Röntgenkontrastmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrast- mittel auf Basis von neuen, schattengebenden Jodverbindungen.
Im besonderen betrifft die Erfindung Röntgenkon- trastmittel, welche als schattengebende Komponenten eine neue [ (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)- amino-phe- nyl-resp.-phenyloxy]-alkansäure der Formel
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worin X ein Sauerstoffatom oder eine einfache chemische Bindung und CnH2"einen niedrigen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren niedere 3-N-Alkanoyl-Derivate, 3-N Alkyl-N-alkanoyl-Derivate, 3-N-Di-alkyl-aminomethy- len-Derivate oder nicht toxische Metall-und/oder Amin- salze oder Ester von Verbindungen der Formel I mit niederen Alkoholen enthalten.
Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind die Verbindungen der Formel I, in welchen CnH2neinen Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
Diese Röntgenkontrastmittel sind insbesondere für die Verwendung in der Cholezystographie geeignet. Bei entsprechender Zubereitung sind sie jedoch auch zur Bronchographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen verwendbar.
Ein ideals Cholezystographie-Kontrastmittel sollte im allgemeinen relativ undurchlässig sein für Röntgenstrahlen und sich nach Verabreichung vorzugsweise in der Gallenblase konzentrieren. d. h. ein möglichst hohes Ausscheidungsverhältnis Galle/Harn aufweisen. Eine solche Verbindung sollte bei der gegebenen Dosierung im wesentlichen nicht toxisch sein.
Die Verwendung von 3-Amino-2, 4, 6- trijod-benzoyl- amino-säuren als schattengebende Bestandteile in Rönt- genkontrastmitteln ist beispielsweise aus der amerikanischen Patentschrift Nr 2 680 133 und der deutschen Patentschrift Nr 1085 648 bekannt. Die aus der genannten amerikanischen Patentschrift bekannten, harngängi- gen Verbindungen sind einerseits für eine intravenöse Anwendung als Röntgenkontrastmittel zu toxisch und werden andererseits im allgemeinen in den Gallenorganen ungenügend konzentriert. Sie sind daher den heute üblichen Cholezystographiemitteln wesentlich unterlegen.
Auch die aus der deutschen Patentschrift 1085 648 bekannt gewordenen 3-Amino-2, 4, 6- trijod-benzoylami no-benzoesäuren zeigen eine ungenügende Konzentrierung in der Galle. Einzig die A-N-(3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl) phenyl-amono-propionsäure hat praktisch Verwendung gefunden.
Nach wie vor besteht ein Bedürfnis für Röntgenkon- trastmittel mit noch wesentlich verstärktem Bilitropismus.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die neuen, erfindungsgemässen [ (3-Amino-2, 4, 6-trijod-ben zoyl-amino-phenyl-resp.-phenyloxy]-alkansäuren sowie deren Salze gegenüber den vorbekannten 2-Amino2, 4, 6-trijod-benzoylaminosäuren eine wesentliche Verbesserung der Gallenkonzentrierung aufweisen. Nach ihrer Verabreichung werden sie ganz spezifisch in der Galle konzentriert.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung der massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen A, B, C, D, E, F und G mit dem weiter oben erwähnten, strukturell nächstlie- genden, praktisch verwendeten Gallenkontrastmittel (H), dem N-Äthyl-N-acetyl-Derivat der ebenfalls weiter oben erwähnten 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylamino-benzoe- säure (I) und ausserdem mit zwei weiteren, in der Praxis verwendeten, bewährten Gallenkontrastmitteln vergleichbarer Konstitution (K, L).
A : fx- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenyloxy]-buttersäure
B : a- [3-N-Methyl- (3'-amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyloxy]-buttersäure
C: α-[3-N-Methyl-(3'-N-äthyl-acetyl-amino-
2',4',6'-trijodbenzoyl)-amino-phenyloxy]-butter säure
D : ss [3'(3'-Amino-2',4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenyl]-α-äthyl-propionsäure E : 3-N-Dimethylaminomethylenverbindung von D F : #- [3- (3'-N-Methyl-acetyl-aniino-2', 4', 6' triiod-benzoyl)-amino-phenyl]-a-äthyl-propion- säure G :
ss- [4- (3'-N-Athyl-acetylamino-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-propionsäure H : ss-N- (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)
N-phenyl-aminopropionsäure (Acidum iobenzami cum) I : 4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6' trijod-benzoyl)-aminobenzoesäure K : ss- (3'Amino-2, 4, 6-trijod-phenyl)-α-äthyl- propionsäure (Acidum iopanoicum) L : 6-(3-Dimethylaminomethylen-amino-2, 4, 6 trijod-phenyl)-propionsäure (Iopodate).
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<tb>
<SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrast
<tb> <SEP> Toxizität <SEP> Ausscheidungs <SEP> Verbin- <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> mittels <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> i.v.-Ein <SEP> gabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> beim <SEP> verhältnis
<tb> <SEP> dung <SEP> mg/kg <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h.
<tb>
Galle <SEP> / <SEP> Harn
<tb> <SEP> p.os <SEP> i.v. <SEP> Galle <SEP> Harn
<tb> <SEP> A <SEP> 3250 <SEP> 560 <SEP> 37,5 <SEP> 8,2 <SEP> 4,57
<tb> <SEP> B <SEP> 1750 <SEP> 550 <SEP> 40,31 <SEP> 11,75 <SEP> 6,86
<tb> <SEP> C3600 <SEP> 82054, <SEP> 33 <SEP> 13, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 10
<tb> <SEP> D <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> 850 <SEP> 51,2 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 8
<tb> <SEP> E <SEP> 1550 <SEP> 670 <SEP> 59 <SEP> 6 <SEP> 9,5
<tb> <SEP> F <SEP> 5000 <SEP> 620 <SEP> 70 <SEP> 8,3 <SEP> 8,4
<tb> <SEP> G <SEP> > <SEP> 6000 <SEP> 830 <SEP> 43,8 <SEP> 2,2 <SEP> 19,9
<tb> <SEP> H <SEP> 2870* <SEP> 480 <SEP> 27,7 <SEP> 15 <SEP> 1,8
<tb> <SEP> 1 <SEP> 84024 <SEP> <SEP> 16 <SEP> 15
<tb> <SEP> K1540 <SEP> <SEP> 28528 <SEP> 13 <SEP> 2,
<SEP> 15
<tb> <SEP> L <SEP> 490 <SEP> 15,4 <SEP> 13,4
<tb> *Na-Salz: 1730
Aus der Tabelle geht hervor, dass die erfindungsge mässen Verbindungen A bis G gegenüber den Vergleichspräparaten H bis L einen weit besseren Bilitropismus aufweisen und damit eine wesentliche Voraussetzung für gute Cholezystographiemittel erfüllen. Ihre Verträglich- keit ist gut und den Vergleichspräparaten ebenbürtig oder überlegen.
Die tÇberlegenheit der erfindungsgemässen Mittel auch gegenüber dem Präparat K ist klar ersichtlich : Höheres Auscheidungsverhältnis Galle/Harn ; bedeutend bessere Verträglichkeiten.
Die Herstellung der neuen schattengebenden Komponenten erfolgt im allgemeinen nach an sich bekannten Methoden.
Im einzelnen verfährt man wie folgt : 1) [3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenoxyl-essigsdure
57 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 140 mi warmem Dioxan werden zu einer Suspension von 36 g 3 Amino-phenoxy-essigsäure in 540 ml Dioxan gefügt. Die Reaktionsmischung wird während 10 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das ausgeschiedene Hydrochlorid von 3-Amino phenoxy-essigsäure. wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Aethyläther gewaschen und in verdünnter, wässriger Natriumhydrogen carbonat-Lösung aufgelöst. Das gebildete Natriumsalz des Produktes wird durch Zusatz von 250 g Natriumch lorid ausgesalzen, abgetrennt und in reinem Wasser aufgelöst. Durch Zusatz von Mineralsäure wird die [3 (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-es- sigsäure ausgefällt. Diese schmilzt nach dem Umkristalli- sieren aus wenig 95 /eigem Aethanol bei 195-197 C.
Sie ist unlöslich in Wasser und den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, löslich in siedendem Methanol und Aethanol, wenig löslich in kaltem Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für C15HIJ3N204 Aequivalentgewicht : ber. : 663, 98 ; gef. : 669.
Jod : ber. : 57, 34 /o ; gef. : 57, 42 /o.
Salze :
Löslichkeit in Wasser bei 20 C : Natrium-Salz : 1 /0 N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
2) a-3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy-propionsäure
Eine Lösung von 31,8 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 30 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Lösung von 21, 6 g a- (3-Amino-phenoxy)- propionsäure in 100 ml Dioxan einlaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wird während 6 Stunden bei Siedetemperatur gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird mit Wasser angerieben, wobei einerseits das gebildete o (3-Amino-phenoxy)-propion- säure-hydrochlorid gelöst wird und andererseits das gebildete Produkt auskristallisiert und abgenutscht wird.
Das Rohprodukt wird in verdünnter Natriumhydrogen carbonat-Lösung unter Salzbildung aufgelöst. Die Lösung wird mit Aethyläther extrahiert und mit Aktivkohle entfärbt. Nach dem Filtrieren wird das Produkt durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umlösen aus Aethyläther und/oder Aethylalkohol.
Man erhält auf diese Weise a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-propionsäure vom Schmelzpunkt 145 C.
Diese ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für Cz6He3J3N204 Aequivalentgewicht : ber. : 678, 0 ; gef. : 674.
Jod : ber. : 56, 16 ; gef. : 56, 01 /o.
Salze: Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 50 /o N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
Die als Ausgangsprodukt verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-propionsäure (Schmelzpunkt 173-175 C) wird erhalten durch Kondensieren von 3-Acetylaminophenol (30, 2 g) mit os-Brompropionsäureäthylester (36, 2 g) in Gegenwart von K2CO3 (40 g) in 250 ml Methyläthylketon, Verseifen des entstandenen a- (3-Ace- tylamino-phenoxy)-propionsäure-äthylesters (Fp :
57, 5-59 C) in wässriger Natriumhydroxyd-Lösung zur x- :-(3-Acetylamino-phenoxy)-propionsäure vom Schmelzpunkt 156-158 C und Abspaltung der Acetylgruppe durch Erhitzen mit 18 */piger Salzsäure und Freisetzen der Säure aus ihrem Hydrochlorid durch Einstellen einer konzentrierten Lösung auf pH 3, 5.
3) a-3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-buttersäure
Eine Lösung von 21, 3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 20 ml warmem Dioxan wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 15, 6 g a- (3-Amino- phenoxy)-bettsäure in 24 ml Dioxan einlaufen gelassen.
Die Reaktionsmischung wird anschliessend während 6 Stunden am Rückflusskühler erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Der klebrige Eindampfrückstand wird mit Wasser angerieben. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus, wäh- rend sich das beim Umsatz gebildete Hydrochlorid von a- (3-Amino-phenoxy)-buttersäure im Wasser löst. Das Produkt wird abgenutscht, mit stark verdünnter Salzsäu- re und mit Wasser gewaschen und danach umgefällt.
Man löst es dazu in 400 ml 2 figer Natriumhydrogen carbonat-Lösung auf, extrahiert die entstandene Salzlösung mit Aethyläther, entfärbt sie ausserdem mit Aktivkohle und fällt das Produkt durch Zusatz von Mineralsaure aus.
Man erhält so 20. 3 g Produkt vom Schmelzpunkt 130 C. Dieses wird durch Umlösen aus Aethyläther und Umfällen aus 1 N NaOH mit Mineralsäure gereinigt. Man erhält auf diese Weise schliesslich a- [3- (3'- Amino-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-butter- säure vom Schmelzpunkt 131 C.
Analyse : berechnet für C17H15J3N2O4 Aequivalentgewicht : ber. : 692, 03 ; gef. : 692.
Jod : ber. : 55, 02 /o ; gef. : 54, 98 /o.
Löslichkeiten : Unlöslich in Wasser, leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 7, 5 eue N-Methylglukamin-Salz : 50 /o.
Die als Ausgangsmaterial verwendete %- (3-Amino- phenoxy)-buttersäure wird wie folgt hergestellt : a) 30, 2 g 3-Acetylaminophenol, 40 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 39 g a-Brom-buttersäureäthylester werden in 250 ml Methyläthylketon während 20 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.
Man erhält so 45 g-(3-Acetylamino-phenoxy)- buttersäureäthylester vom Schmelzpunkt 72-74 C. b) 43 g a-(3-Acetylamino-phenoxy)-buttersäure-ät- hylester werden durch Erwärmen in 200 ml einer 5 a/oi- gen, wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verseift. Nach dem Ansäuern erhält man α-(3-Acetylamino-phenoxy)- buttersäure vom Schmelzpunkt 94 C.
Diese wird durch Erhitzen mit 90 ml 18"/eiger Salzsäure in die x- (3-Amino-phenoxy)-buttersäure vom Schmelzpunkt 154 C übergeführt.
4) x-4-(3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoylX amino-phenoxyJ-buttersäure
Eine Lösung von 31, 8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 36 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Suspension von a- (4-Amino-phenoxy)-butter- säure in 320 ml Dioxan einlaufen gelassen und während 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird durch Umfällen aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure und Umkristallisieren aus 80 /0igem Aethanol gereinigt.
Man erhult. [4- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod- benzoyl)- amino-phenoxy]-buttersäure vom Schmelzpunkt 196-198 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, löslich in siedendem Dioxan, wenig löslich in kaltem Aethanol und Methanol, löslich in siedendem Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für Cl-, Hl JsN204 Aequivalentgewicht : ber. : 692, 03 ; gef. : 690.
C : ber. : 29, 50 /0 ; gef. : 29, 45 /o.
J : ber. : 55,02 % ; gef. : 54,95 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel Chloroform/Eisessig 1 : 1 : Nur 1 Fleck, RF 0, 36.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 5 ouzo N-Methylglukamin-Salz : 35 /o.
Die als Ausgangsprodukt verwendete - (4-Amino- phenoxy)-buttersäure (Fp : 215 C Zersetzung) wird analog wie die z-(3-Amino-phenoxy)-buttersäure (Beispiel 3) hergestellt a) durch Kondensieren von 4-Acetylaminophenol (26, 5 g) mit-Brombuttersäureäthylester (31, 5 g) in Gegenwart von KeCOS und Verseifen des entstandenen A-(4-Acetylamino-phenoxy)-buttersäureäthylester (Fp :
86 C) durch Kochen mit 18 /0iger Salzsäure oder b) durch Kondensation von 4-Nitro-phenol mit einem-Brombuttersäureester und Verseifung und Reduktion des gebildeten a- (4-Nitro-phenoxy)-buttersäu- reesters.
5) α-[3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy]-valeriansäure
Eine Lösung von 26,65 g 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoylchlorid in 25 ml warmem Dioxan wird zu einer siedenden Lösung von α-(3-Amino-phenoxy)-valerian- säure in 50 ml Dioxan gefügt, während 5 Stunden gekocht und danach in 500 ml Wasser eingerührt.
Das ausgeschiedene Produkt wird mit Wasser gewaschen und durch Umfällen aus einer verdünnten Na triumhydrogencarbonat-Lösung mit Salzsäure, durch Umlösen aus Aethyläther und Umkristallisieren aus wenig Chloroform oder Trichloräthylen gereinigt.
Man erhält so a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-aminophenoxy]-valeriansäure vom Schmelzpunkt 130-138 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol und Aethanol.
Analyse : berechnet für C18H17J3N2O4 Aequivalentgewicht : ber. : 706, 06 gef. : 701.
C : ber. : 30, 62 zozo ; gef. : 30, 50 %.
J : ber. : 53, 92 /o ; gef. : 53, 76 /o.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 (Merck), Laufmittel : Benzol/Chloroform/Eisessig = 7 : 3 : 2 # Nur 1 Fleck : RF 0, 54.
Salze: Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 1, 7 /o N-Methylglukamin-Salz : 2 ouzo
Die als Ausgangsmaterial verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-valeriansäure (Fp :
108-110 C) wird hergestellt durch Kondensieren von 3-Acetylamino-phenol (30, 2 g) mit a-Brom-valeriansäure-äthylester (42 g) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (40 g), Verseifen des entstandenen a- (3-Acetylamino-phenoxy)-valeriansäu- re-äthylesters mit 200 ml heisser, wässriger, 5 /oiger Natronlauge in 75 ml Methanol zur os-(3-Acetylamino- phenoxy)-valeriansäure vom Schmelzpunkt 149-150 Cä und schliesslich Abspalten der acetylgruppe durch 2stündiges Erwärmen mit ca 100 ml 18 %iger und Ausfällung des Produktes bei pH 3, 6.
6) a-13- (3'-Amino-2'. 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenoxy J-kapronsäure
21, 3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 22 ml warmem Dioxan werden zu 17, 84 g-(3-Amino-pheno- xy)-kapronsäure in 28 ml Dioxan gefügt und während 12 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Eindampfrückstand wird mit Wasser angerieben, genutscht und gewaschen.
Das erhaltene Produkt wird durch Umfällen aus einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit einer starken Säure und Umlösen aus Aethyläther/Petroläther gereinigt.
Man erhält auf diese Weise a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenoxy]-kapronsäure vom Schmelzpunkt 115 C.
Diese Verbindung ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Methanol, Aethanol und in Chloroform.
Analyse : berechnet für Cl9Hl9J3N204 Aequivalentgewicht: ber.: 720,08; gef.: 719.
Jod: ber.: 52,87 %; gef.: 52,97 %.
Salze : Löslichkeit in Wasser von 20 C : Natrium-Salz : 30 /o N-Methylglukamin-Salz : 30 %.
Die als Ausgangsmaterial verwendete a- (3-Amino- phenoxy)-kapronsäure vom Schmelzpunkt 125-126 wird hergestellt durch Kondensation von 3-Acetylaminophenol (30, 2 g) mit 42 g a-Brom-kapronsäure-äthylester in Gegenwart von 40 g Kaliumcarbonat in 250 ml Methyläthylketon, Verseifung des gebildeten oc (3-Acetyl- amino-phenoxy)-kapronsäure-äthylesters in einer Mi- schung von 200ml 5 ! oiger Natriumhydroxid-Lösung und 100 ml Methanol zur a- (3-Acetylamino-phenoxy)
- kapronsäure vom Schmelzpunkt 69-70 C und Abspaltung der Acetylgruppe aus derselben durch 1'/2 stündiges Erhitzen mit 18 /Oiger Salzsäure und Ausfällen des Produktes bei pH 3, 6.
7) ss-[3-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenyl]-α-äthylpropionsäure
112, 8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoyl-chlorid in 130 ml warmem Dioxan werden zu einer warmen Auflö- sung von 82, 15 g ss-(3-Aminophenyl)-o ;-äthyl-propion- säure in 150 ml Dioxan gefügt.
Es tritt eine kaum feststellbare exotherme Reaktion auf. Die dunkle Reaktionsmasse wird während 3 Stunden knapp auf Siedetemperatur erhitzt und danach im Vakuum vollständig eingedampft. Der Eindampfrück- stand (211 g) bildet einen in der Hitze eben noch zähflüssigen Honig. Dieser Wird in eine Reibschale mit etwa 1-1, 5 It Wasser einlaufen gelassen. Der sofort sich bildende kristalline Kuchen wird fein zerrieben.
Das gewünschte Produkt kristallisiert aus und das gebildete Hydrochlorid von ss- (3-Amino-phenyl)-oc-äthyl- propionsäure löst sich im Wasser auf.
Das Produkt wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Menge : 147 = 100 ouzo der Theorie ;
Schmelzpunkt : 180-183 C.
Das rohe Produkt wird durch längeres Kochen in 450 ml Aethanol gelöst und klarfiltriert. Nach Impfen tritt allmächlich Kristallisation ein.
Die so erhaltene #- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyl]--äthyl-propionsäure schmilzt bei 187-189 C.
Sie ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in kaltem Aethanol, Isopropanol, Aethern und Benzol, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aethylacetat und Eisessig.
Analyste : berechnet für Cl8Ht7J3N203 Aequivalentgewicht : ber. : 690, 10 ; gef. : 683, 6.
N : ber. : 4, 06 zozo ; gef. : 3, 95 /o.
J : ber. : 55, 18 /o ; gef. : 55, 26 %.
Salze :
Das Natrium-Salz von ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijodbenzoyl) amino-phenyl]-oc-äthyl-propionsäure ist schwer löslich in Wasser.
Das N-Methylglukamin-Salz dagegen ist sehr leicht löslich in Wasser.
Cholinsalz :
10, 46 g (0, 05 Mol) 79 %iges Cholinhydrogencarbonat und 34, 5 g ss- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod- benzoyl)- amino-phenyl-αäthyl-propionsäure (0,05 Mol) werden in 100 ml Methanol vereinigt und durch Erwärmen in Lösung gebracht.
Die Lösung wird klarfiltriert und im Vakuum vollständig eingedampft.
Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und durch Versetzen mit viel Di-isopropyl-äther zur Kristallisation gebracht.
Man erhält auf diese Weise 35 g reines Cholinsalz von ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phe- nyl]-tx-äthyl-propionsäure, welches zwischen 140 und 150 C unter Zersetzung schmilzt.
Es ist spielend leicht löslich in Wasser (\ 1 g/1 ml), sehr leicht löslich in Methanol und Aethanol, dagegen wenige löslich in Aethern, Aceton, Aethylacetat und in Kohlenwasserstoffen.
Analyse : berechnet für CzsH3tJ3N304
C : ber. : 34, 77 O/o ; gef. : 34, 79 /o.
N : ber. : 5, 29 ouzo ; gef. : 5, 36 /o.
J : ber. : 47, 94 o/o ; gef. : 48, 07 ID/o.
3'-N-Dimethylaminomethylen-Derivat
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34, 5 g (0, 05 Mol) - [3- (3Ammo-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-aminophenyl]--äthyl-propionsäure werden in 33, 5 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Kühlung werden 7, 7 g Phosphoroxychlorid in 26 ml Chloroform zu dieser Lösung gefürt. Nach einigen Stunden wird das gebildete Hydrochlorid von ss-[3-(3'-Dimethylaminomethylenamino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino- phenyl]-α- äthyl-propionsäure abgenutscht und mit wenig Chloroform gewaschen und getrocknet.
Menge : 39, 8 g ; Fp : > 260 C.
Diese Verbindung lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie ist wenig löslich in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln.
Analyse : berechnet für C21H23ClJ3N303
C : ber. : 32,27 % ; gef. : 32, 39 o/o.
N : ber. : 5, 38 o/o ; gef. : 5, 30 /o.
Cl : ber. : 4, 54 /o ; gef. : 4,37 %.
J : ber. : 48, 72 ouzo ; gef. : 48, 57 /o.
Die freie Verbindung wird aus dem Hydrochlorid gewonnen durch Neutralisieren einer wässrigen Suspension mit verdünnter Natronlauge oder durch Auflösen im Minimum von verdünnter NaOH und anschliessendem Ansäuern mit Essigsäure. Die freie Verbindung schmilzt unscharf bei 130-140 C unter Aufschäumen.
8) ss-[3-(3'-(N-Methyl-acetylamino)-2', 4', 6'- trijod-benzoyl)-aminophenyll-a-dthyl-propionsdure
11, 8 g 3-N-Methylacetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 70 ml Dioxan werden zu einer Lösung von 8,5 g ss-(3-Amino-phenyl)-α-äthyl- propionsäure in 30 ml Dioxan eingetragen.
Die Reaktionsmischung wird während 2-4 Stunden auf etwa 95 C erhitzt und anschliessend im Vakuum vollständig eingedampft. Der zähe, honigartige Rück- stand wird unter Wasser zu einem Pulver verrieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Das rohe-Produkt wird in verdünnter Na triumhydrogencarbonat-Lösung gelöst, klarfiltriert und durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute : 14, 1 g (96 /0 der Theorie) ; Fp : nicht charakteristisch bei ca 138-146 C sintern und bei 164-166 C schmelzen.
Die erhaltene Verbindung ist leicht löslich in Alkoholen, Ketonen, Chloroform und Eisessig, dagegen unlöslich in Wasser.
Analyse : berechnet für C21H21J3N2O4 C : ber. : 33, 81 O/o ; gef. : 33, 97 /0.
N : ber. : 3, 76 /o ; gef. : 3, 87 /o.
Das Natriumsalz dieser neuen Säure ist leicht löslich in Wasser.
9) ss-[3-(3'-N-Aethyl-acetylamino-2',4',6' trijod-benzoyl)-aminophenyl]-α-äthyl-propionsäure
12, 1 g 3-N-Aethyl-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 70 ml Dioxan werden zu 8, 5 g ss- (3 Amino-phenyl)--äthyl-propionsäure, gelöst in 30 ml Dioxan, gefügt. Die Mischung wird während 6 Stunden auf 50-60 C erwärmt und danach im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Wasser pulverig gerieben, genutscht, gewaschen und zweimal umgefällt durch Lösen in Natriumhydrogencarbonat und Fällen mit verdünnter Salzsäure.
Menge : 9, 7 g (65 /o) ; Fp : nicht charakteristisch 127-140 sintern, 144-152 C schmelzen.
Analyse : berechnet für CBH23J3N204 C : ber. : 34, 76 ouzo ; gef. : 34, 81 o/o.
N : ber. : 3, 69 /o ; gef. : 3, 50 /o.
J : ber. : 50, 09 olo ; gef. : 49, 99 /o.
Diese Säure ist unlöslich in Wasser und Aethern, dagegen leicht löslich in Ketonen, niedrigen Alkoholen, Chloroform und Eisessig.
Das Natriumsalz ist leicht löslich in Wasser.
Das als Ausgangsmaterial dienende 3-N-Aethylacetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid wurde hergestellt durch Erwärmen von 150 g 3-N-Aethyl-aceta- mino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure mit 1100 g Thionylchlorid während ca 2 t/2 Stunden bis zum Eintritt vollständi- ger Lösung. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum und der Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus 400 ml Trichloräthylen erhält man 119, 3 g (77, 2 /o) des gewünschten Säurechlorides.
10) ss- (3- (3'-Amino-2', 4, 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenyl-propionsäure
97, 7 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid in 80 ml warmem Dioxan werden zu 53, 9 g ss- (3-Amino-phenyl)- propionsäure in 200 ml Dioxan gefügt.
Die Reaktionsmischung wird während 7 Stunden auf ca 95 C erhitzt und danach im Vakuum eingedampft : Der Rückstand (99 g) wird mit viel Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt.
Das rohe Produkt wird in siedendem Aethanol gelöst und unter Zusatz von Wasser kristallisiert.
Man erhält so 52, 6 g (67 /0 der Theorie) ss- [3- (3'- Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phenylj-pro- pionsäure vom Schmelzpunkt 253-254 C.
Analyse : berechnet für C16Hl3JN203 Aequivalentgewicht : ber. : 662, 04 ; gef. : 652 & 673.
J : ber. : 57, 50 11/o ; gef. : 58, 12 to.
Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Aethern, Benzinen und Benzol, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol und Eisessig.
Diese neue Säure löst sich nur in überschüssigem wässerigen N-Methylglukamin.
Das Natriumsalz ist schwer löslich in Wasser.
11) ss-[4-(3'-Amino-2',4',6'-trijod-benzoyl) amino-phenyll-propionsdure
74, 1 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoylchlorid in 80 ml heissem Dioxan werden zu 49 g ss- (4-Amino-phenyl)- propionsäure in 200 ml Dioxan gefügt und während 2--4 Stunden am Rückfluss gekocht. Ausgeschiedenes ss-(4-Amino-phenyl)-propionsäure-hydrochlorid wird abfiltriert ; das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und mit viel Wasser angerieben, wobei Kristallisation eintritt.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol oder Isopropanol schmilzt das so erhaltene Produkt bei 224-226 C (Zersetzung bei 230 C).
Analyse : Berechnet für Ci6HigJgN2O3 Äquivalentgewicht: ber.: 662,04; gef.: 660,6.
J: ber.: 57,50 %; gef.: 57,63 %.
Die Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Äthern und Benzinen, dagegen leicht löslich in Aceton, siedendem Methanol, Äthanol und Eisessig.
Das Natriumsalz ist schwer löslich in Wasser ; das N Methylglukaminsalz ist sehr leicht löslich in Wasser.
12) ss-[4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6'trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-propionsäure A) Athylester
Eine Lösung von 14 g ss- (3-Amino-phenyl)- propion- säure-äthylester in 55 ni Dioxan wird mit einer Lösung von 19,9 g 3-N-Äthyl-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid in 60 ml heissem Dioxan versetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren während 7 Stunden auf ca 90 C und dampft anschliessend das Dioxan im Vakuum ab.
Der zähflüssige Rückstand wird in ca 11t Wasser eingerührt, wobei nach einiger Zeit Kristallisation eintritt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 20, 55 g ss- 4- (3'-N-Äthyl-acetylamino- 2', 4'6'- trijod-benzoyl) amino-phenyl]-propionsäure-äthylester vom Schmelzpunkt 190-191 C.
Analyse : berechnet für C22H23J3N2O4 C : ber. : 34, 76 ouzo ; gef. : 34, 86 %.
J : ber. : 50. 09 /0 ; gef. : 50, 32 %.
Dieser Ester ist unlöslich in Wasser, Athem und Benzinen, dagegen leicht löslich in Eisessig, siedendem Äthylacetat, Chloroform, Methanol, Athanol und Aceton.
B) FreieSäure
16,2 g ss-[4-(3'-N-Äthyl-acetylamino-2',4',6'-trijodbenzoyl)amino-phenyl]-propionsäure- äthylester in 200 ml Methanol werden mit 12, 1 ml 2 N Natriumhy droxid-Lösung versetzt. Nach einiger Zeit erhält man beim Rühren bei Raumtemperatur eine klare Lösung.
Man erwärmt während etwa 5 Stunden auf 40-55 C und setzt während dieser Zeit in Portionen total 100 ml Wasser zu. Anschliessend wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit ca 200 ml Wasser versetzt und mit Äthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zusatz von 2 N Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt ausfällt und nach längerem Stehen und Reiben mit dem Glasstab kristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus Aethanol erhält man ss- [4- (3'-N-Aethylacetylamino-2', 4', 6'-trijod-ben zoyl)-amino-phenyl]-propionsäure, welche unscharf zwischen 152 und 174 C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse : berechnet für C20HjoJ3N204 C : ber. : 32, 81 /0 ; gef. : 32, 75 %.
Diese neue, chromatographisch einheitliche Verbindung ist unlöslich in Wasser, Aethern, Benzinen und Benzol, dagegen leicht löslich in Eisessig, Aceton, siedendem Methanol, Aethanol und Aethylacetat.
Das Natriumsalz dieser Verbindung ist leicht löslich in Wasser.
13) 4-(3'-N-Aethyl-acetylamino-2', 4', 6' trijod-benzoyl)-amino-phenyl J-essigsäure A) Aethylester
Eine Lösung von 19, 65 g 4-Amino-phenyl-essigsäu- re-äthylester in 100ml Dioxan wird mit einer Lösung von 30. 15 g 3-N-Aethyl-acetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid in 100 ml heissem Dioxan versetzt. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf ca 97 C und dampft anschliessend das Dioxan im Vakuum ab.
Der Rückstand wird mit Wasser angerieben, genutscht und mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute : 36, 25 g (97 /o der Theorie) ; Fp : 201-203 C.
Nach dem Umkristallisieren aus 280 ml Aethanol schmilzt dieser neue Ester bei 208-211 C.
Analyse : berechnet für C21H21J3N2O4 C : ber. : 33, 81"/o ; gef. : 33. 70 /o.
N : ber. : 3, 75 O/o ; gef. : 3, 76 /o.
J : ber. : 51, 04 /o ; gef. : 50, 97 /o.
Dieser Ester ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in Chloroform und siedendem Methanol, Aethanol und Isopropanol.
B) Freie Säure
Diese wird aus dem obigen Aethylester erhalten durch Versetzen einer Lösung von 17, 7 g Aethylester in 250 ml Methanol mit 13, 5 ml 2, 0 N Natriumhydroxid Lösung, Erwärmen der Lösung auf ca 50-65 C während 8 Stunden und portionenweiser Zugabe von 300 ml Wasser. Nach dem Abdampfen des Methanols wird die wässerige Lösung mit Aethyläther extrahiert.
Die wässerige Phase wird durch Zusatz von 15 ml 2 n Salzsäure angesäuert. Das Produkt fällt aus und wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält so reine [4-(3'-N-Aethyl-acetylamino2',4',6'- trijod-benzoyl)amino-phenyl-essigsäure vom Schmelzpunkt 255-257 C.
Analyse : berechnet für C19Hl7J3N204 C : ber. : 31,78 % ; gef. : 32, 30 /o.
N : ber. : 3, 90 /o ; gef. : 4, 11 /o.
J : ber. : 53, 04 /o ; gef. : 53, 02 /o.
Diese neue Säure ist unlöslich in Wasser, löslich in Methanol, leicht löslich in Eisessig, siedendem Methanol und Äthanol.
14) y- [3- (3'-Amino-2'. 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino-phenylJ-buttersäure
8 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoylchlorid (0, 015 Mol) in 8 ml Dioxan werden zu einer siedenden Lösung von 5,4 g γ-(3-Amino-phenyl)- buttersäure (0,03 Mol) in 10 ml Dioxan gefügt. Man rührt die Reaktionsmischung während 6 Stunden bei Siedetemperatur. Das gebildete und kristallin ausgeschiedene y- (3-Amino-phenyl)- but- tersäure-hydrochlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird in 250 ml Wasser eingeführt. Nach einiger Zeit scheidet sich die rohe γ-[3-(3'-Amino-2',4'6'-trijod-benzoyl)ami- no-phenyl]-buttersäure fest aus.
Sie wird durch Umfällen aus ihrer Natriumsalz-Lösung und durch Umkristallisieren aus wenig 95 %igem Äthanol gerenigt.
Menge: 5,7 g (57 % Reinausbeute). Schmelzpunkt: 183 C.
Analyse : berechnet für Ci7Hi5J3N9, O3 Äquivalentgewicht : ber. : 676, 03 ; gerf. : 685.
C: ber.: 30,20 %; gef.: 30,20 %.
J: ber.: 56,32 %; gef.: 56,30 %.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF 254 mit Laufmittel Chloroform/Eisessig = 19 : 1 : RF 0, 49.
BEISPIELE
Die vorstehend beschriebenen neuen Verbindungen können zur Verabreichung zusammen mit jedem geeigneten Träger verwendet werden. Orale Zubereitungen werden bevorzugt, insbesondere Tabletten, Granulat, Kapseln, Dragées, Globuli, Klisma, Suspensionen und dergleichen.
Sowohl die freien Säuren als auch deren Metall-und Aminsalze können zur Anwendung gelangen.
Als Metallsalze kommen in Betracht : die Natrium-, Lithium-, Calcium-und/oder Magnesium-Salze ; als Aminsalze vorzugsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder Morpholin-Salze.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen typisclien Salzen und einigen chrakteristischen Verabreichungsformen beschrieben.
Beispiel 1 Natrium-Salze von 1 (3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoyl)- amino-plaenyl-und-phenyloxyJ-alkansäuren
Diese werden hergestellt, indem man jeweils 0,25 Mol der freien Säure - siehe Nr. 1-17 in ca 300-400 ml siedendem Methanol löst und mit einer Lösung von 5, 75 g Natrium in 100 ml Äthanol versetzt.
Es entsteht gewöhnlich eine klare Lösung, aus welcher durch Kratzen mit einem Glasstab oder durch Impfen das gebildete Natriumsalz zur Kristallisation gebracht wird.
In einigen Fällen tritt erst nach Einengen oder Eindampfen der alkoholischen Lösung im Vakuum Kristallisation ein.
Die so erhaltenen Natriumsalze sind teilweise nur wenig löslich in Wasser.
Beispiel 2 N-Methylglukamin-Salze von 1 (3-Amino-2, 4, 6-trijod- benzoyl)-amino-phenyl-und-phenyloxyl-alkansliuren
0,25 Mol der freien Säure werden mit 48,8 g N Methylglukamin versetzt und durch Zusatz von sehr wenig Wasser in Lösung gebracht. Die klaren Lösungen werden mit ca 1000 bis 1500 ml Athanol versetzt. Durch Anreiben mit einem Glasstab oder durch Impfen wird die Kristallisation der gebildeten Salze eingeleitet. Danach werden sie abgenutscht und getrocknet.
In einigen Fällen muss die Lösung des Salzes zur Trockene eingeengt werden.
Die N-Methylglukamin-Salze der vorliegenden Verbindungen sind in der Regel sehr leicht löslich in Wasser.
Beispiel 3 Tabletten 5 kg a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- amino- phenoxy]-buttersäure werden mit 21t Stärkekleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0, 5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.
Beispiel 4 Tabletten
5 kg Natriumsalz der ss- 3- (3'-Amino-2', 4', 6'- trijod- benzoyl)-amino-phenyl] eräthyl-propionsäure und 0, 75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 100 ml 50 /Oigem wässrigen Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0, 65 kg Mausstärke, 0, 05 kg Talk und 0, 05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10 000 Tabletten gepresst.
Beispiel 5 Dragées
Die nach den Beispielen 1-3 erhaltenen Granulate werden durch Auftragen von 25 /o ihres Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst.
Beispiel 6 Kapseln
750 g a- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl)- ami- no-phenoxy] kapronsäure-äthylester werden mit 600 g Sesamoel und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 1000 weiche Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 7 Brausegranulat
Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis : 4 g a- [4- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod-benzoyl) amino-phenoxy]-buttersäure 2 g Weinsteinsäure 0, 014 g Polyoxystearat 0, 014 g Natriumlaurinsulfonat 3 g Staubzucker 2, 5 g Natriumbicarbonat
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.
Beispiel 8 Klisma für die Anwendung in der Pädiatrie 2 g Cholinsalz von #- [3- (3'-Amino-2', 4', 6'-trijod benzoyl)-aminophenyl]-os-äthyl-propionsäure 50 g Natriumchlorid-Lösung (0, 5"/ci).
Das Cholinsalz der ss [3- (3'-Amino-2', 4', 6'- trijod- benzoyl)-amino-phenyl] a-äthyl-propionsäure wird in der angegeben Menge sterilisierter Natriumchlorid-Lösung aufgelöst. Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
Anstelle des Cholinsalzes der #- [3- (3'-Amino- 2', 4', 6'-trijod-benzoyl)-amino-phenyl]-a-äthyl-propion- säure kann bei der obenerwähnten Zubereitung auch das N-Methylglukaminsalz derselben Säure verwendet werden.
X-ray contrast media
The present invention relates to X-ray contrast media based on new, shadow-giving iodine compounds.
In particular, the invention relates to X-ray contrast media which, as a shading component, are a new [(3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl-or-phenyloxy] -alkanoic acid of the formula
EMI1.1
where X is an oxygen atom or a simple chemical bond and CnH2 "is a lower straight or branched alkylene radical with 1-6 carbon atoms, the lower 3-N-alkanoyl derivatives, 3-N alkyl-N-alkanoyl derivatives, 3-N- Di-alkyl-aminomethylene derivatives or non-toxic metal and / or amine salts or esters of compounds of the formula I with lower alcohols.
The preferred shading components are the compounds of the formula I in which CnH2n is an alkylene radical having 2 to 5 carbon atoms.
These X-ray contrast media are particularly suitable for use in cholecystography. When appropriately prepared, however, they can also be used for bronchography, hysterosalpingography and for visualizing body cavities.
An ideal cholecystographic contrast agent should generally be relatively opaque to X-rays and preferentially concentrate in the gallbladder after administration. d. H. have the highest possible bile / urine excretion ratio. Such a compound should be essentially non-toxic at the dosage given.
The use of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoylamino acids as shading constituents in X-ray contrast media is known, for example, from American patent specification No. 2,680,133 and German patent specification No. 1,085,648. The urine-permeable compounds known from the above-mentioned American patent are on the one hand too toxic for intravenous use as X-ray contrast media and on the other hand are generally insufficiently concentrated in the biliary organs. They are therefore considerably inferior to the cholecystography means commonly used today.
The 3-amino-2, 4, 6- triiodo-benzoylami no-benzoic acids, which have become known from German patent specification 1085 648, also show an insufficient concentration in the bile. Only A-N- (3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl) phenyl-amonopropionic acid has found practical use.
There is still a need for X-ray contrast media with significantly increased bilitropism.
It has now been found, surprisingly, that the novel [(3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl-aminophenyl-or-phenyloxy] alkanoic acids and their salts compared to the previously known 2-amino2, 4 , 6-triiodo-benzoylamino acids show a significant improvement in bile concentration and after their administration they are specifically concentrated in the bile.
The following table shows a comparison of the decisive pharmacological properties of the compounds A, B, C, D, E, F and G according to the invention with the structurally closest, practically used bile contrast agent (H) mentioned above, the N-ethyl-N Acetyl derivative of the 3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoylamino-benzoic acid (I) also mentioned above and also with two other proven bile contrast media of comparable constitution (K, L) used in practice.
A: fx- [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyloxy] -butyric acid
B: a- [3-N-methyl- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -aminophenyloxy] -butyric acid
C: α- [3-N-methyl- (3'-N-ethyl-acetyl-amino-
2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -amino-phenyloxy] -butyric acid
D: ss [3 '(3'-Amino-2', 4 ', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl] - α-ethyl-propionic acid E: 3-N-dimethylaminomethylene compound of DF:? - [ 3- (3'-N-Methyl-acetyl-aniino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -aminophenyl] -a-ethyl-propionic acid G:
ss- [4- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl] -propionic acid H: ss-N- (3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl)
N-phenyl-aminopropionic acid (Acidum iobenzami cum) I: 4- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -aminobenzoic acid K: ss- (3'Amino-2, 4 , 6-triiodo-phenyl) -α-ethyl-propionic acid (Acidum iopanoicum) L: 6- (3-dimethylaminomethylene-amino-2, 4, 6 triiodo-phenyl) -propionic acid (Iopodate).
EMI2.1
<tb>
<SEP> Elimination <SEP> of the <SEP> contrast
<tb> <SEP> toxicity <SEP> excretion <SEP> connection <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> using <SEP> in <SEP>% <SEP> of <SEP> IV input <SEP> <SEP> of <SEP> 100 <SEP> mg / kg <SEP> at the <SEP> ratio
<tb> <SEP> dung <SEP> mg / kg <SEP> rabbit <SEP> according to <SEP> 3 <SEP> h.
<tb>
Bile <SEP> / <SEP> urine
<tb> <SEP> p.os <SEP> i.v. <SEP> bile <SEP> urine
<tb> <SEP> A <SEP> 3250 <SEP> 560 <SEP> 37.5 <SEP> 8.2 <SEP> 4.57
<tb> <SEP> B <SEP> 1750 <SEP> 550 <SEP> 40.31 <SEP> 11.75 <SEP> 6.86
<tb> <SEP> C3600 <SEP> 82054, <SEP> 33 <SEP> 13, <SEP> 24 <SEP> 4, <SEP> 10
<tb> <SEP> D <SEP>> <SEP> 4000 <SEP> 850 <SEP> 51.2 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 8
<tb> <SEP> E <SEP> 1550 <SEP> 670 <SEP> 59 <SEP> 6 <SEP> 9.5
<tb> <SEP> F <SEP> 5000 <SEP> 620 <SEP> 70 <SEP> 8.3 <SEP> 8.4
<tb> <SEP> G <SEP>> <SEP> 6000 <SEP> 830 <SEP> 43.8 <SEP> 2.2 <SEP> 19.9
<tb> <SEP> H <SEP> 2870 * <SEP> 480 <SEP> 27.7 <SEP> 15 <SEP> 1.8
<tb> <SEP> 1 <SEP> 84024 <SEP> <SEP> 16 <SEP> 15
<tb> <SEP> K1540 <SEP> <SEP> 28528 <SEP> 13 <SEP> 2,
<SEP> 15
<tb> <SEP> L <SEP> 490 <SEP> 15.4 <SEP> 13.4
<tb> * Na salt: 1730
The table shows that the compounds A to G according to the invention have a far better bilitropism than the comparative preparations H to L and thus meet an essential requirement for good cholecystography agents. They are well tolerated and on a par or superior to the comparator products.
The superiority of the agents according to the invention also compared to the preparation K is clearly evident: higher bile / urine excretion ratio; significantly better tolerances.
The new shading components are generally produced by methods known per se.
The procedure in detail is as follows: 1) [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenoxyl-acetic acid
57 g of 3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride in 140 ml of warm dioxane are added to a suspension of 36 g of 3-amino-phenoxy-acetic acid in 540 ml of dioxane. The reaction mixture is stirred for 10 hours at boiling temperature.
The precipitated hydrochloride of 3-amino phenoxy-acetic acid. is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
The evaporation residue is washed with ethyl ether and dissolved in dilute, aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The sodium salt formed of the product is salted out by adding 250 g of sodium chloride, separated off and dissolved in pure water. The [3 (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -acetic acid is precipitated by adding mineral acid. After recrystallization from a little 95% ethanol, this melts at 195-197 C.
It is insoluble in water and most common organic solvents, soluble in boiling methanol and ethanol, and sparingly soluble in cold methanol and ethanol.
Analysis: calculated for C15HIJ3N204 Equivalent weight: calculated: 663.98; found : 669.
Iodine: calc .: 57, 34 / o; found : 57, 42 / o.
Salts:
Solubility in water at 20 C: sodium salt: 1/0 N-methylglucamine salt: 50 / o.
2) a-3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy-propionic acid
A solution of 31.8 g of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoyl chloride in 30 ml of warm dioxane becomes a boiling solution of 21.6 g of α- (3-aminophenoxy) propionic acid in 100 ml of dioxane let in. The reaction mixture is kept at the boiling temperature for 6 hours.
The solvent is distilled off in vacuo and the residue is rubbed with water, the o (3-aminophenoxy) propionic acid hydrochloride formed on the one hand being dissolved and the product formed being crystallized out and suction filtered on the other hand.
The crude product is dissolved in dilute sodium hydrogen carbonate solution with salt formation. The solution is extracted with ethyl ether and decolorized with activated charcoal. After filtering, the product is precipitated by adding hydrochloric acid. The further purification takes place by dissolving from ethyl ether and / or ethyl alcohol.
In this way, a- [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -propionic acid with a melting point of 145 ° C. is obtained.
This is insoluble in water, but easily soluble in methanol and ethanol.
Analysis: calculated for Cz6He3J3N204 equivalent weight: calc.: 678.0; found : 674.
Iodine: cal .: 56, 16; found : 56, 01 / o.
Salts: Solubility in water of 20 C: Sodium salt: 50 / o N-methylglucamine salt: 50 / o.
The α- (3-aminophenoxy) propionic acid (melting point 173-175 ° C.) used as the starting product is obtained by condensing 3-acetylaminophenol (30.2 g) with ethyl os-bromopropionate (36.2 g) in the presence of K2CO3 (40 g) in 250 ml of methyl ethyl ketone, saponification of the resulting a- (3-acetylaminophenoxy) propionic acid ethyl ester (melting point:
57, 5-59 C) in aqueous sodium hydroxide solution to x- :-( 3-acetylaminophenoxy) propionic acid with a melting point of 156-158 C and splitting off the acetyl group by heating with 18% hydrochloric acid and releasing the acid from it Hydrochloride by adjusting a concentrated solution to pH 3.5.
3) a-3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -butyric acid
A solution of 21.3 g of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoyl chloride in 20 ml of warm dioxane is stirred into a boiling solution of 15.6 g of α- (3-aminophenoxy) bed acid in 24 ml of dioxane run in.
The reaction mixture is then heated on the reflux condenser for 6 hours.
The solvent is distilled off in vacuo.
The sticky evaporation residue is rubbed with water. The desired product crystallizes out, while the hydrochloride of α- (3-aminophenoxy) butyric acid formed during the conversion dissolves in the water. The product is filtered off with suction, washed with very dilute hydrochloric acid and with water and then reprecipitated.
To do this, it is dissolved in 400 ml of 2-liter sodium hydrogen carbonate solution, the resulting salt solution is extracted with ethyl ether, it is also decolorized with activated charcoal and the product is precipitated by adding mineral acid.
This gives 20.3 g of product with a melting point of 130 ° C. This is purified with mineral acid by dissolving it from ethyl ether and reprecipitating it from 1N NaOH. In this way, a- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -butyric acid with a melting point of 131 ° C. is finally obtained.
Analysis: calculated for C17H15J3N2O4 equivalent weight: calc.: 692.03; found : 692.
Iodine: calc .: 55.02 / o; found : 54, 98 / o.
Solubilities: Insoluble in water, easily soluble in methanol and ethanol.
Salts: Solubility in water of 20 C: Sodium salt: 7.5 eue N-methylglucamine salt: 50 / o.
The% - (3-aminophenoxy) butyric acid used as starting material is prepared as follows: a) 30.2 g of 3-acetylaminophenol, 40 g of anhydrous potassium carbonate and 39 g of a-bromo-butyric acid ethyl ester are dissolved in 250 ml of methyl ethyl ketone for 20 hours boiled with stirring on the reflux condenser.
45 g of (3-acetylaminophenoxy) butyric acid ethyl ester with a melting point of 72-74 C. are obtained. B) 43 g of a- (3-acetylaminophenoxy) butyric acid ethyl ester are obtained by heating in 200 ml of a 5 a / above, aqueous sodium hydroxide solution saponified. After acidification, α- (3-acetylaminophenoxy) butyric acid with a melting point of 94 ° C. is obtained.
This is converted into x- (3-aminophenoxy) butyric acid with a melting point of 154 ° C. by heating with 90 ml of 18 "strength hydrochloric acid.
4) x-4- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoylX aminophenoxyJ-butyric acid
A solution of 31.8 g of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoyl chloride in 36 ml of warm dioxane is allowed to run into a boiling suspension of α- (4-aminophenoxy) butyric acid in 320 ml of dioxane and stirred for 5 hours at boiling temperature.
The solvent is distilled off in vacuo, the residue is rubbed with water, suction filtered and washed with dilute hydrochloric acid and water. The product obtained is purified by reprecipitation from dilute sodium hydroxide solution with hydrochloric acid and recrystallization from 80/0 ethanol.
One rises. [4- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -amino-phenoxy] -butyric acid with a melting point of 196-198 C.
This compound is insoluble in water, soluble in boiling dioxane, sparingly soluble in cold ethanol and methanol, soluble in boiling methanol and ethanol.
Analysis: calculated for Cl-, HI JsN204 equivalent weight: calc.: 692.03; found : 690.
C: calc .: 29.50/0; found : 29, 45 / o.
J: calc .: 55.02%; found : 54.95%.
Thin-layer chromatogram on silica gel GF 254 (Merck), mobile phase chloroform / glacial acetic acid 1: 1: only 1 spot, RF 0.36.
Salts: Solubility in water of 20 C: Sodium salt: 5 ouzo N-methylglucamine salt: 35 / o.
The - (4-aminophenoxy) butyric acid (melting point: 215 C decomposition) used as the starting product is prepared analogously to z- (3-aminophenoxy) butyric acid (Example 3) a) by condensing 4-acetylaminophenol ( 26.5 g) with ethyl bromobutyrate (31.5 g) in the presence of KeCOS and saponification of the resulting ethyl A- (4-acetylamino-phenoxy) -butyrate (melting point:
86 C) by boiling with 18/0 hydrochloric acid or b) by condensation of 4-nitro-phenol with a bromobutyric acid ester and saponification and reduction of the a- (4-nitro-phenoxy) -butyric acid ester formed.
5) α - [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -valeric acid
A solution of 26.65 g of 3-amino-2,4,6-triiodo-benzoyl chloride in 25 ml of warm dioxane is added to a boiling solution of α- (3-aminophenoxy) -valeric acid in 50 ml of dioxane , boiled for 5 hours and then stirred into 500 ml of water.
The precipitated product is washed with water and purified by reprecipitation from a dilute Na trium hydrogen carbonate solution with hydrochloric acid, by dissolving from ethyl ether and recrystallization from a little chloroform or trichlorethylene.
A- [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenoxy] valeric acid with a melting point of 130-138 ° C. is thus obtained.
This compound is insoluble in water, but easily soluble in methanol and ethanol.
Analysis: calculated for C18H17J3N2O4 equivalent weight: calc.: 706, 06 found. : 701.
C: calc .: 30.62 zozo; found : 30.50%.
J: calc .: 53.92 / o; found : 53, 76 / o.
Thin-layer chromatogram on silica gel GF 254 (Merck), mobile phase: benzene / chloroform / glacial acetic acid = 7: 3: 2 # only 1 spot: RF 0.54.
Salts: solubility in water of 20 C: sodium salt: 1, 7 / o N-methylglucamine salt: 2 ouzo
The a- (3-aminophenoxy) -valeric acid used as starting material (melting point:
108-110 C) is prepared by condensing 3-acetylaminophenol (30.2 g) with a-bromo-valeric acid ethyl ester (42 g) in the presence of potassium carbonate (40 g), saponifying the a- (3- Acetylamino-phenoxy) -valeric acid ethyl ester with 200 ml of hot, aqueous, 5% sodium hydroxide solution in 75 ml of methanol to form os- (3-acetylaminophenoxy) -valeric acid with a melting point of 149-150 Cä and finally cleavage of the acetyl group by 2 hours Warm up with about 100 ml of 18% and precipitate the product at pH 3.6.
6) a-13- (3'-Amino-2 '. 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy-J-caproic acid
21.3 g of 3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride in 22 ml of warm dioxane are added to 17.84 g- (3-amino-phenoxy) -caproic acid in 28 ml of dioxane and added for 12 hours Stirred boiling temperature.
The solvent is distilled off in vacuo and the evaporation residue is rubbed with water, suction filtered and washed.
The product obtained is purified by reprecipitation from a sodium hydrogen carbonate solution with a strong acid and redissolving from ethyl ether / petroleum ether.
In this way, a- [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -caproic acid with a melting point of 115 ° C. is obtained.
This compound is insoluble in water, but easily soluble in methanol, ethanol and chloroform.
Analysis: calculated for Cl9Hl9J3N204 equivalent weight: calc .: 720.08; found: 719.
Iodine: calc .: 52.87%; found: 52.97%.
Salts: Solubility in water of 20 C: Sodium salt: 30 / o N-methylglucamine salt: 30%.
The α- (3-aminophenoxy) -caproic acid used as starting material with a melting point of 125-126 is prepared by condensation of 3-acetylaminophenol (30.2 g) with 42 g of ethyl α-bromocaproate in the presence of 40 g of potassium carbonate in 250 ml of methyl ethyl ketone, saponification of the oc (3-acetylamino-phenoxy) -caproic acid ethyl ester formed in a mixture of 200 ml of 5! oiger sodium hydroxide solution and 100 ml of methanol for a- (3-acetylamino-phenoxy)
- caproic acid with a melting point of 69-70 ° C. and splitting off of the acetyl group from it by heating with 18% hydrochloric acid for 1½ hour and precipitating the product at pH 3.6.
7) ss- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl] -α-ethylpropionic acid
112.8 g of 3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride in 130 ml of warm dioxane are converted into a warm solution of 82.15 g of ss- (3-aminophenyl) -o; -ethylpropion - added acid in 150 ml of dioxane.
A hardly noticeable exothermic reaction occurs. The dark reaction mass is heated to just under boiling temperature for 3 hours and then completely evaporated in vacuo. The evaporation residue (211 g) forms a honey that is still viscous in the heat. This is poured into a mortar with about 1-1.5 It of water. The crystalline cake that forms immediately is finely ground.
The desired product crystallizes out and the formed hydrochloride of ss- (3-amino-phenyl) -oc-ethyl-propionic acid dissolves in the water.
The product is filtered off with suction, washed with water and dried.
Quantity: 147 = 100 ouzo of theory;
Melting point: 180-183 C.
The crude product is dissolved in 450 ml of ethanol by prolonged boiling and filtered clear. Crystallization gradually occurs after inoculation.
The resulting # - [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) aminophenyl] - ethyl propionic acid melts at 187-189 ° C.
It is insoluble in water, slightly soluble in cold ethanol, isopropanol, ethers and benzene, but easily soluble in acetone, boiling methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate and glacial acetic acid.
Analysts: calculated for Cl8Ht7J3N203 equivalent weight: calc .: 690.10; found : 683.6.
N: calc .: 4.06 zozo; found : 3.95 / o.
J: calc .: 55, 18 / o; found : 55, 26%.
Salts:
The sodium salt of ss- 3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) aminophenyl] -oc-ethyl-propionic acid is sparingly soluble in water.
The N-methylglucamine salt, on the other hand, is very easily soluble in water.
Choline Salt:
10.46 g (0.05 mol) of 79% choline hydrogen carbonate and 34.5 g of ss- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl-? Ethyl propionic acid (0.05 mol) are combined in 100 ml of methanol and brought into solution by heating.
The solution is filtered clear and evaporated completely in vacuo.
The residue is dissolved in isopropanol and made to crystallize by adding a large amount of diisopropyl ether.
This gives 35 g of pure choline salt of ss- 3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl] -tx-ethyl-propionic acid, which is between 140 and 150 ° C. melts with decomposition.
It is easily soluble in water (\ 1 g / 1 ml), very easily soluble in methanol and ethanol, but only slightly soluble in ethers, acetone, ethyl acetate and hydrocarbons.
Analysis: calculated for CzsH3tJ3N304
C: calc .: 34.77 o / o; found : 34, 79 / o.
N: calc .: 5, 29 ouzo; found : 5, 36 / o.
J: calc .: 47.94 o / o; found : 48, 07 ID / o.
3'-N-dimethylaminomethylene derivative
EMI5.1
34.5 g (0.05 mol) - [3- (3Ammo-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl] ethyl propionic acid are dissolved in 33.5 ml dimethylformamide. 7.7 g of phosphorus oxychloride in 26 ml of chloroform are added to this solution with cooling. After a few hours the formed hydrochloride of ss- [3- (3'-dimethylaminomethyleneamino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl] -α-ethyl-propionic acid is suction filtered and washed with a little chloroform and dried.
Quantity: 39.8 g; Fp:> 260 C.
This compound can be recrystallized from methanol. It is sparingly soluble in water and most organic solvents.
Analysis: calculated for C21H23ClJ3N303
C: calc .: 32.27%; found : 32, 39 o / o.
N: calc .: 5, 38 o / o; found : 5, 30 / o.
Cl: calc .: 4.54 / o; found : 4.37%.
J: ber .: 48, 72 ouzo; found : 48, 57 / o.
The free compound is obtained from the hydrochloride by neutralizing an aqueous suspension with dilute sodium hydroxide solution or by dissolving a minimum of dilute NaOH and then acidifying it with acetic acid. The free compound melts indistinctly at 130-140 C with foaming.
8) ss- [3- (3 '- (N-methyl-acetylamino) -2', 4 ', 6'-triiodo-benzoyl) -aminophenyl-a-dthyl-propionic acid
11.8 g of 3-N-methylacetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride in 70 ml of dioxane are added to a solution of 8.5 g of ss- (3-aminophenyl) -α-ethyl-propionic acid in 30 ml of dioxane entered.
The reaction mixture is heated to about 95 ° C. for 2-4 hours and then completely evaporated in vacuo. The viscous, honey-like residue is ground to a powder under water, suction filtered and washed with dilute hydrochloric acid and water. The crude product is dissolved in dilute sodium hydrogen carbonate solution, filtered clear and precipitated by adding hydrochloric acid.
Yield: 14.1 g (96/0 of theory); Fp: not characteristic sintering at approx. 138-146 C and melting at 164-166 C.
The compound obtained is easily soluble in alcohols, ketones, chloroform and glacial acetic acid, but insoluble in water.
Analysis: Calculated for C21H21J3N2O4 C: Calculated: 33.81 O / o; found : 33, 97/0.
N: calc .: 3, 76 / o; found : 3, 87 / o.
The sodium salt of this new acid is easily soluble in water.
9) ss- [3- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -aminophenyl] -α-ethyl-propionic acid
12.1 g of 3-N-ethyl-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride in 70 ml of dioxane are converted to 8.5 g of ss- (3-aminophenyl) -ethylpropionic acid, dissolved in 30 ml of dioxane , joined. The mixture is heated to 50-60 ° C. for 6 hours and then evaporated in vacuo.
The residue is rubbed powdery in water, suction filtered, washed and reprecipitated twice by dissolving in sodium hydrogen carbonate and precipitating with dilute hydrochloric acid.
Quantity: 9.7 g (65 / o); Fp: not characteristic 127-140 sinter, 144-152 C melt.
Analysis: calculated for CBH23J3N204 C: calcd .: 34.76 ouzo; found : 34, 81 o / o.
N: calc .: 3.69 / o; found : 3, 50 / o.
J: calc .: 50, 09 olo; found : 49.99 / o.
This acid is insoluble in water and ethers, but easily soluble in ketones, lower alcohols, chloroform and glacial acetic acid.
The sodium salt is easily soluble in water.
The 3-N-ethyl-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride used as starting material was prepared by heating 150 g of 3-N-ethyl-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoic acid with 1100 g of thionyl chloride during approx. 2 t / 2 hours until complete solution occurs. After distilling off the excess thionyl chloride in vacuo and recrystallization of the evaporation residue from 400 ml of trichlorethylene, 119.3 g (77.2 / o) of the desired acid chloride are obtained.
10) ss- (3- (3'-amino-2 ', 4, 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl-propionic acid
97.7 g of 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride in 80 ml of warm dioxane are added to 53.9 g of ss- (3-aminophenyl) propionic acid in 200 ml of dioxane.
The reaction mixture is heated to approx. 95 ° C. for 7 hours and then evaporated in vacuo: the residue (99 g) is rubbed with a large amount of water, during which crystallization occurs.
The crude product is dissolved in boiling ethanol and crystallized with the addition of water.
This gives 52.6 g (67/0 of theory) ss- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenylj-propionic acid with a melting point of 253- 254 C.
Analysis: calculated for C16H13JN203 equivalent weight: calculated: 662.04; found : 652 & 673.
J: calc .: 57.50 11 / o; found : 58, 12 to.
This compound is practically insoluble in water, ethers, gasoline and benzene, but easily soluble in acetone, boiling methanol and glacial acetic acid.
This new acid only dissolves in excess aqueous N-methylglucamine.
The sodium salt is sparingly soluble in water.
11) ss- [4- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl-propionic acid
74.1 g of 3-amino-2, 4, 6-triiodobenzoyl chloride in 80 ml of hot dioxane are added to 49 g of ss- (4-aminophenyl) propionic acid in 200 ml of dioxane and the mixture is added for 2-4 hours Boiled under reflux. Separated ss- (4-aminophenyl) propionic acid hydrochloride is filtered off; the filtrate is evaporated in vacuo and rubbed with plenty of water, whereupon crystallization occurs.
After recrystallization from methanol, ethanol or isopropanol, the product thus obtained melts at 224-226 ° C. (decomposition at 230 ° C.).
Analysis: Calculated for Ci6HigJgN2O3 equivalent weight: calc .: 662.04; found: 660.6.
J: calc .: 57.50%; found: 57.63%.
The compound is practically insoluble in water, ethers and gasoline, but easily soluble in acetone, boiling methanol, ethanol and glacial acetic acid.
The sodium salt is sparingly soluble in water; the N methylglucamine salt is very easily soluble in water.
12) ss- [4- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -aminophenyl] -propionic acid A) ethyl ester
A solution of 14 g of ss- (3-aminophenyl) - propionic acid ethyl ester in 55 ni of dioxane is mixed with a solution of 19.9 g of 3-N-ethyl-acetylamino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride added in 60 ml of hot dioxane. The reaction mixture is heated to about 90 ° C. for 7 hours while stirring and the dioxane is then evaporated off in vacuo.
The viscous residue is stirred into approx. 11 tons of water, after which crystallization occurs.
After recrystallization from ethyl acetate, 20.55 g of ethyl 4- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4'6'-triiodo-benzoyl) aminophenyl] propionate with a melting point of 190-191 are obtained C.
Analysis: calculated for C22H23J3N2O4 C: calcd .: 34.76 ouzo; found : 34.86%.
J: calc .: 50.09 / 0; found : 50, 32%.
This ester is insoluble in water, breath and gasoline, but easily soluble in glacial acetic acid, boiling ethyl acetate, chloroform, methanol, ethanol and acetone.
B) Free acid
16.2 g of ethyl ss- [4- (3'-N-Ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) aminophenyl] propionic acid in 200 ml of methanol are mixed with 12.1 ml of 2N Sodium hydroxide solution added. After some time, a clear solution is obtained on stirring at room temperature.
The mixture is heated to 40-55 ° C. for about 5 hours and a total of 100 ml of water is added in portions during this time. The methanol is then evaporated off in vacuo, the residue is treated with approx. 200 ml of water and extracted with ethyl ether. The aqueous phase is acidified by adding 2N hydrochloric acid, the product precipitating and crystallizing after standing for a long time and rubbing with a glass rod.
After recrystallization from ethanol, ss- [4- (3'-N-ethylacetylamino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -amino-phenyl] propionic acid is obtained, which is fuzzy between 152 and 174 ° C. Decomposition melts.
Analysis: calculated for C20HjoJ3N204 C: calc.: 32.81 / 0; found : 32, 75%.
This new, chromatographically uniform compound is insoluble in water, ethers, gasoline and benzene, but easily soluble in glacial acetic acid, acetone, boiling methanol, ethanol and ethyl acetate.
The sodium salt of this compound is easily soluble in water.
13) 4- (3'-N-ethyl-acetylamino-2 ', 4', 6 'triiodo-benzoyl) -amino-phenyl I-acetic acid A) ethyl ester
A solution of 19.65 g of ethyl 4-amino-phenyl-acetic acid in 100 ml of dioxane is mixed with a solution of 30. 15 g of 3-N-ethyl-acetylamino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride in 100 ml of hot dioxane offset. The reaction mixture is heated to about 97 ° C. for 6 hours and the dioxane is then evaporated off in vacuo.
The residue is rubbed with water, suction filtered and washed with dilute hydrochloric acid and with water.
Yield: 36.25 g (97 / o of theory); Fp: 201-203 C.
After recrystallization from 280 ml of ethanol, this new ester melts at 208-211 C.
Analysis: calculated for C21H21J3N2O4 C: calc.: 33.81 "/ o; found: 33.70 / o.
N: calc .: 3.75 o / o; found : 3, 76 / o.
J: calc .: 51.04 / o; found : 50, 97 / o.
This ester is insoluble in water, but easily soluble in chloroform and boiling methanol, ethanol and isopropanol.
B) Free acid
This is obtained from the above ethyl ester by adding a solution of 17.7 g of ethyl ester in 250 ml of methanol with 13.5 ml of 2.0N sodium hydroxide solution, heating the solution to about 50-65 ° C. for 8 hours and adding 300 in portions ml of water. After the methanol has evaporated, the aqueous solution is extracted with ethyl ether.
The aqueous phase is acidified by adding 15 ml of 2N hydrochloric acid. The product precipitates and is recrystallized from isopropanol.
Pure [4- (3'-N-ethyl-acetylamino2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenylacetic acid with a melting point of 255-257 C. is obtained in this way.
Analysis: Calculated for C19H17J3N204 C: Calculated: 31.78%; found : 32, 30 / o.
N: calc .: 3.90 / o; found : 4, 11 / o.
J: calc .: 53.04 / o; found : 53, 02 / o.
This new acid is insoluble in water, soluble in methanol, easily soluble in glacial acetic acid, boiling methanol and ethanol.
14) y- [3- (3'-Amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenylI-butyric acid
8 g of 3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl chloride (0.015 mol) in 8 ml of dioxane are added to a boiling solution of 5.4 g of γ- (3-aminophenyl) butyric acid (0, 03 mol) in 10 ml of dioxane. The reaction mixture is stirred for 6 hours at boiling temperature. The y- (3-aminophenyl) -butyric acid hydrochloride formed and precipitated in crystalline form is filtered off. The filtrate is introduced into 250 ml of water. After some time, the crude γ - [3- (3'-amino-2 ', 4'6'-triiodo-benzoyl) amino-phenyl] -butyric acid separates out in solid form.
It is gerenigt by reprecipitation from its sodium salt solution and by recrystallization from a little 95% ethanol.
Quantity: 5.7 g (57% pure yield). Melting point: 183 C.
Analysis: calculated for Ci7Hi5J3N9, O3 equivalent weight: calc .: 676.03; gerf. : 685.
C: calc .: 30.20%; found: 30.20%.
J: calc .: 56.32%; found: 56.30%.
Thin-layer chromatogram on silica gel GF 254 with mobile phase chloroform / glacial acetic acid = 19: 1: RF 0.49.
EXAMPLES
The novel compounds described above can be used for administration in conjunction with any suitable carrier. Oral preparations are preferred, in particular tablets, granules, capsules, dragees, globules, Klisma, suspensions and the like.
Both the free acids and their metal and amine salts can be used.
Possible metal salts are: the sodium, lithium, calcium and / or magnesium salts; as amine salts, preferably the N-methylglucamine, diethanolamine or morpholine salts.
The following examples describe the preparation of some typical salts and some characteristic forms of administration.
Example 1 Sodium salts of 1 (3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl) -amino-plaenyl- and-phenyloxy-alkanoic acids
These are prepared by dissolving 0.25 mol of the free acid - see No. 1-17 in approx. 300-400 ml of boiling methanol and adding a solution of 5.75 g of sodium in 100 ml of ethanol.
The result is usually a clear solution, from which the sodium salt formed is crystallized by scratching with a glass rod or by seeding.
In some cases, crystallization does not occur until the alcoholic solution has been concentrated or evaporated in a vacuum.
Some of the sodium salts obtained in this way are only sparingly soluble in water.
Example 2 N-methylglucamine salts of 1 (3-amino-2, 4, 6-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl- and -phenyloxyl-alkanoic acids
48.8 g of N-methylglucamine are added to 0.25 mol of the free acid and dissolved by adding very little water. About 1000 to 1500 ml of ethanol are added to the clear solutions. Crystallization of the salts formed is initiated by rubbing with a glass rod or by seeding. Then they are sucked off and dried.
In some cases, the solution of the salt must be concentrated to dryness.
The N-methylglucamine salts of the present compounds are usually very easily soluble in water.
EXAMPLE 3 Tablets 5 kg of a- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] -butyric acid are mixed with 21t starch paste containing 100 g of corn starch in a kneading machine made into a paste. If the wet mass is sticky, a little dry starch is added to it. It is then granulated in a granulating machine and dried in vacuo. The finished granules are then mixed with 0.5 kg of corn starch and 25 g of magnesium stearate and compressed into tablets with an active ingredient content of 500 mg.
Example 4 tablets
5 kg of sodium salt of ss- 3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -amino-phenyl] ethyl-propionic acid and 0.75 kg of semolina (sucrose) are added with 0.75 kg Corn starch added and mixed. The mixture is moistened with 100 ml of 50% aqueous alcohol and then granulated in the machine. The granulate is dried, sieved, mixed with 0.65 kg of mouse starch, 0.05 kg of talc and 0.05 kg of magnesium stearate and pressed into 10,000 tablets.
Example 5 Dragées
The granules obtained according to Examples 1-3 are coated in a coating pan by applying 25% of their own weight of sugar syrup and then waxed.
Example 6 capsules
750 g of ethyl a- [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenoxy] caproate are mixed with 600 g of sesamoel and 100 g of vegetable lecithin to form a paste and filled into 1000 soft gelatin capsules.
Example 7 Effervescent Granules
Composition of an administration dose: 4 g of a- [4- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) aminophenoxy] butyric acid 2 g tartaric acid 0.014 g polyoxystearate 0.014 g sodium laurine sulfonate 3 g powdered sugar 2.5 g sodium bicarbonate
The above substances are weighed in the specified mixing ratio, moistened with alcohol and granulated in the usual way, although water may of course not be used.
Example 8 Klisma for use in pediatrics 2 g choline salt of [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) aminophenyl] -os-ethyl-propionic acid 50 g sodium chloride- Solution (0.5 "/ ci).
The choline salt of ss [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodobenzoyl) -aminophenyl] a-ethyl-propionic acid is dissolved in the specified amount of sterilized sodium chloride solution. The solution is then ready for use.
Instead of the choline salt of [3- (3'-amino-2 ', 4', 6'-triiodo-benzoyl) -amino-phenyl] -a-ethyl-propionic acid, the above-mentioned preparation can also use the N -Methylglucamine salt of the same acid can be used.