Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrast- mittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen.
Im besonderen betrifft die Erfindung Röntgenkon- trastmittel, welche als schattengebende Komponenten eine neue [ (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)- amino-phe- nyl-resp.-phenyloxy]-alkansäure der Formel
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worin X ein Sauerstoffatom oder eine einfache chemische Bindung und CnH2"einen niedrigen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren niedere 3-N-Alkanoyl-Derivate, 3-N Alkyl-N-alkanoyl-Derivate, 3-N-Di-alkyl-aminomethy- len-Derivate oder nicht toxische Metall-und/oder Amin- salze oder Ester von Verbindungen der Formel I mit niederen Alkoholen enthalten.
Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind die Verbindungen der Formel I, in welchen CnH2neinen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Diese Röntgenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch auch zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen verwendbar.
Ein ideals Cholezystographie-Kontrastmittel sollte im allgemeinen relativ undurchlässig sein für Röntgenstrahlen und sich nach Verabreichung vorzugsweise in der Gallenblase konzentrieren. d. h. ein möglichst hohes Ausscheidungsverhältnis Galle/Harn aufweisen. Eine solche Verbindung sollte bei der gegebenen Dosierung im wesentlichen nicht toxisch sein.
Die Verwendung von 3-Amino-2, 4, 6- trijod-benzoyl- amino-säuren als schattengebende Bestandteile in Rönt- genkontrastmitteln ist beispielsweise aus der amerikanischen Patentschrift Nr 2 680 133 und der deutschen Patentschrift Nr 1085 648 bekannt. Die aus der genannten amerikanischen Patentschrift bekannten, harngängi- gen Verbindungen sind einerseits für eine intravenöse Anwendung als Röntgenkontrastmittel zu toxisch und werden andererseits im allgemeinen in den Gallenorganen ungenügend konzentriert. Sie sind daher den heute üblichen Cholezystographiemitteln wesentlich unterlegen.
Auch die aus der deutschen Patentschrift 1085 648 bekannt gewordenen 3-Amino-2, 4, 6- trijod-benzoylami no-benzoesäuren zeigen eine ungenügende Konzentrierung in der Galle. Einzig die A-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl) phenyl-amono-propionsäure hat praktisch Verwendung gefunden.
Nach wie vor besteht ein Bedürfnis für Röntgenkon- trastmittel mit noch wesentlich verstärktem Bilitropismus.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen, erfindungsgemässen [ (3-Amino-2, 4, 6-trijod-ben zoyl-amino-phenyl-resp.-phenyloxy]-alkansäuren sowie deren Salze gegenüber den vorbekannten 2-Amino2, 4, 6-trijod-benzoylaminosäuren eine wesentliche Verbesserung der Gallenkonzentrierung aufweisen. Nach ihrer Verabreichung werden sie ganz spezifisch in der Galle konzentriert.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen A, B, C, D, E, F und G mit dem weiter oben erwähnten, strukturell nächstlie- genden, praktisch verwendeten Gallenkontrastmittel (H), dem N-Äthyl-N-acetyl-Derivat der ebenfalls weiter oben erwähnten 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylamino-benzoe- säure (I) und ausserdem mit zwei weiteren, in der Praxis verwendeten, bewährten Gallenkontrastmitteln vergleichbarer Konstitution (K, L).
A : fx- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenyloxy]-buttersäure
B : a- [3-N-Methyl- (3'-amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyloxy]-buttersäure
C: α-[3-N-Methyl-(3'-N-äthyl-acetyl-amino-
2',4',6'-trijodbenzoyl)-amino-phenyloxy]-butter säure
D : ss [3'(3'-Amino-2',4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenyl]-α-äthyl-propionsäure E : 3-N-Dimethylaminomethylenverbindung von D F : #- [3- (3'-N-Methyl-acetyl-aniino-2', 4', 6' triiod-benzoyl)-amino-phenyl]-a-äthyl-propion- säure G :
ss- [4- (3'-N-Athyl-acetylamino-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-propionsäure H : ss-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)
N-phenyl-aminopropionsäure (Acidum iobenzami cum) I : 4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6' trijod-benzoyl)-aminobenzoesäure K : ss- (3'Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-α-äthyl- propionsäure (Acidum iopanoicum) L : 6-(3-Dimethylaminomethylen-amino-2, 4, 6 trijod-phenyl)-propionsäure (Iopodate).
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<tb>
<SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrast
<tb> <SEP> Toxizität <SEP> Ausscheidungs <SEP> Verbin- <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> mittels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> i.v.-Ein <SEP> gabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> beim <SEP> verhältnis
<tb> <SEP> dung <SEP> mg/kg <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h.
<tb>
Galle <SEP> / <SEP> Harn
<tb> <SEP> p.os <SEP> i.v. <SEP> Galle <SEP> Harn
<tb> <SEP> A <SEP> 3250 <SEP> 560 <SEP> 37,5 <SEP> 8,2 <SEP> 4,57
<tb> <SEP> B <SEP> 1750 <SEP> 550 <SEP> 40,31 <SEP> 11,75 <SEP> 6,86
<tb> <SEP> C3600 <SEP> 82054, <SEP> 33 <SEP> 13, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 10
<tb> <SEP> D <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> 850 <SEP> 51,2 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 8
<tb> <SEP> E <SEP> 1550 <SEP> 670 <SEP> 59 <SEP> 6 <SEP> 9,5
<tb> <SEP> F <SEP> 5000 <SEP> 620 <SEP> 70 <SEP> 8,3 <SEP> 8,4
<tb> <SEP> G <SEP> > <SEP> 6000 <SEP> 830 <SEP> 43,8 <SEP> 2,2 <SEP> 19,9
<tb> <SEP> H <SEP> 2870* <SEP> 480 <SEP> 27,7 <SEP> 15 <SEP> 1,8
<tb> <SEP> 1 <SEP> 84024 <SEP> <SEP> 16 <SEP> 15
<tb> <SEP> K1540 <SEP> <SEP> 28528 <SEP> 13 <SEP> 2,
<SEP> 15
<tb> <SEP> L <SEP> 490 <SEP> 15,4 <SEP> 13,4
<tb> *Na-Salz: 1730
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsge mässen Verbindungen A bis G gegenüber den Vergleichspräparaten H bis L einen weit besseren Bilitropismus aufweisen und damit eine wesentliche Voraussetzung für gute Cholezystographiemittel erfüllen. Ihre Verträglich- keit ist gut und den Vergleichspräparaten ebenbürtig oder überlegen.
Die tÇberlegenheit der erfindungsgemässen Mittel auch gegenüber dem Präparat K ist klar ersichtlich : Höheres Auscheidungsverhältnis Galle/Harn ; bedeutend bessere Verträglichkeiten.
Die Herstellung der neuen schattengebenden Komponenten erfolgt im allgemeinen nach an sich bekannten Methoden.
Im einzelnen verfährt man wie folgt : 1) [3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenoxyl-essigsdure
57 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 140 mi warmem Dioxan werden zu einer Suspension von 36 g 3 Amino-phenoxy-essigsäure in 540 ml Dioxan gefügt. Die Reaktionsmischung wird während 10 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das ausgeschiedene Hydrochlorid von 3-Amino phenoxy-essigsäure. wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Aethyläther gewaschen und in verdünnter, wässriger Natriumhydrogen carbonat-Lösung aufgelöst. Das gebildete Natriumsalz des Produktes wird durch Zusatz von 250 g Natriumch lorid ausgesalzen, abgetrennt und in reinem Wasser aufgelöst. Durch Zusatz von Mineralsäure wird die [3 (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-es- sigsäure ausgefällt. Diese schmilzt nach dem Umkristalli- sieren aus wenig 95 /eigem Aethanol bei 195-197 C.
Sie ist unlöslich in Wasser und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, löslich in siedendem Methanol und Aethanol, wenig löslich in kaltem Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für C15HIJ3N204 Aequivalentgewicht : ber. : 663, 98 ; gef. : 669.
Jod : ber. : 57, 34 /o ; gef. : 57, 42 /o.
Salze :
Löslichkeit in Wasser bei 20 C : Natrium-Salz : 1 /0 N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
2) a-3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy-propionsäure
Eine Lösung von 31,8 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 30 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Lösung von 21, 6 g a- (3-Amino-phenoxy)- propionsäure in 100 ml Dioxan einlaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wird während 6 Stunden bei Siedetemperatur gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser angerieben, wobei einerseits das gebildete o (3-Amino-phenoxy)-propion- säure-hydrochlorid gelöst wird und andererseits das gebildete Produkt auskristallisiert und abgenutscht wird.
Das Rohprodukt wird in verdünnter Natriumhydrogen carbonat-Lösung unter Salzbildung aufgelöst. Die Lösung wird mit Aethyläther extrahiert und mit Aktivkohle entfärbt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umlösen aus Aethyläther und/oder Aethylalkohol.
Man erhält auf diese Weise a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-propionsäure vom Schmelzpunkt 145 C.
Diese ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für Cz6He3J3N204 Aequivalentgewicht : ber. : 678, 0 ; gef. : 674.
Jod : ber. : 56, 16 ; gef. : 56, 01 /o.
Salze: Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 50 /o N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
Die als Ausgangsprodukt verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-propionsäure (Schmelzpunkt 173-175 C) wird erhalten durch Kondensieren von 3-Acetylaminophenol (30, 2 g) mit os-Brompropionsäureäthylester (36, 2 g) in Gegenwart von K2CO3 (40 g) in 250 ml Methyläthylketon, Verseifen des entstandenen a- (3-Ace- tylamino-phenoxy)-propionsäure-äthylesters (Fp :
57, 5-59 C) in wässriger Natriumhydroxyd-Lösung zur x- :-(3-Acetylamino-phenoxy)-propionsäure vom Schmelzpunkt 156-158 C und Abspaltung der Acetylgruppe durch Erhitzen mit 18 */piger Salzsäure und Freisetzen der Säure aus ihrem Hydrochlorid durch Einstellen einer konzentrierten Lösung auf pH 3, 5.
3) a-3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-buttersäure
Eine Lösung von 21, 3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 20 ml warmem Dioxan wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 15, 6 g a- (3-Amino- phenoxy)-bettsäure in 24 ml Dioxan einlaufen gelassen.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend während 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Der klebrige Eindampfrückstand wird mit Wasser angerieben. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus, wäh- rend sich das beim Umsatz gebildete Hydrochlorid von a- (3-Amino-phenoxy)-buttersäure im Wasser löst. Das Produkt wird abgenutscht, mit stark verdünnter Salzsäu- re und mit Wasser gewaschen und danach umgefällt.
Man löst es dazu in 400 ml 2 figer Natriumhydrogen carbonat-Lösung auf, extrahiert die entstandene Salzlösung mit Aethyläther, entfärbt sie ausserdem mit Aktivkohle und fällt das Produkt durch Zusatz von Mineralsaure aus.
Man erhält so 20. 3 g Produkt vom Schmelzpunkt 130 C. Dieses wird durch Umlösen aus Aethyläther und Umfällen aus 1 N NaOH mit Mineralsäure gereinigt. Man erhält auf diese Weise schliesslich a- [3- (3'- Amino-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-butter- säure vom Schmelzpunkt 131 C.
Analyse : berechnet für C17H15J3N2O4 Aequivalentgewicht : ber. : 692, 03 ; gef. : 692.
Jod : ber. : 55, 02 /o ; gef. : 54, 98 /o.
Löslichkeiten : Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 7, 5 eue N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
Die als Ausgangsmaterial verwendete %- (3-Amino- phenoxy)-buttersäure wird wie folgt hergestellt : a) 30, 2 g 3-Acetylaminophenol, 40 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 39 g a-Brom-buttersäureäthylester werden in 250 ml Methyläthylketon während 20 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.
Man erhält so 45 g-(3-Acetylamino-phenoxy)- buttersäureäthylester vom Schmelzpunkt 72-74 C. b) 43 g a-(3-Acetylamino-phenoxy)-buttersäure-ät- hylester werden durch Erwärmen in 200 ml einer 5 a/oi- gen, wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verseift. Nach dem Ansäuern erhält man α-(3-Acetylamino-phenoxy)- buttersäure vom Schmelzpunkt 94 C.
Diese wird durch Erhitzen mit 90 ml 18"/eiger Salzsäure in die x- (3-Amino-phenoxy)-buttersäure vom Schmelzpunkt 154 C übergeführt.
4) x-4-(3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoylX amino-phenoxyJ-buttersäure
Eine Lösung von 31, 8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 36 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Suspension von a- (4-Amino-phenoxy)-butter- säure in 320 ml Dioxan einlaufen gelassen und während 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird durch Umfällen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und Umkristallisieren aus 80 /0igem Aethanol gereinigt.
Man erhult. [4- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod- benzoyl)- amino-phenoxy]-buttersäure vom Schmelzpunkt 196-198 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, löslich in siedendem Dioxan, wenig löslich in kaltem Aethanol und Methanol, löslich in siedendem Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für Cl-, Hl JsN204 Aequivalentgewicht : ber. : 692, 03 ; gef. : 690.
C : ber. : 29, 50 /0 ; gef. : 29, 45 /o.
J : ber. : 55,02 % ; gef. : 54,95 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel Chloroform/Eisessig 1 : 1 : Nur 1 Fleck, RF 0, 36.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 5 ouzo N-Methylglukamin-Salz : 35 /o.
Die als Ausgangsprodukt verwendete - (4-Amino- phenoxy)-buttersäure (Fp : 215 C Zersetzung) wird analog wie die z-(3-Amino-phenoxy)-buttersäure (Beispiel 3) hergestellt a) durch Kondensieren von 4-Acetylaminophenol (26, 5 g) mit-Brombuttersäureäthylester (31, 5 g) in Gegenwart von KeCOS und Verseifen des entstandenen A-(4-Acetylamino-phenoxy)-buttersäureäthylester (Fp :
86 C) durch Kochen mit 18 /0iger Salzsäure oder b) durch Kondensation von 4-Nitro-phenol mit einem-Brombuttersäureester und Verseifung und Reduktion des gebildeten a- (4-Nitro-phenoxy)-buttersäu- reesters.
5) α-[3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-valeriansäure
Eine Lösung von 26,65 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 25 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Lösung von α-(3-Amino-phenoxy)-valerian- säure in 50 ml Dioxan gefügt, während 5 Stunden gekocht und danach in 500 ml Wasser eingerührt.
Das ausgeschiedene Produkt wird mit Wasser gewaschen und durch Umfällen aus einer verdünnten Na triumhydrogencarbonat-Lösung mit Salzsäure, durch Umlösen aus Aethyläther und Umkristallisieren aus wenig Chloroform oder Trichloräthylen gereinigt.
Man erhält so a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-aminophenoxy]-valeriansäure vom Schmelzpunkt 130-138 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für C18H17J3N2O4 Aequivalentgewicht : ber. : 706, 06 gef. : 701.
C : ber. : 30, 62 zozo ; gef. : 30, 50 %.
J : ber. : 53, 92 /o ; gef. : 53, 76 /o.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Benzol/Chloroform/Eisessig = 7 : 3 : 2 # Nur 1 Fleck : RF 0, 54.
Salze: Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 1, 7 /o N-Methylglukamin-Salz : 2 ouzo
Die als Ausgangsmaterial verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-valeriansäure (Fp :
108-110 C) wird hergestellt durch Kondensieren von 3-Acetylamino-phenol (30, 2 g) mit a-Brom-valeriansäure-äthylester (42 g) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (40 g), Verseifen des entstandenen a- (3-Acetylamino-phenoxy)-valeriansäu- re-äthylesters mit 200 ml heisser, wässriger, 5 /oiger Natronlauge in 75 ml Methanol zur os-(3-Acetylamino- phenoxy)-valeriansäure vom Schmelzpunkt 149-150 Cä und schliesslich Abspalten der acetylgruppe durch 2stündiges Erwärmen mit ca 100 ml 18 %iger und Ausfällung des Produktes bei pH 3, 6.
6) a-13- (3'-Amino-2'. 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy J-kapronsäure
21, 3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 22 ml warmem Dioxan werden zu 17, 84 g-(3-Amino-pheno- xy)-kapronsäure in 28 ml Dioxan gefügt und während 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrückstand wird mit Wasser angerieben, genutscht und gewaschen.
Das erhaltene Produkt wird durch Umfällen aus einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit einer starken Säure und Umlösen aus Aethyläther/Petroläther gereinigt.
Man erhält auf diese Weise a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-kapronsäure vom Schmelzpunkt 115 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol, Aethanol und in Chloroform.
Analyse : berechnet für Cl9Hl9J3N204 Aequivalentgewicht: ber.: 720,08; gef.: 719.
Jod: ber.: 52,87 %; gef.: 52,97 %.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 30 /o N-Methylglukamin-Salz : 30 %.
Die als Ausgangsmaterial verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-kapronsäure vom Schmelzpunkt 125-126 wird hergestellt durch Kondensation von 3-Acetylaminophenol (30, 2 g) mit 42 g a-Brom-kapronsäure-äthylester in Gegenwart von 40 g Kaliumcarbonat in 250 ml Methyläthylketon, Verseifung des gebildeten oc (3-Acetyl- amino-phenoxy)-kapronsäure-äthylesters in einer Mi- schung von 200ml 5 ! oiger Natriumhydroxid-Lösung und 100 ml Methanol zur a- (3-Acetylamino-phenoxy)
- kapronsäure vom Schmelzpunkt 69-70 C und Abspaltung der Acetylgruppe aus derselben durch 1'/2 stündiges Erhitzen mit 18 /Oiger Salzsäure und Ausfällen des Produktes bei pH 3, 6.
7) ss-[3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenyl]-α-äthylpropionsäure
112, 8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoyl-chlorid in 130 ml warmem Dioxan werden zu einer warmen Auflö- sung von 82, 15 g ss-(3-Aminophenyl)-o ;-äthyl-propion- säure in 150 ml Dioxan gefügt.
Es tritt eine kaum feststellbare exotherme Reaktion auf. Die dunkle Reaktionsmasse wird während 3 Stunden knapp auf Siedetemperatur erhitzt und danach im Vakuum vollständig eingedampft. Der Eindampfrück- stand (211 g) bildet einen in der Hitze eben noch zähflüssigen Honig. Dieser Wird in eine Reibschale mit etwa 1-1, 5 It Wasser einlaufen gelassen. Der sofort sich bildende kristalline Kuchen wird fein zerrieben.
Das gewünschte Produkt kristallisiert aus und das gebildete Hydrochlorid von ss- (3-Amino-phenyl)-oc-äthyl- propionsäure löst sich im Wasser auf.
Das Produkt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Menge : 147 = 100 ouzo der Theorie ;
Schmelzpunkt : 180-183 C.
Das rohe Produkt wird durch längeres Kochen in 450 ml Aethanol gelöst und klarfiltriert. Nach Impfen tritt allmächlich Kristallisation ein.
Die so erhaltene #- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyl]--äthyl-propionsäure schmilzt bei 187-189 C.
Sie ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in kaltem Aethanol, Isopropanol, Aethern und Benzol, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aethylacetat und Eisessig.
Analyste : berechnet für Cl8Ht7J3N203 Aequivalentgewicht : ber. : 690, 10 ; gef. : 683, 6.
N : ber. : 4, 06 zozo ; gef. : 3, 95 /o.
J : ber. : 55, 18 /o ; gef. : 55, 26 %.
Salze :
Das Natrium-Salz von ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijodbenzoyl) amino-phenyl]-oc-äthyl-propionsäure ist schwer löslich in Wasser.
Das N-Methylglukamin-Salz dagegen ist sehr leicht löslich in Wasser.
Cholinsalz :
10, 46 g (0, 05 Mol) 79 %iges Cholinhydrogencarbonat und 34, 5 g ss- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod- benzoyl)- amino-phenyl-αäthyl-propionsäure (0,05 Mol) werden in 100 ml Methanol vereinigt und durch Erwärmen in Lösung gebracht.
Die Lösung wird klarfiltriert und im Vakuum vollständig eingedampft.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und durch Versetzen mit viel Di-isopropyl-äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält auf diese Weise 35 g reines Cholinsalz von ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phe- nyl]-tx-äthyl-propionsäure, welches zwischen 140 und 150 C unter Zersetzung schmilzt.
Es ist spielend leicht löslich in Wasser (\ 1 g/1 ml), sehr leicht löslich in Methanol und Aethanol, dagegen wenige löslich in Aethern, Aceton, Aethylacetat und in Kohlenwasserstoffen.
Analyse : berechnet für CzsH3tJ3N304
C : ber. : 34, 77 O/o ; gef. : 34, 79 /o.
N : ber. : 5, 29 ouzo ; gef. : 5, 36 /o.
J : ber. : 47, 94 o/o ; gef. : 48, 07 ID/o.
3'-N-Dimethylaminomethylen-Derivat
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34, 5 g (0, 05 Mol) - [3- (3Ammo-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-aminophenyl]--äthyl-propionsäure werden in 33, 5 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Kühlung werden 7, 7 g Phosphoroxychlorid in 26 ml Chloroform zu dieser Lösung gefürt. Nach einigen Stunden wird das gebildete Hydrochlorid von ss-[3-(3'-Dimethylaminomethylenamino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino- phenyl]-α- äthyl-propionsäure abgenutscht und mit wenig Chloroform gewaschen und getrocknet.
Menge : 39, 8 g ; Fp : > 260 C.
Diese Verbindung lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie ist wenig löslich in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln.
Analyse : berechnet für C21H23ClJ3N303
C : ber. : 32,27 % ; gef. : 32, 39 o/o.
N : ber. : 5, 38 o/o ; gef. : 5, 30 /o.
Cl : ber. : 4, 54 /o ; gef. : 4,37 %.
J : ber. : 48, 72 ouzo ; gef. : 48, 57 /o.
Die freie Verbindung wird aus dem Hydrochlorid gewonnen durch Neutralisieren einer wässrigen Suspension mit verdünnter Natronlauge oder durch Auflösen im Minimum von verdünnter NaOH und anschliessendem Ansäuern mit Essigsäure. Die freie Verbindung schmilzt unscharf bei 130-140 C unter Aufschäumen.
8) ss-[3-(3'-(N-Methyl-acetylamino)-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-aminophenyll-a-dthyl-propionsdure
11, 8 g 3-N-Methylacetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 70 ml Dioxan werden zu einer Lösung von 8,5 g ss-(3-Amino-phenyl)-α-äthyl- propionsäure in 30 ml Dioxan eingetragen.
Die Reaktionsmischung wird während 2-4 Stunden auf etwa 95 C erhitzt und anschliessend im Vakuum vollständig eingedampft. Der zähe, honigartige Rück- stand wird unter Wasser zu einem Pulver verrieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Das rohe-Produkt wird in verdünnter Na triumhydrogencarbonat-Lösung gelöst, klarfiltriert und durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute : 14, 1 g (96 /0 der Theorie) ; Fp : nicht charakteristisch bei ca 138-146 C sintern und bei 164-166 C schmelzen.
Die erhaltene Verbindung ist leicht löslich in Alkoholen, Ketonen, Chloroform und Eisessig, dagegen unlöslich in Wasser.
Analyse : berechnet für C21H21J3N2O4 C : ber. : 33, 81 O/o ; gef. : 33, 97 /0.
N : ber. : 3, 76 /o ; gef. : 3, 87 /o.
Das Natriumsalz dieser neuen Säure ist leicht löslich in Wasser.
9) ss-[3-(3'-N-Aethyl-acetylamino-2',4',6' trijod-benzoyl)-aminophenyl]-α-äthyl-propionsäure
12, 1 g 3-N-Aethyl-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 70 ml Dioxan werden zu 8, 5 g ss- (3 Amino-phenyl)--äthyl-propionsäure, gelöst in 30 ml Dioxan, gefügt. Die Mischung wird während 6 Stunden auf 50-60 C erwärmt und danach im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser pulverig gerieben, genutscht, gewaschen und zweimal umgefällt durch Lösen in Natriumhydrogencarbonat und Fällen mit verdünnter Salzsäure.
Menge : 9, 7 g (65 /o) ; Fp : nicht charakteristisch 127-140 sintern, 144-152 C schmelzen.
Analyse : berechnet für CBH23J3N204 C : ber. : 34, 76 ouzo ; gef. : 34, 81 o/o.
N : ber. : 3, 69 /o ; gef. : 3, 50 /o.
J : ber. : 50, 09 olo ; gef. : 49, 99 /o.
Diese Säure ist unlöslich in Wasser und Aethern, dagegen leicht löslich in Ketonen, niedrigen Alkoholen, Chloroform und Eisessig.
Das Natriumsalz ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmaterial dienende 3-N-Aethylacetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid wurde hergestellt durch Erwärmen von 150 g 3-N-Aethyl-aceta- mino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure mit 1100 g Thionylchlorid während ca 2 t/2 Stunden bis zum Eintritt vollständi- ger Lösung. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum und der Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus 400 ml Trichloräthylen erhält man 119, 3 g (77, 2 /o) des gewünschten Säurechlorides.
10) ss- (3- (3'-Amino-2', 4, 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenyl-propionsäure
97, 7 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid in 80 ml warmem Dioxan werden zu 53, 9 g ss- (3-Amino-phenyl)- propionsäure in 200 ml Dioxan gefügt.
Die Reaktionsmischung wird während 7 Stunden auf ca 95 C erhitzt und danach im Vakuum eingedampft : Der Rückstand (99 g) wird mit viel Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt.
Das rohe Produkt wird in siedendem Aethanol gelöst und unter Zusatz von Wasser kristallisiert.
Man erhält so 52, 6 g (67 /0 der Theorie) ss- [3- (3'- Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phenylj-pro- pionsäure vom Schmelzpunkt 253-254 C.
Analyse : berechnet für C16Hl3JN203 Aequivalentgewicht : ber. : 662, 04 ; gef. : 652 & 673.
J : ber. : 57, 50 11/o ; gef. : 58, 12 to.
Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Aethern, Benzinen und Benzol, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol und Eisessig.
Diese neue Säure löst sich nur in überschüssigem wässerigen N-Methylglukamin.
Das Natriumsalz ist schwer löslich in Wasser.
11) ss-[4-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenyll-propionsdure
74, 1 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid in 80 ml heissem Dioxan werden zu 49 g ss- (4-Amino-phenyl)- propionsäure in 200 ml Dioxan gefügt und während 2--4 Stunden am Rückfluss gekocht. Ausgeschiedenes ss-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid wird abfiltriert ; das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und mit viel Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol oder Isopropanol schmilzt das so erhaltene Produkt bei 224-226 C (Zersetzung bei 230 C).
Analyse : Berechnet für Ci6HigJgN2O3 Äquivalentgewicht: ber.: 662,04; gef.: 660,6.
J: ber.: 57,50 %; gef.: 57,63 %.
Die Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Äthern und Benzinen, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol, Äthanol und Eisessig.
Das Natriumsalz ist schwer löslich in Wasser ; das N Methylglukaminsalz ist sehr leicht löslich in Wasser.
12) ss-[4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6'trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-propionsäure A) Athylester
Eine Lösung von 14 g ss- (3-Amino-phenyl)- propion- säure-äthylester in 55 ni Dioxan wird mit einer Lösung von 19,9 g 3-N-Äthyl-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 60 ml heissem Dioxan versetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 7 Stunden auf ca 90 C und dampft anschliessend das Dioxan im Vakuum ab.
Der zähflüssige Rückstand wird in ca 11t Wasser eingerührt, wobei nach einiger Zeit Kristallisation eintritt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 20, 55 g ss- 4- (3'-N-Äthyl-acetylamino- 2', 4'6'- trijod-benzoyl) amino-phenyl]-propionsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 190-191 C.
Analyse : berechnet für C22H23J3N2O4 C : ber. : 34, 76 ouzo ; gef. : 34, 86 %.
J : ber. : 50. 09 /0 ; gef. : 50, 32 %.
Dieser Ester ist unlöslich in Wasser, Athem und Benzinen, dagegen leicht löslich in Eisessig, siedendem Äthylacetat, Chloroform, Methanol, Athanol und Aceton.
B) FreieSäure
16,2 g ss-[4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6'-trijodbenzoyl)amino-phenyl]-propionsäure- äthylester in 200 ml Methanol werden mit 12, 1 ml 2 N Natriumhy droxid-Lösung versetzt. Nach einiger Zeit erhält man beim Rühren bei Raumtemperatur eine klare Lösung.
Man erwärmt während etwa 5 Stunden auf 40-55 C und setzt während dieser Zeit in Portionen total 100 ml Wasser zu. Anschliessend wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit ca 200 ml Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von 2 N Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt ausfällt und nach längerem Stehen und Reiben mit dem Glasstab kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man ss- [4- (3'-N-Aethylacetylamino-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-amino-phenyl]-propionsäure, welche unscharf zwischen 152 und 174 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse : berechnet für C20HjoJ3N204 C : ber. : 32, 81 /0 ; gef. : 32, 75 %.
Diese neue, chromatographisch einheitliche Verbindung ist unlöslich in Wasser, Aethern, Benzinen und Benzol, dagegen leicht löslich in Eisessig, Aceton, siedendem Methanol, Aethanol und Aethylacetat.
Das Natriumsalz dieser Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
13) 4-(3'-N-Aethyl-acetylamino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenyl J-essigsäure A) Aethylester
Eine Lösung von 19, 65 g 4-Amino-phenyl-essigsäu- re-äthylester in 100ml Dioxan wird mit einer Lösung von 30. 15 g 3-N-Aethyl-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid in 100 ml heissem Dioxan versetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf ca 97 C und dampft anschliessend das Dioxan im Vakuum ab.
Der Rückstand wird mit Wasser angerieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute : 36, 25 g (97 /o der Theorie) ; Fp : 201-203 C.
Nach dem Umkristallisieren aus 280 ml Aethanol schmilzt dieser neue Ester bei 208-211 C.
Analyse : berechnet für C21H21J3N2O4 C : ber. : 33, 81"/o ; gef. : 33. 70 /o.
N : ber. : 3, 75 O/o ; gef. : 3, 76 /o.
J : ber. : 51, 04 /o ; gef. : 50, 97 /o.
Dieser Ester ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Chloroform und siedendem Methanol, Aethanol und Isopropanol.
B) Freie Säure
Diese wird aus dem obigen Aethylester erhalten durch Versetzen einer Lösung von 17, 7 g Aethylester in 250 ml Methanol mit 13, 5 ml 2, 0 N Natriumhydroxid Lösung, Erwärmen der Lösung auf ca 50-65 C während 8 Stunden und portionenweiser Zugabe von 300 ml Wasser. Nach dem Abdampfen des Methanols wird die wässerige Lösung mit Aethyläther extrahiert.
Die wässerige Phase wird durch Zusatz von 15 ml 2 n Salzsäure angesäuert. Das Produkt fällt aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so reine [4-(3'-N-Aethyl-acetylamino2',4',6'- trijod-benzoyl)amino-phenyl-essigsäure vom Schmelzpunkt 255-257 C.
Analyse : berechnet für C19Hl7J3N204 C : ber. : 31,78 % ; gef. : 32, 30 /o.
N : ber. : 3, 90 /o ; gef. : 4, 11 /o.
J : ber. : 53, 04 /o ; gef. : 53, 02 /o.
Diese neue Säure ist unlöslich in Wasser, löslich in Methanol, leicht löslich in Eisessig, siedendem Methanol und Äthanol.
14) y- [3- (3'-Amino-2'. 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenylJ-buttersäure
8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid (0, 015 Mol) in 8 ml Dioxan werden zu einer siedenden Lösung von 5,4 g γ-(3-Amino-phenyl)- buttersäure (0,03 Mol) in 10 ml Dioxan gefügt. Man rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Siedetemperatur. Das gebildete und kristallin ausgeschiedene y- (3-Amino-phenyl)- but- tersäure-hydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml Wasser eingeführt. Nach einiger Zeit scheidet sich die rohe γ-[3-(3'-Amino-2',4'6'-trijod-benzoyl)ami- no-phenyl]-buttersäure fest aus.
Sie wird durch Umfällen aus ihrer Natriumsalz-Lösung und durch Umkristallisieren aus wenig 95 %igem Äthanol gerenigt.
Menge: 5,7 g (57 % Reinausbeute). Schmelzpunkt: 183 C.
Analyse : berechnet für Ci7Hi5J3N9, O3 Äquivalentgewicht : ber. : 676, 03 ; gerf. : 685.
C: ber.: 30,20 %; gef.: 30,20 %.
J: ber.: 56,32 %; gef.: 56,30 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 mit Laufmittel Chloroform/Eisessig = 19 : 1 : RF 0, 49.
BEISPIELE
Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden. Orale Zubereitungen werden bevorzugt, insbesondere Tabletten, Granulat, Kapseln, Dragées, Globuli, Klisma, Suspensionen und dergleichen.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall-und Aminsalze können zur Anwendung gelangen.
Als Metallsalze kommen in Betracht : die Natrium-, Lithium-, Calcium-und/oder Magnesium-Salze ; als Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder Morpholin-Salze.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen typisclien Salzen und einigen chrakteristischen Verabreichungsformen beschrieben.
Beispiel 1 Natrium-Salze von 1 (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)- amino-plaenyl-und-phenyloxyJ-alkansäuren
Diese werden hergestellt, indem man jeweils 0,25 Mol der freien Säure - siehe Nr. 1-17 in ca 300-400 ml siedendem Methanol löst und mit einer Lösung von 5, 75 g Natrium in 100 ml Äthanol versetzt.
Es entsteht gewöhnlich eine klare Lösung, aus welcher durch Kratzen mit einem Glasstab oder durch Impfen das gebildete Natriumsalz zur Kristallisation gebracht wird.
In einigen Fällen tritt erst nach Einengen oder Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum Kristallisation ein.
Die so erhaltenen Natriumsalze sind teilweise nur wenig löslich in Wasser.
Beispiel 2 N-Methylglukamin-Salze von 1 (3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoyl)-amino-phenyl-und-phenyloxyl-alkansliuren
0,25 Mol der freien Säure werden mit 48,8 g N Methylglukamin versetzt und durch Zusatz von sehr wenig Wasser in Lösung gebracht. Die klaren Lösungen werden mit ca 1000 bis 1500 ml Athanol versetzt. Durch Anreiben mit einem Glasstab oder durch Impfen wird die Kristallisation der gebildeten Salze eingeleitet. Danach werden sie abgenutscht und getrocknet.
In einigen Fällen muss die Lösung des Salzes zur Trockene eingeengt werden.
Die N-Methylglukamin-Salze der vorliegenden Verbindungen sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.
Beispiel 3 Tabletten 5 kg a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino- phenoxy]-buttersäure werden mit 21t Stärkekleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0, 5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 4 Tabletten
5 kg Natriumsalz der ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'- trijod- benzoyl)-amino-phenyl] eräthyl-propionsäure und 0, 75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 100 ml 50 /Oigem wässrigen Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0, 65 kg Mausstärke, 0, 05 kg Talk und 0, 05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepresst.
Beispiel 5 Dragées
Die nach den Beispielen 1-3 erhaltenen Granulate werden durch Auftragen von 25 /o ihres Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 6 Kapseln
750 g a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- ami- no-phenoxy] kapronsäure-äthylester werden mit 600 g Sesamoel und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 1000 weiche Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 7 Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis : 4 g a- [4- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenoxy]-buttersäure 2 g Weinsteinsäure 0, 014 g Polyoxystearat 0, 014 g Natriumlaurinsulfonat 3 g Staubzucker 2, 5 g Natriumbicarbonat
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.
Beispiel 8 Klisma für die Anwendung in der Pädiatrie 2 g Cholinsalz von #- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyl]-os-äthyl-propionsäure 50 g Natriumchlorid-Lösung (0, 5"/ci).
Das Cholinsalz der ss [3- (3'-Amino-2', 4', 6'- trijod- benzoyl)-amino-phenyl] a-äthyl-propionsäure wird in der angegeben Menge sterilisierter Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
Anstelle des Cholinsalzes der #- [3- (3'-Amino- 2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-a-äthyl-propion- säure kann bei der obenerwähnten Zubereitung auch das N-Methylglukaminsalz derselben Säure verwendet werden.