Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioessigsäuren und ihren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen.
Aryloxy- und Arylthioessigsäuren der allgemeinen Formel 1,
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in welcher R1 eine Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze sind bis jetzt nicht bekanntgeworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen sowie die Alkali- und Erdalkalimetallsalze der unter die allgemeine Formel I fallenden freien Carbonsäuren, die peroral oder rektal verabreicht werden können, interessante pharmakologische Eigenschaften und einen hohen therapeutischen Index. Sie zeigen insbesondere hypolipämische Wirksamkeit, die sich z. B. an der Senkung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels in Blut und Leber bei mehrmaliger oraler Verabreichung an männlichen Ratten nach Standardmethoden nachweisen lässt. Das Gesamtcholesterin wird nach R. Richterich und K. Lauber [vgl. Klin. Wochenschr.
40, 1252-1256 (1962)] direkt im Serum bestimmt.
Ferner werden nach J. Folch et al. [vgl. J. Biol. Chem.
226, 497 (1957)] Serum- sowie Leberlipide extrahiert und Triglyceride und Gesamtcholesterin mit dem Autoanalyzer nach G. Kessler und H. Lederer [vgl. Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt/M, Seite 863-872, bzw. W. D. Block et al., ibid. Seite 970-971] bestimmt.
Bei diesen Versuchen zeigen insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)-
5-methyl-hexansäure, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- octansäure und die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure eine gute hypolipämische Wirkung bei hohem therapeutischem Index. Darüberhinaus besitzen einige der von der allgemeinen Formel I umfassten Verbindungen, insbesondere die 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure, entzündungshemmende Wirkung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 als Alkylgruppe mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen z. B. die Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 3,3-Dimethyl-butyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- oder Decylgruppe.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man Aryloxy- und Arylthio-essigsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetall, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1 und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben und Z1 und Z2 unabhängig voneinander niedere Alkoxycarbonyl- oder Nitrilgruppen bedeuten, unter hydrolysierenden Bedingungen erhitzt, bis eine der Gruppen Z1 oder Z2 vollständig hydrolysiert ist und anstelle der anderen Wasserstoff vorliegt.
Nach einer Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer wässrigen Mineralsäure, beispielsweise 60-70 % iger Schwefelsäure oder konz.
Salzsäure, und führt die erhaltene Carbonsäure gewünschtenfalls in ein Alkali- oder Erdalkalisalz über.
Erforderlichenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, das als Lösungsvermittler für die in Wasser schwer löslichen Ausgangsstoffe dient, durchgeführt. Als solche Lösungsmittel können beispielsweise niedere Alkanole, Tetrahydrofuran, Eisessig u. a. verwendet werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform dieses erfindungsgemässen Verfahrens erhitzt man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit alkanolischem Alkalihydroxyd, beispielsweise methanolischer Kalilauge oder in wässrig-alkanolischem Alkalihydroxyd, und führt die auf diese Weise erhaltenen Alkalisalze von Carbonsäuren gewünschtenfalls in die freien Säuren über. Bei der Durchführung des Verfahrens in alkalischem Medium werden mitunter Gemische erhalten, in denen neben dem gewünschten Endprodukt noch unvollständig verseifte und unvollständig decarboxylierte Zwischenstufen vorliegen. Diese können durch nachfolgendes Erhitzen mit einer wasserhaltigen Mineralsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels entsprechend der ersten Ausführungsform des Verfahrens in einheitliche Aryloxy- bzw. Arylthioessigsäuren übergeführt werden.
Zur Durchführung des Verfahrens werden substituierte Malonsäuredialkylester der allgemeinen Formel II einige Stunden in den genannten Reaktionsmedien unter Rückfluss gekocht. Die ebenfalls unter die allgemeine Formel II fallenden Malonsäuredinitrile und die entsprechenden Cyanessigester werden analog umgesetzt, benötigen aber in der Regel energischere Reaktionsbedingungen und längere Reaktionszeiten. In diesem Fall kann die erfindungsgemässe Umsetzung nötigenfalls in einem geschlossenen Reaktionsgefäss unter Druck durchgeführt werden.
Die von der allgemeinen Formel II umfassten substituierten (4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- und (4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)-malon- säurediäthylester, -cyanessigsäurealkylester und -malonitrile sind neue Verbindungen. Sie werden beispielsweise ausgehend von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol oder -2-thiol, erhalten. Diese Verbindungen werden z. B. mit Natrium äthylat in Äthanol in die Natriumderivate übergeführt und mit durch R1 substituierten Brom-malonsäuredialkylestern, Bromcyanessigsäurealkylestern oder Brommalonitrilen umgesetzt. Von den genannten Bromverbindungen sind einige bekannt, z. B. der Brombutylmalonsäurediäthylester [vgl. A. W. Dox und L. Yoder, J. Am. Chem.
Soc. 44, 1578-1581 (1922)1. Weitere Verbindungen von diesem Typus können analog hergestellt werden.
Das 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol wird z. B.
wie folgt hergestellt: Man geht von 2-(m-Methoxybenzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am.
Chem. Soc. 77, 624 (1955)] aus, das man katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel zum 2-(m-Methoxybenzyl)-cyclohexanon reduziert; das Reduktionsprodukt spaltet in Gegenwart von konz. Schwefelsäure intramolekular 1 Mol Wasser ab und geht unter Ringschluss in das 2-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluoren über, welches katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a - hexahydro - fluoren hydriert wird; der erhaltene Äther wird mittels Jodwasserstoffsäure gespalten. Zur Herstellung des 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-thiols geht man von 1,2,3,4,4a Hexahydro-fluoren [vgl. W. Treibs und E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)] aus. Konz.
Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid führen diese Verbindung in rohe b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren -2- sulfonsäure über, welche Phosphoroxychlorid in das 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid umwandelt. Das Sulfonylchlorid wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid zum Thiol reduziert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten 3 Asymmetriezentren. Dementsprechend sind 8 enantiomere Formen und 4 Racemate möglich. In den Verbindungen, die durch katalytische Hydrierung des Fluorensystems bzw. des 5,6,7,8-Tetrahydrofluorensystems erhalten wurden, liegen in der b- und 8a-Stellung cis-ständige Wasserstoffe vor. In diesem Fall existieren nur 4 enantiomere Formen und 2 Racemate.
Dieses Auftreten von Isomeren kann bei der Aufarbeitung insofern zu Schwierigkeiten führen, als die gebildeten Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren unterschiedliche Kristallisationstendenz besitzen. Aus diesem Grund führt die Bildung von nicht kristallisierenden Racematen zu einer Ausbeuteverschlechterung. In anderen Fällen kann auch ein Gemisch zweier kristalliner Racemate erhalten werden, was sich darin äussert, dass der - Schmelzpunkt der so erhaltenen Produkte zwischen den Schmelzpunkten der reinen Komponenten liegt.
Die nicht kristallisierbaren diastereoisomeren Racemate der von der allgemeinen Formel I umfassten Carbonsäuren können in kristallisierbare Diastereoisomere übergeführt werden, indem man sie in einen Ester überführt und diesen Ester durch Erhitzen in einem Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen epimerisiert und anschliessend zur
Carbonsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wird eine weitere, von der Lage des Epimerisierungsgleichgewichts abhängige Menge an kristallisierbarer Säure erhalten. Die Behandlung kann nötigenfalls wiederholt werden.
Als Alkali- und Erdalkalimetallsalze von Carbonsäuren der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise deren Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium- und
Calciumsalze in Frage. Die Herstellung dieser Salze erfolgt beispielsweise durch Zusammengeben von Säure und Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol, Äthanol, Aceton-Wasser. Entstandene, relativ schwer lösliche Salze können durch Abfiltrieren isoliert werden, leichtlösliche durch Eindampfen des Lösungsmittels. Ferner lassen sich Salze, die im verwendeten Lösungsmittel relativ schwer löslich sind, auch durch doppelte Umsetzung eines andern Salzes der Säure rnit der Base oder einem geeigneten Salz derselben herstellen.
Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I und ihre Alkali- und Erdalkalimetallsalze werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral oder rektal verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5-10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien und Kapseln, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-250 mg, z. B. 50 oder 100 mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes einer von der allgemeinen Formel I umfassten freien Carbonsäure.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10 und 90 X einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B.
mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragée-Ker- nen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z. B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S205) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes und einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Suppositorien und Kapseln näher erläutern: a) 1000 g 2- (4b,5,6,7,8,8a - Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8, 8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio)-heptansäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) 100 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2yloxy)-heptansäure werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxyd gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Sithylcellulose und 6 g Stearin in etwa 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph.
Helv. V) granuliert. Das Granulat wird etwa 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb II-lIIa geschlagen.
Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragee Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxyd, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
c) Man bereitet eine Suppositorienmasse aus 10,0 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yltilio)- heptansäure und 163,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 100 mg Wirkstoffgehalt.
d) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 75 g 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure oder 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio)- heptansäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässrigen Lösung von 20 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und von Salzen derselben näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,62 g (3,89 mMol) 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl-malonsäurediäthyl- ester in 22 ml Eisessig wird unter Rühren mit 4,4 ml 5n Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man das Reaktionsgemisch am Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Äther und Wasser.
Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Reinigung des öligen Rückstandes erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol : Essigester = 9 1 und Benzol : Eisessig = 1), wobei man nach Eindamp- fen der das Produkt enthaltenden Fraktionen und Umkristallisation aus Pentan 0,32 g, 26,0 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure, Smp. 81-82 , erhält.
Analog erhält man aus 2,09 g (4,3 mMol) 4b, 5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl- malonsäurediäthylester 0,54 g, 32,4 S der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- dodecansäure, Smp. 98-101 (Pentan).
Das Ausgangsmaterial, den 4b,5,6,7,8,8a-Hexahy- dro-fluoren-2-yloxy-n-decyl-malonsäure-diäthylester, erhält man wie folgt: a) Eine Lösung von 33,5 g (0,155 Mol) 2-(m-Methoxy-benzyliden)-cyclohexanon [vgl. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] wird in 350 ml abs. Äthanol mit Wasserstoff in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Reaktionslösung vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand, das 2-(m-Methoxybenzyl) - cyclohexanon, liegt als Öl vor (n 2D0 : 1,5374), welches direkt weiterverarbeitet wird.
b) Eine Lösung von 9,7 g (0,0444 Mol) der nach a) erhaltenen Verbindung wird im Eisbad gekühlt. Dann tropft man unter Rühren innerhalb 20 Minuten bei 0-5 117 ml (2,1 Mol) Bonz. Schwefelsäure zu, rührt noch eine Stunde weiter und giesst das orange gefärbte Reaktionsgemisch auf Eis. Dann wird das Gemisch mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, welcher kristallisiert, wird mehrmals aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g reines 2-Methoxy-5,6,7,8tetrahydrofluoren vom Smp. 590, das bei Raumtemperatur unbeständig ist (Ausbeute 73 %).
c) 13,5 g (0,067 Mol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 200 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung eine äthanolische Aufschlämmung von 1,5 g (5 %) Palladium auf Kohlenstoff gegeben. Man hydriert die Lösung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis 1 Mol Wasserstoff aufgenommen ist, filtriert dann vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Man erhält 12,8 g eines farblosen Öls, das beim Stehen in der Kälte kristallin erstarrt. Umkristallisation aus Äthanol liefert 11,7 g reines 2-Methoxy-4b,5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren vom Smp. 290 (Ausbeute 85,8 % der Theorie).
d) Eine Lösung von 10,9 g (0,054 Mol) der nach c) erhaltenen Verbindung in 50 ml Eisessig und 50 ml 57 S iger wässriger Jodwasserstoffsäure (d: 1,70) wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert es mit Ather. Die organische Phase wird mit 2n Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Benzin um, wobei man 7,5 g (73,9 O d. Th.) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol vom Smp. 92-94 erhält.
e) Zu einer Lösung von 0,245 g Natrium (10,64 mMol) in 20 ml abs. Äthanol fügt man 2,0 g (10,64 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol.
Unter Einleiten von Stickstoff versetzt man diese Lösung tropfenweise mit 4,03 g (10,63 mMol) Brom-ndecyl-malonsäure-diäthylester und erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ather verteilt. Die ätherische Phase schüttelt man mit 0,5n Natriumhydroxydlösung aus, wäscht mit Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat und dampft die Ätherlösung am Vakuum ein. Dabei resultieren 5,2 g eines braunen Öls, das man durch Säulenchromatographie (Kieselgel Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol) reinigt.
Man erhält 2,44 g, 47,3 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl- maionsäurediäthylester, n : 1,4978.
Analog erhält man aus 1,50 g (7,98 mMol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-ol und 2,465 g (7,98 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester 1,91 g, 57,5 5S der Theorie, 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl- malonsäurediäthylester, nD":1,5034.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,60 g (6 mMol) 4b,5, 6,7,8,8 a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester in 90 ml Athanol wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff mit einer wässrigen Kaliumhydroxydlösung (2,7 g KOH 86 S in 18 ml Wasser) versetzt und während 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit 2n Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit Ather, wäscht den Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft ihn am Vakuum ein.
Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel: Benzol und Benzol: Eisessig=50: 1), wobei man 0,85 g, 42,5 % der Theorie, 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexa hydro-fluoren-2-ylthio)-heptansäure in Form eines leicht gelb gefärbten Öls, n 2De : 1,5536, erhält.
Das Ausgangsmaterial, der 4b,5,6,7, 8, 8a-Hexahydro-fluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester, wird wie folgt dargestellt: a) Man vermischt unter Rühren, Eiskühlung und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit 25,50 g (0,25 Mol) 98 % ige Schwefelsäure und 52,0 g (0,5 Mol) Essigsäureanhydrid und fügt bei Raumtemperatur 43,0 g (0,25 Mol) 1,2,3,4,4a,9a-Hexahydro-fluoren zu. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 500 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Man dampft den Ätherextrakt ein und erhält als Rückstand 17,7 g nichtumgesetztes 1,2,3,4,4a,9a Hexahydro-fluoren zurück. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, der neben anorganischen Salzen hauptsächlich ein Gemisch von 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren3-sulfonsäure enthält, wird mit abs. Athanol extrahiert und die suspendierten Salze von der Äthanollösung abgetrennt. Man dampft den äthanolischen Extrakt im Vakuum ein. Der Rückstand, der neben dem Sulfonsäuregemisch noch anorganische Salze enthält, wird als Rohprodukt eingesetzt.
b) 38,0 g des nach a) erhaltenen Rückstandes werden unter Rühren und Ausschluss von Luftfeuchtigkeit portionenweise zu 170 ml auf 800 erhitztes Phosphoroxychlorid gegeben. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei 90 weiter, wobei man eine grüne Reaktionslösung erhält. Diese Lösung wird abgekühlt, auf Wasser gegossen und das Gemisch mit Äther extrahiert. Man trocknet den Ätherextrakt über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum ein. Der Rückstand, ein grünliches Öl, wird mittels Elutionschromatographie an einer Säule von neutralem Kieselgel (Merck, Korngrösse 0,05-0,2 mm) gereinigt. Als Elutionsmittel verwendet man Benzol. Die vereinigten Fraktionen des Rohproduktes werden im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, welcher zu ungefähr gleichen Teilen aus 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2- und 4b,5,6,7,8,8a Hexahydro-fluoren-3-sulfonylchlorid besteht, wird zweimal aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 6,7 g 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-sulfonylchlorid vom Smp. 93-940; Ausbeute 17 %, bezogen auf 25,3 g des nach a) umgesetzten 1,2,3 ,4,4a,9a-Hexahydrofluorens.
c) Man kocht unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss 2,7 g (0,07 Mol) Lithiumalumçniumhydrid in 100 ml abs. Äther und tropft innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-sulfonylchlorid in 100 ml Äther zu. Das Gemisch wird anschliessend 2 Stunden unter Rückfluss ge kocht, abgekühlt, vorsichtig mit 7 ml Essigsäureäthylester und 84 ml 2n Schwefelsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Man wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein. Man erhält 3,8 g (93,1 % d. Th.) reines 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-thiol, das als gelbes Öl vorliegt, n 2D : 1,5996.
d) Zu einer Lösung von 0,338 g (14,7 mMol) Natrium in 10 ml abs. Äthanol gibt man bei 0 unter Einleiten von Stickstoff eine Lösung von 3,0 g (14,7 mMol) 4b,5,6,7,8,8 a-Hexahydro-fluoren-2-thiol in 10 ml abs. Äthanol. Dann fügt man 4,55 g (14,7 mMol) Brom-n-pentyl-malonsäurediäthylester, gelöst in 10 ml abs. Äthanol, hinzu und rührt noch 1/2 Stunde bei 00. Nach Abdampfen des Alkohols am Vakuum wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Die Reinigung des Rückstandes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel (Merck; 0,05-0,2 mm; Elutionsmittel Benzol und Benzol : Essigester = 9 : 1). Man erhält 3,36 g, 52,8 % der Theorie, reinen 4b,5,6,7,8,8a-Hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentyl- malonsäurediäthylester, nD : : 1,5255.
Beispiel 3
1,0 g (3,2 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren-2-yloxy)- heptansäure werden in 10 ml abs. Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 69 mg (0,3 mMol) Natrium in 6 ml Äthanol versetzt. Man dampft zur Trockene ein, verreibt den festen Rückstand mit Äther, saugt ab und wäscht mit Äther gründlich nach. Man erhält 1,0 g (99,5 % der Theorie) reines Natriumsalz, das schwach hygroskopisch ist und sich zwischen 290-300 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Beispiel 4
In eine durch Auflösen von 0,2 g Ca-Metall (5 mMol) unter CO2-Ausschluss in 20 ml Wasser erhaltene Suspension von Calciumhydroxyd gibt man 3,79 g (12 mMol) 2-(4b,5,6,7,8,8a-Hexahydro-fluoren 2-yloxy)-heptansäure,gelöst in 150 ml Methanol, und kocht die klare Lösung 10 Minuten am Rückfluss kühler. Dann wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand wird in Benzin aufgenommen und von wenig unlöslichem Festprodukt abfiltriert. Die Benziniösung wird im Vakuum zum amorphen Schaum eingedampft; dieser wird in heissem Methanol gelöst, und nach 20stündigem Stehen bei 0 saugt man das kristallisierte Calciumsalz ab und wäscht mit wenig kaltem Methanol nach. Man erhält 2,1 g (62,7 % der Theorie) reines Calciumsalz, das sich zwischen 290 und 3000 unter allmählicher Braunfärbung zersetzt.
Process for the preparation of new aryloxy and arylthioacetic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new aryloxy and arylthioacetic acids and their alkali and alkaline earth metal salts.
Aryloxy and arylthioacetic acids of the general formula 1,
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with at most 10 carbon atoms or the benzyl group, X is oxygen or sulfur, and its alkali and alkaline earth metal salts have not become known up to now.
As has now been found, these compounds and the alkali and alkaline earth metal salts of the free carboxylic acids falling under the general formula I, which can be administered orally or rectally, have interesting pharmacological properties and a high therapeutic index. In particular, they show hypolipemic efficacy, which z. B. in the lowering of cholesterol and triglyceride levels in the blood and liver after repeated oral administration to male rats according to standard methods. The total cholesterol is determined according to R. Richterich and K. Lauber [cf. Clin. Wochenschr.
40, 1252-1256 (1962)] directly in the serum.
Furthermore, according to J. Folch et al. [see. J. Biol. Chem.
226, 497 (1957)] serum and liver lipids extracted and triglycerides and total cholesterol with the autoanalyzer according to G. Kessler and H. Lederer [cf. Automation in der analytischen Chemie (1965), Technicon GmbH, Frankfurt / M, pages 863-872, or W. D. Block et al., Ibid. Pages 970-971].
In these tests, in particular 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro- fluoren-2-yloxy) -
5-methyl-hexanoic acid, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -octanoic acid and the 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro- fluoren-2-ylthio) - heptanoic acid has a good hypolipemic effect with a high therapeutic index. In addition, some of the compounds encompassed by general formula I, in particular 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2yloxy) -heptanoic acid, have an anti-inflammatory effect.
In the compounds of the general formula I, R1 as an alkyl group having a maximum of 10 carbon atoms is z. B. the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,2-dimethyl-propyl, hexyl, isohexyl, 3,3-dimethyl-butyl, heptyl , Octyl, nonyl or decyl group.
The process according to the invention gives aryloxy- and arylthio-acetic acids of the general formula I and their salts with alkali or alkaline earth metal by adding compounds of the general formula II,
EMI1.2
in which R1 and X have the meaning given under the general formula I and Z1 and Z2 are independently lower alkoxycarbonyl or nitrile groups, heated under hydrolyzing conditions until one of the groups Z1 or Z2 is completely hydrolyzed and hydrogen is present instead of the other.
According to one embodiment of this process according to the invention, compounds of the general formula II are heated in an aqueous mineral acid, for example 60-70% strength sulfuric acid or conc.
Hydrochloric acid, and converts the carboxylic acid obtained, if desired, into an alkali or alkaline earth metal salt.
If necessary, the reaction is carried out in the presence of an inert, water-miscible, organic solvent which serves as a solubilizer for the starting materials, which are sparingly soluble in water. As such solvents, for example, lower alkanols, tetrahydrofuran, glacial acetic acid and. a. be used.
According to a further embodiment of this process according to the invention, compounds of the general formula II are heated with alkanolic alkali metal hydroxide, for example methanolic potassium hydroxide solution or in aqueous-alkanolic alkali metal hydroxide, and the alkali metal salts of carboxylic acids obtained in this way are, if desired, converted into the free acids. When the process is carried out in an alkaline medium, mixtures are sometimes obtained in which, in addition to the desired end product, incompletely saponified and incompletely decarboxylated intermediate stages are also present. These can be converted into uniform aryloxy or arylthioacetic acids by subsequent heating with a water-containing mineral acid, if appropriate in the presence of a water-miscible, organic solvent according to the first embodiment of the process.
To carry out the process, substituted dialkyl malonates of the general formula II are refluxed for a few hours in the reaction media mentioned. The malononitriles, which are also covered by the general formula II, and the corresponding cyanoacetic esters are reacted analogously, but generally require more energetic reaction conditions and longer reaction times. In this case, the reaction according to the invention can, if necessary, be carried out in a closed reaction vessel under pressure.
The substituted (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) - and (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- ylthio) malonic acid diethyl ester, -cyanoacetic acid alkyl ester and -malonitrile are new compounds. They are obtained, for example, starting from 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol or -2-thiol. These connections are z. B. converted with sodium ethylate in ethanol into the sodium derivatives and reacted with R1-substituted bromomalonic acid dialkyl esters, alkyl bromocyanoacetates or bromomalonitriles. Some of the bromine compounds mentioned are known, e.g. B. the bromobutylmalonic acid diethyl ester [cf. A. W. Dox and L. Yoder, J. Am. Chem.
Soc. 44, 1578-1581 (1922) 1. Further connections of this type can be made in the same way.
The 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol is z. B.
prepared as follows: 2- (m-Methoxybenzylidene) -cyclohexanone [cf. R. Baltzli et al., J. Am.
Chem. Soc. 77, 624 (1955)], which is reduced catalytically in the presence of Raney nickel to 2- (m-methoxybenzyl) -cyclohexanone; the reduction product cleaves in the presence of conc. Sulfuric acid intramolecularly from 1 mol of water and goes over with ring closure in the 2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydrofluorene, which catalytically in the presence of palladium carbon to 2-methoxy-4b, 5,6,7,8,8a - hexahydro - fluorene is hydrogenated; the ether obtained is cleaved with hydriodic acid. For the preparation of 4b, 5,6,7,8,8a hexahydro-fluorene-2-thiol one goes from 1,2,3,4,4a hexahydro-fluorene [cf. W. Treibs and E. Heyner, Chem. Ber. 90, 2285 (1957)]. Conc.
Sulfuric acid and acetic anhydride convert this compound into crude b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-sulfonic acid, which converts phosphorus oxychloride into 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- sulfonyl chloride converts. The sulfonyl chloride is reduced to the thiol with the aid of lithium aluminum hydride.
The compounds of general formula I contain 3 centers of asymmetry. Accordingly, 8 enantiomeric forms and 4 racemates are possible. In the compounds which have been obtained by catalytic hydrogenation of the fluorine system or the 5,6,7,8-tetrahydrofluoro system, hydrogen is present in the b and 8a positions. In this case there are only 4 enantiomeric forms and 2 racemates.
This occurrence of isomers can lead to difficulties during work-up insofar as the racemates formed of the carboxylic acids encompassed by the general formula I have different tendencies towards crystallization. For this reason, the formation of non-crystallizing racemates leads to a deterioration in the yield. In other cases, a mixture of two crystalline racemates can also be obtained, which is manifested in the fact that the melting point of the products thus obtained is between the melting points of the pure components.
The non-crystallisable diastereoisomeric racemates of the carboxylic acids encompassed by the general formula I can be converted into crystallisable diastereoisomers by converting them into an ester and epimerizing this ester by heating in a solvent in the presence of strong bases and then to
Hydrolyzed carboxylic acid. In this way a further amount of crystallizable acid, which depends on the position of the epimerization equilibrium, is obtained. The treatment can be repeated if necessary.
As alkali and alkaline earth metal salts of carboxylic acids of the general formula I, for example, their sodium, potassium, lithium, magnesium and
Calcium salts in question. These salts are prepared, for example, by combining acid and base in a suitable solvent, such as. B.
Methanol, ethanol, acetone-water. The relatively sparingly soluble salts formed can be isolated by filtering off, easily soluble salts by evaporating the solvent. Furthermore, salts which are relatively sparingly soluble in the solvent used can also be prepared by double reaction of another salt of the acid with the base or a suitable salt thereof.
The carboxylic acids of the general formula I and their alkali and alkaline earth metal salts are, as mentioned above, administered orally or rectally. The daily doses range between 0.5-10 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories and capsules, preferably contain 10-250 mg, e.g. B. 50 or 100 mg, of a compound of the general formula I or an alkali or alkaline earth metal salt of a free carboxylic acid encompassed by the general formula I.
Unit dose forms for oral use contain as active ingredient preferably between 10 and 90% of a compound of the general formula I. To prepare them, the active ingredient is combined, for. B.
with solid, powdery carriers such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, also laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives or gelatine, optionally with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, to tablets or to dragee cores. The dragee cores are coated, for example, with concentrated sugar solutions, which z. B. can contain arabic gum, talc and / or titanium dioxide, or with a varnish that is dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, e.g. B. to identify different drug doses.
Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are suitable as further oral unit forms. The push-fit capsules contain the active ingredient preferably as granules, e.g. B. in a mixture with fillers such as corn starch, and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers such as sodium metabisulfite (Na2S205) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols.
As unit dosage forms for rectal use, for. B. suppositories into consideration, which consist of a combination of an active ingredient with a suppository base. As a suppository base are z. B. natural or synthetic triglycerides, paraffinic hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Gelatin rectal capsules, which consist of a combination of the active ingredient and a base material, are also suitable. As a base material are such. B. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons.
The following instructions are intended to explain the production of tablets, coated tablets, suppositories and capsules in more detail: a) 1000 g 2- (4b, 5,6,7,8,8a - hexahydro-fluorene-2yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ylthio) -heptanoic acid are mixed with 550 g of lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of 8 g of gelatin and granulated through a sieve. After drying, 60 g of potato starch, 60 g of talc and 10 g of magnesium stearate and 20 g of highly dispersed silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into 10,000 tablets, each weighing 200 mg and 100 mg of active ingredient, which, if desired, are provided with partial notches for fine adjustment of the dosage could be.
b) 100 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2yloxy) -heptanoic acid are mixed well with 16 g of corn starch and 6 g of highly dispersed silicon dioxide. The mixture is moistened with a solution of 2 g of stearic acid, 6 g of sithyl cellulose and 6 g of stearin in about 70 ml of isopropyl alcohol and passed through a sieve III (Ph.
Helv. V) granulated. The granulate is dried for about 14 hours and then passed through sieve II-IIIa.
It is then mixed with 16 g of corn starch, 16 g of talc and 2 g of magnesium stearate and pressed into 1000 coated tablets. These are coated with a concentrated syrup of 2 g of Lacca, 7.5 g of gum arabic, 0.15 g of color, 2 g of highly dispersed silicon dioxide, 25 g of talc and 53.35 g of sugar and dried. The coated tablets each weigh 260 mg and each contain 100 mg of active ingredient.
c) A suppository mass is prepared from 10.0 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6,7,8, 8a-hexahydro-fluoren-2-yltilio) - heptanoic acid and 163.5 g of Adeps solidus and pour 100 suppositories with 100 mg of active ingredient each.
d) To produce 1000 capsules with 75 mg active ingredient content each, mix 75 g of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid or 2- (4b, 5,6 , 7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio) - heptanoic acid with 198.0 g of lactose, moisten the mixture evenly with an aqueous solution of 20 g of gelatin and granulate it through a suitable sieve (e.g. sieve III according to Ph. Helv. V). The granules are mixed with 10.0 g of dried corn starch and 15.0 g of talc and filled evenly into 1000 size 1 hard gelatine capsules.
The following examples explain the preparation of the compounds of general formula I and salts thereof in more detail, but are not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 1.62 g (3.89 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8a hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl-malonic acid diethyl ester in 22 ml of glacial acetic acid is stirred with 4.4 ml of 5N sulfuric acid are added and the mixture is then refluxed for 10 hours. After cooling, the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is partitioned between ether and water.
The ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The oily residue is purified by column chromatography on silica gel (Merck; 0.05 to 0.2 mm; eluent: benzene: ethyl acetate = 9 1 and benzene: glacial acetic acid = 1), after evaporation of the fractions containing the product and Recrystallization from pentane 0.32 g, 26.0% of theory, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -heptanoic acid, melting point 81-82, is obtained.
Analogously, from 2.09 g (4.3 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8 a-hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl-malonic acid diethyl ester 0.54 g, 32.4% of Theory, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) -dodecanoic acid, m.p. 98-101 (pentane).
The starting material, the 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-decyl-malonic acid diethyl ester, is obtained as follows: a) A solution of 33.5 g (0.155 Mol) 2- (m-methoxy-benzylidene) -cyclohexanone [cf. R. Baltzli et al., J. Am. Chem. Soc. 77, 624 (1955)] is in 350 ml of abs. Ethanol is hydrogenated with hydrogen in the presence of 3 g of Raney nickel at room temperature and normal pressure. After 1 mol of hydrogen has been taken up, the reaction solution is filtered off from the catalyst and the solvent is evaporated in vacuo. The residue, 2- (m-methoxybenzyl) cyclohexanone, is in the form of an oil (n 2D0: 1.5374), which is processed further directly.
b) A solution of 9.7 g (0.0444 mol) of the compound obtained according to a) is cooled in an ice bath. 117 ml (2.1 mol) of Bonz are then added dropwise with stirring at 0-5 in the course of 20 minutes. Sulfuric acid is added, the mixture is stirred for a further hour and the orange-colored reaction mixture is poured onto ice. The mixture is then extracted with ether, the ether solution is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue, which crystallizes, is recrystallized several times from ethanol. 6.5 g of pure 2-methoxy-5,6,7,8tetrahydrofluorene with a melting point of 590 are obtained, which is unstable at room temperature (yield 73%).
c) 13.5 g (0.067 mol) of the compound obtained according to b) are dissolved in 200 ml of abs. Dissolved ethanol and added an ethanolic slurry of 1.5 g (5%) palladium on carbon to the solution. The solution is hydrogenated at room temperature and atmospheric pressure until 1 mol of hydrogen has been taken up, then the catalyst is filtered off and the solvent is evaporated in vacuo. 12.8 g of a colorless oil are obtained which solidify in crystalline form on standing in the cold. Recrystallization from ethanol gives 11.7 g of pure 2-methoxy-4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene with a melting point of 290 (yield 85.8% of theory).
d) A solution of 10.9 g (0.054 mol) of the compound obtained according to c) in 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml of 57% aqueous hydriodic acid (d: 1.70) is refluxed for one hour. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted with ether. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from gasoline, 7.5 g (73.9% of theory) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol having a melting point of 92-94 .
e) To a solution of 0.245 g of sodium (10.64 mmol) in 20 ml of abs. 2.0 g (10.64 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-ol are added to ethanol.
While passing in nitrogen, 4.03 g (10.63 mmol) of diethyl bromodecyl-malonic acid are added dropwise to this solution and the reaction mixture is refluxed for 4 hours. The solvent is then evaporated off in vacuo and the residue is partitioned between water and ether. The ethereal phase is extracted with 0.5N sodium hydroxide solution, washed with water, dried over sodium sulphate and the ethereal solution evaporated in vacuo. This results in 5.2 g of a brown oil which is purified by column chromatography (silica gel Merck; 0.05-0.2 mm; eluent benzene).
2.44 g, 47.3% of theory, of pure 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-yloxy-n-decylmaionic acid diethyl ester, n: 1.4978 are obtained.
Analogously, 1.50 g (7.98 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ol and 2.465 g (7.98 mmol) of diethyl bromo-n-pentyl-malonic acid 1 are obtained , 91 g, 57.5 5S of theory, 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy-n-pentyl-malonic acid diethyl ester, nD ": 1.5034.
Example 2
A solution of 2.60 g (6 mmol) of 4b, 5, 6,7,8,8 a-hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentylmalonic acid diethyl ester in 90 ml of ethanol is mixed with an aqueous potassium hydroxide solution with stirring and introduction of nitrogen (2.7 g of KOH 86 S in 18 ml of water) were added and the mixture was refluxed for 10 hours. After the solvent has been evaporated off in vacuo, the residue is taken up in water and acidified with 2N hydrochloric acid. Extract with ether, wash the extract neutral with water, dry it over sodium sulfate and evaporate it in a vacuum.
The residue is purified by chromatography on silica gel (Merck; 0.05-0.2 mm; eluent: benzene and benzene: glacial acetic acid = 50: 1), 0.85 g, 42.5% of theory, 2- (4b, 5,6,7,8,8a-Hexa hydro-fluoren-2-ylthio) -heptanoic acid in the form of a pale yellow oil, n 2De: 1.5536, is obtained.
The starting material, the 4b, 5,6,7, 8, 8a-hexahydro-fluoren-2-ylthio-n-pentyl-malonic acid diethyl ester, is prepared as follows: a) Mixing is carried out with stirring, ice-cooling and exclusion of atmospheric moisture 25.50 g (0.25 mol) of 98% strength sulfuric acid and 52.0 g (0.5 mol) of acetic anhydride and adds 43.0 g (0.25 mol) of 1,2,3,4,4a, 9a-hexahydro at room temperature -fluoren to. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, then for 2 hours at 500, poured onto ice, with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with ether. The ether extract is evaporated and 17.7 g of unreacted 1,2,3,4,4a, 9a hexahydro-fluorene are obtained as residue. The aqueous phase is diluted with conc. Hydrochloric acid acidified and evaporated in vacuo.
The residue, which in addition to inorganic salts mainly contains a mixture of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- and 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-3-sulfonic acid, is with abs. Ethanol extracted and the suspended salts separated from the ethanol solution. The ethanol extract is evaporated in vacuo. The residue, which in addition to the sulfonic acid mixture also contains inorganic salts, is used as the crude product.
b) 38.0 g of the residue obtained according to a) are added in portions to 170 ml of phosphorus oxychloride heated to 800 with stirring and exclusion of atmospheric moisture. The mixture is stirred for a further 3 hours at 90 °, a green reaction solution being obtained. This solution is cooled, poured into water and the mixture extracted with ether. The ether extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue, a greenish oil, is purified by means of elution chromatography on a column of neutral silica gel (Merck, particle size 0.05-0.2 mm). Benzene is used as the eluent. The combined fractions of the crude product are evaporated in vacuo.
The residue, which consists in approximately equal parts of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2- and 4b, 5,6,7,8,8a hexahydro-fluorene-3-sulfonyl chloride, is used twice recrystallized from glacial acetic acid. 6.7 g of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-sulfonyl chloride with a melting point of 93-940 are obtained; Yield 17%, based on 25.3 g of the 1,2,3, 4,4a, 9a-hexahydrofluorene reacted according to a).
c) 2.7 g (0.07 mol) of lithium aluminum hydride in 100 ml of abs are boiled with stirring and with exclusion of moisture. Ether and a solution of 5.4 g (0.02 mol) of 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluorene-2-sulfonyl chloride in 100 ml of ether is added dropwise within 20 minutes. The mixture is then refluxed for 2 hours, cooled, 7 ml of ethyl acetate and 84 ml of 2N sulfuric acid are carefully added and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated. 3.8 g (93.1% of theory) of pure 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluorene-2-thiol, which is present as a yellow oil, n 2D: 1.5996 are obtained.
d) To a solution of 0.338 g (14.7 mmol) of sodium in 10 ml of abs. Ethanol is added to a solution of 3.0 g (14.7 mmol) of 4b, 5,6,7,8,8 α-hexahydrofluoren-2-thiol in 10 ml of abs at 0 while passing in nitrogen. Ethanol. Then add 4.55 g (14.7 mmol) of bromo-n-pentyl-malonic acid diethyl ester, dissolved in 10 ml of abs. Ethanol, added and stir for a further 1/2 hour at 00. After the alcohol has been evaporated off in vacuo, the residue is partitioned between water and ether, the ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The residue is purified by chromatography on silica gel (Merck; 0.05-0.2 mm; eluent benzene and benzene: ethyl acetate = 9: 1). 3.36 g, 52.8% of theory, of pure 4b, 5,6,7,8,8a-hexahydrofluoren-2-ylthio-n-pentylmalonic acid diethyl ester, nD: 1.5255 are obtained.
Example 3
1.0 g (3.2 mmol) of 2- (4b, 5,6,7,8,8a-hexahydro-fluoren-2-yloxy) - heptanoic acid are dissolved in 10 ml of abs. Dissolved ethanol and treated with a solution of 69 mg (0.3 mmol) of sodium in 6 ml of ethanol. It is evaporated to dryness, the solid residue is rubbed with ether, filtered off with suction and washed thoroughly with ether. 1.0 g (99.5% of theory) of pure sodium salt is obtained, which is slightly hygroscopic and decomposes between 290-30000 with a gradual brown color.
Example 4
3.79 g (12 mmol) of 2- (4b, 5,6,7,8 are added to a suspension of calcium hydroxide obtained by dissolving 0.2 g of calcium metal (5 mmol) with exclusion of CO2 in 20 ml of water , 8a-Hexahydrofluoren 2-yloxy) heptanoic acid, dissolved in 150 ml of methanol, and the clear solution boils for 10 minutes under reflux cooler. It is then evaporated in vacuo, the oily residue is taken up in gasoline and the little insoluble solid product is filtered off. The gasoline solution is evaporated to an amorphous foam in vacuo; this is dissolved in hot methanol, and after standing at 0 for 20 hours, the crystallized calcium salt is filtered off with suction and washed with a little cold methanol. 2.1 g (62.7% of theory) of pure calcium salt are obtained, which decomposes between 290 and 3000 with a gradual brown color.