. Die Viskositätsbestimmung erfolgte 

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 nach der Höpplerschen Methode, bei einer Temperatur von   200C.   



   Die   Bezeichnung "nicht depolymerisierte Stärke" in   obiger Definition ist so zu verstehen, dass man das Molekulargewicht der Stärke bei der Herstellung, z. B. durch saure oder alkalische Hydrolyse, nicht erniedrigt hat. Das bedeutet selbstverständlich nicht, dass bei der Herstellung, besonders während der Auflösung von Stärke in der wässerigen Alkalilösung, kein gewisser Abbau erfolgen könnte. Der Anteil an niedermolekularen Fraktionen ist in diesem Falle verhältnismässig niedrig und lässt sich durch Fraktionierung mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie oben erwähnt, vollkommen entfernen. 



   Erfindungsgemäss dient also als Ausgangsmaterial Stärke mit einer Viskositätszahl wenigstens 0, 3, vorzugsweise wenigstens 0,6 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von über 60000 (die Messung wurde im Vergleich mit Polysaccharid-Standards durchgeführt ; Temperatur 20 C, Methode nach Höppler). Durch sein wenigstens zehnmal höheres Molekulargewicht unterscheidet sich der erfindungsgemässe Ausgangsstoff wesentlich von der von Bergström verwendeten Stärkeart (Z. physiol. Chem. 238, 163,   [1936]).   



   Zur   pharmakologischen Bewertung an Versuchstieren (Mäuse, Ratten,   Hunde) wurden zwei Typen von Stärkepolysaccharid-Dischwefelsäureester mit verschiedenen Molekulargewichten verwendet. In erster Linie bezwecken die Versuche die Feststellung, inwiefern eine antiulcerose Wirksamkeit durch den Polymerisationsgrad des untersuchten Esters beeinflusst wird. In zweiter Linie wurden dabei alle Nebenwirkungen beider Stoffarten, welche als wichtiges Kriterium zur Bestimmung der Toleranz und der klinischen Dosierung dienten, ermittelt. Als vorteilhaftester und empfindlichster Versuchstiertypus wurden Hunde gefunden (60 Versuchstiere). Neben allgemeiner Toleranz, Hämorrhagien im Magen-Darmkanal und in parenchymatösen Organen wurde auch die Blutgerinnung kontrolliert. 



   In chronischen Versuchen wurden folgende Substanzen verabreicht : 
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 kulargewicht wurden bei denVersuchstierenHämorrhagien im Magen-Darmkanal und in parenchymatösen Organen. verursacht und sogar Darmblutungen beobachtet. Die Blutgerinnung wurde ähnlich wie nach Applikation von blutgerinnungshemmenden Mitteln beeinflusst. Aus diesen Gründen war dieses Produkt zu therapeutischen Zwecken nicht geeignet. 



   Nach Verabreichung des Polysaccharid-Dischwefelsäureesters mit hohem Molekulargewicht wurden keine der oben erwähnten ungünstigen Nebenwirkungen beobachtet. Das Präparat wurde in denselben und 
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 Mischung 2 Stunden am Wasserbad auf 80-85 C. Dann kühlt man sie auf   300C   ab und fällt die hochmolekulare Polysaccharid-Fraktion durch Zugabe von Methanol aus. Nach Stehen über Nacht trennt man den klaren flüssigen Anteil ab, wäscht den zurückbleibenden Niederschlag mit wasserfreiem Methanol nach und trocknet ihn. Man gewinnt 4 kg einer hochmolekularen Polysaccharid-Fraktion mit einer Viskosität   [1/] = 0, 60.    



   4 kg der auf diese Weise gewonnenen hochmolekularen Stärke-Polysaccharid-Fraktion sulfoniert man in einer Mischung von 48   l   Pyridin und 12 1 Chlorsulfonsäure bis zur Lösung der Substanz (etwa 30 Minuten). Dann giesst man die Reaktionsmischung in 60 l kaltes Wasser. Die entstandene klare Lösung versetzt 
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Claims (1)

1. lPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines antipeptisch wirksamen Heilmittels durch in an sich bekannter Weise durchgeführte Sulfonierung von nicht depolymerisierter Stärke, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Sulfonierung eine nicht depolymerisierte, von niedermolekularen Fraktionen durch Auflösen unter Erwärmen in einer wässerigen, Elektrolyte enthaltenden Lösung mit einem pH-Wert von etwa 8 und durch Fraktionierung dieser Lösung mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie mit einem niederen aliphatischen Alkohol oder Keton, vorzugsweise Methanol, befreite Stärke verwendet, worauf man die erhaltene homogene, hochmolekulare Stärkefraktion mit einer Viskositätszahl von wenigstens 0, 3, vorzugsweise wenigstens 0, 6, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von einer organischen Base, wie Pyridin,

   bis zur Erreichung eines Schwefelgehaltes von 16 bis 190/0 im Endprodukt sulfoniert und den entstandenen Diester in geeigneter Form isoliert. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.