DE1238909B - Verfahren zur Herstellung von Diacylcymarolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von DiacylcymarolenInfo
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Description
DEUTSCHES
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Int. CL:
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Auslegetag:
CO7c
Deutsche KL: 12 ο -25/01
W 35353 IV b/12 ο
30. September 1963
20. April 1967
30. September 1963
20. April 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diacylcymarolen der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung von Diacylcymarolen
R1 · CO · O B2C
CH3
OH
OH
R2 ■ CO ■ O Y3^Y H
CH3 O H
CH3 O H
(I) Anmelder:
The Wellcome Foundation Limited, London
Vertreter:
Dr. M. Eule, Dr. W. Berg und Dipl.-Ing. O. Stapf,
Patentanwälte, München 2, Hilblestr. 20
Als Erfinder benannt:
Samuel Wilkinson, London
Samuel Wilkinson, London
worin R1 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein aliphatischer Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, jedoch
R1 und R2 nicht gleichzeitig beide Methyl sind.
Die den verfahrensgemäß herstellbaren Verbindungen zugrunde liegende 5/3-Card-20(20)-enolid-Struktur
erscheint in den Herzglykosiden, welche aus Strophantus spp. und Digitalis spp. erhalten werden,
wovon verschiedene in der Medizin benutzt werden und im allgemeinen durch den Mund verabfolgt
werden.
Beispielsweise hat das Glykosid Digoxin (aus Digitalis lanata; 3a-Tri-(ß-D-digitoxosyl)-oxy-12a,
14-dihydroxy-50-card-2O(22)-enolid) ausgiebig Gebrauch
zur Behandlung von Patienten mit Cardialinsuffizienz gefunden, und man nimmt an, daß es auf
die Myocardfasern wirkt. Die beobachtbaren Änderungen, welche auftreten, sind eine Erhöhung der
Kraft der systolischen Kontraktion, eine Abnahme der Herzgeschwindigkeit, eine Abnahme der diastolischen
Größe und ein Anwachsen des cardialen Ausstoßes. Die Wirkung dieser Droge auf das Herz
wird durch Änderungen des Elektrocardiogramms
angezeigt. In toxischen Dosen verursacht Digoxin Erbrechen und eventuell Tod durch Herzblockierung.
Obwohl Digoxin sehr wirksam ist, ist es auch ziemlich toxisch, und in manchen Fällen von fortgeschrittenen
kongestiven Herzfehlern beispielsweise läge die für die Therapie notwendige Menge dicht
bei der toxischen Dosis.
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 4. Oktober 1962 (37 529),
vom 16. August 1963 (32 511,
32 512)
Andere Herzglykoside haben ähnliche Wirkungen auf das Herz, und die Wirksamkeit läuft oft parallel
mit der Toxizität. Eines dieser Glykoside ist Cymarol (3^-/3-D-Cymarosyl-oxy-5,15,19-trihydroxy-5/3-card-20(22)-enolid),
welches den gleichen Wirkungstypus wie Digoxin auf das kranke Herz hat, aber anders als
Digoxin eine geringe Wirksamkeit bei oraler Verabfolgung und geringe Verwendung in der klinischen
Medizin gefunden hat. Cymarol kann aus Strophantus spp. (z. B. S. kombe, S. nicholsonü und S. ledienü)
entweder direkt erhalten werden oder durch Reduktion des entsprechenden Aldehydcymarins (3ß-ß-O-Cymarosyloxy
- 5,14 - dihydroxy - 19 - oxo - 5 β - card-20(22)-enolid),
welches oft in größeren Mengen erscheint.
Es wurde nun gefunden, daß Diester yon Cymarol größere Wirksamkeit als Cymarol bei der oralen
Verabfolgung aufweisen und die Diacylcymarole der vorstehend genannten Formel I das versagende Herz
wiederbeleben können mit geringeren Anteilen der oralen lethalen Dosis, als dies sowohl mit Digoxin
oder Cymarol der Fall ist.
709 550/37Ϊ
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Diacylcymarolen der allgemeinen Formel I
Ri-CO-O
Tabelle 2 zeigt die Dosen von Diacylcymarolen der Formel I, welche cardiale Wirksamkeit beim
Meerschweinchen haben. Diese wurde durch Verabfolgung der Drogen als Suspension in 20°/o (Gewicht/Volumen)
Akazienharzlösungen in das Duodenum gemessen; überwachung der Tiere mittels
des Elektrocardiagramms und Bestimmung der Dosis (mg/kg), welche einen letalen Effekt auf die Hälfte
der Tiere in einer Gruppe hatte (LD50).
Tabelle 2
Cardiale Wirksamkeit beim Meerschweinchen.
Cardiale Wirksamkeit beim Meerschweinchen.
OH
R2 -CO-O N£-^Y H
CH3-O H
CH3-O H
worin Ri und Ra die vorstehend genannte Bedeutung
haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4'-Monoacylcymarol der allgemeinen Formel Il
OH
OH
R2 · CO · O Y^' H
CH3 O H
CH3 O H
(H)
in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel
der allgemeinen Formel R1 · CO ■ X umgesetzt oder wenn R1 und R2 die gleiche Bedeutung
haben sollen, Cymarol mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R2 ■ CO · X in ebenfalls an
sich bekannter Weise umsetzt, Avobei R1 und R'2 ihre
eingangs genannte Bedeutung haben und X ein protonenaufnehmender Rest ist.
Die überlegenen therapeutischen Eigenschaften der Diacylcymarole der allgemeinen Formel I werden
durch die in den nachfolgenden Tabellen gezeigten experimentellen Ergebnisse nachgewiesen.
Tabelle 1 zeigt die Minimaldosen (Milligramm je Kilogramm Körpergewicht) von Digoxin, Cymarol
und Diproptonylcymarol (Formel I: R1 = R2
— Äthyl), die notwendig sind, um Erbrechen durch orale Verabfolgung an bei Bewußtsein befindlichen
Hunden zu verursachen (Erbrechen ist eine der anfänglichen toxischen Wirkungen von Herzglykosiden).
Tabelle 1
Erbrechen beim Hund
Erbrechen beim Hund
Digoxin | Cymarol | Dipropionylcymarol |
2,0 | 2,0 | 32 |
Droge | R1 | R2 | LD5n |
Cymarol Diformylcymarol ... Dipropionylcymarol Dibutyrylcymarol ... |
H CaH5 n-C3H7 |
H C2H5 n-C3H7 |
20 Ibis 5 2 bis 5 5 bis 10 |
Ein Diacylcymarol der Formel I kann beispielsweise in Fällen kongestiven Herzversagens, von
Kammerfibrillation, Kammerflattern und Paroxysmaltachycardie
benutzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, beispielsweise zusammen mit
einem oral anwendbaren flüssigen Träger in einer vorbestimmten Konzentration.
Die Verbindung Diformylcymarol und einige pharmakologische Experimente hiermit sind kürzlich
beschrieben worden (Arzneimittelforschung, Februar 1963, 13, S. 1942 bis 1949); gemäß dieser Veröffentlichung
ist die »enteralc Wirkungsquote« von Diformylcymarol die gleiche wie die von Cymarol. Es war
daher von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen keine größere orale therapeutische Aktivität
zu erwarten. Aus Pharmaceutica Acta HeI-vetiae, Bd. 21. S. 325 bis 340 (1960), ist Diacetylcymarol
als Zwischenprodukt zur Charakterisierung von Cymarol bekannt. Dieser Veröffentlichung ist
keinerlei Hinweis auf die vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zu
entnehmen.
Brauchbare Acylierungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Säureanhydride
und -chloride. Da die in den erfindungsgemäß hergestellten Diacylcymarolen enthaltenen
Acylgruppen unter stark sauren oder stark alkalischen Bedingungen leicht abspalten, wird die Reaktion
vorzugsweise in Lösungen in einer organischen Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid, zwischen
etwa 10 und etwa 450C durchgeführt. Wenn ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel benutzt wird,
kann die organische Base als Lösungsmittel durch eine Lösung eines metallischen Salzes der entsprechenden
Säure in dem Anhydrid ersetzt werden. Die Formylierung eines 4'-Monoacylcymarols der
allgemeinen Formel II kann mit einem Gemisch von Ameisensäure, Natriumlbrmiat und Essigsäureanhydrid
in einem Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Pyridin, erreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Rf-Werte wurden,
wenn nicht anders bemerkt ist, in einem chromatographischen System erhalten, welches aus einem
Lösungsmittel (Xylol—Butanon (1:1; v/v), gesättigt
mit Formamid) und Whatman-Nr. l-Papier, welches mit 25% (v/v) Formamid in Aceton imprägniert
war, enthielt. In diesem chromatographischen System hat Cymarol Rf 0,33 und Cymarin Rf 0,6.
Cymarol (15 g) wurde in Pyridin (75 ml) gelöst und mit Propionsaureanhydrid (75 ml) versetzt.
Nach dem Stehenlassen über einen Zeitraum von 24 Stunden bei Zimmertemperatur (220C) wurde die
Lösung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 450C konzentriert, um das Pyridin zu
entfernen. Der gebildete Rückstand wurde mit Chloroform (40 ml) verdünnt und langsam unter Rühren
zu Leichtpetroleum (1,5 1) zugesetzt. Das ausgefällte Harz wurde erneut in Chloroform (100 ml) gelöst
und langsam zu Leichtpetroleum (1,5 1) zugesetzt, wobei ein amorpher weißer Festkörper erhalten
wurde. Der Festkörper wurde filtriert, mit Leichtpetrolcum gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Bei der Chromatographie wies das feste Erzeugnis einen einzelnen Fleck Rf 0,89 auf (auf Whatman-Nr.
4-Papier) und wurde als 5,14-Dihydroxy-3/*-4'-O-propionyl
- β - D - cymarosyloxy - 19 - propionyloxy-5/?-card-20(22)-enolid
(Synonym: Dipropionylcymarol) identifiziert. Auf dem gewöhnlichen Whatman-Nr.
1-Papier zeigte das Erzeugnis Rf 0,90; [α] !i
= + 43,4" (c -^ 1,5 in Methanol).
gesetzt, und die sich ergebende Ausfällung wurde abfiltriert, sorgfältig mit Leichtpetroleum gewaschen
und getrocknet. Sie ergab S/M'-O-Acetyl-ß-D-cymarosyloxy
- 19 - formyloxy - 5,14 - dihydroxy - Sß - card-20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Acetyl-19-formylcymarol) als ein amorphes Pulver, Rf 0,82; [α] 5" = + 36,8°
(c — 1 in Methanol).
In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde 4' - Monoacetylcymarol mit Propionsaureanhydrid
acyliert und ergab 3/3-4'-O-Acetyl-/?-D-cymarosyloxy
- 5,14 - dihydroxy -19 - propionyloxy -5 β - card-20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Acetyl-19-propionylcymarol)
als ein amorphes Pulver, Rf 0,87; [α] 3i Zi= + 40,4° (c — 1 in Methanol).
Cymarol (3 g) wurde in Pyridin (15 ml) gelöst und mit redestilliertem n-Buttersäureanhydrid (15 ml)
langsam unter Rühren versetzt. Die Lösung wurde nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur in
Gegenwart von Stickstoff über einen Zeitraum von 24 Stunden unter vermindertem Druck eingedampft,
um das Pyridin zu entfernen. Die konzentrierte Lösung wurde in Leichtpetroleum eingegossen, das
Leichtpetroleum wurde dekantiert und der halbfeste Rückstand nach dem Aufschlämmen mit mehr
Leichtpetroleum in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert und ergab als
weißen amorphen Festkörper 3/i-4'-O-Butyryl-/J-D-cymarosyloxy
-19 - butyryloxy - 5,14 - dihydroxy-5/f - card
(22)-enolid (Synonym: Dibutyrylcymarol), Rf 0,91; [«] f? = + 43,2° (c = 1,5 in Methanol).
4'-Monoacetylcymarol (2 g) wurde in Pyridin (10 ml) aufgelöst und in Eis gekühlt. Ameisensäure
wurde langsam zugesetzt; dann folgte sofort Essigsäureanhydrid (10 ml). Man ließ das Gemisch über
Nacht bei Zimmertemperatur (etwa 220C) stehen und goß es dann in eisgekühltes Wasser. Das harzige
unlösliche Material wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen konzentriert. Die konzentrierte
Lösung wurde tropfenweise zu Leichtpetroleum zu-
35
In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurde 4'-Monoacetylcymarol mit Buttersäureanhydrid acyliert
und ergab 3ß-4'-O-Acetyl-/3-D-cymarosyloxy-19-butyryloxy-5,14-dihydroxy-5/?-card-20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Acetyl-19-butyrylcymarol) als ein amorphes Pulver, Rf 0,89; [α] f? = + 42,3° (c = 1 in
Methanol).
In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurde 4'-Monopropionylcymarol mit Ameisensäure und
Essigsäureanhydrid formyliert und ergab 19-Formyloxy'5,14-dihydroxy-3/?-4'-0-propionyl-/5-D-cymarosyloxy-5/3-card-20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Propionyl-19-formylcymarol)
als ein amorphes Pulver [„] » r= + 43,5° (c = 1 in Methanol).
4-Monopropionylcymarol wurde in der vorbeschriebenen
Weise mit Essigsäureanhydrid acyliert und ergab W-Acetoxy-S.M-dihydiOxy-S/M'-O-propionyl
- β - D - cymarosyloxy -Sß- card - 20(22) - enolid (Synonym: 4'-Propionyl-19-acetylcymarol) als ein
amorphes Pulver, Rf 0,88; [α] y ^ + 46,1° (c - 1 in
Methanol).
In der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wurde 4'-Monopropionylcymarol mit Buttersäureanhydrid
acyliert und ergab 19-Butyryloxy-5,14-dihydroxy- 3ß - 4' - O - propionyl - β - D - cymarosyloxy -5 ß- card 20(22)-enolid
(Synonym: 4'-Propionyl-19-butyrylcymarol) als ein amorphes Pulver, Rf 0,91; [a]f
= -1 44,]° (c =- 1 in Methanol).
In der vorbeschriebenen Weise wurde 4'-Monobutyrylcymarol
mit Essigsäureanhydrid acyliert und ergab 19-Acctoxy-3/3-4'-O-butyryl-/i-D-cymarosyloxy-5,14
- dihydroxy- 5 ft- card - 20(22) - enolid) (Synonym: 4'-Butyryl-19-acetalcymarol) als ein amorphes
Pulver.
In der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise wurde Cymarol mit Crotonsäureanhydrid
acyliert und ergab 3/3-4'-0-crotonyl-p"-D-cymarosyloxy
- 19 - crotonyloxy - 5,14 - dihydroxy - 5 β - card-20(22)-enolid (Synonym: Dicrotonylcymarol) als ein
amorphes Pulver.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Diacylcymarolen der allgemeinen Formel Iman ein 4'-Monoacylcymarol der allgemeinen Formel II'5OHOH(IDCH3 O HCH3- O Hworin R1 Wasserstoff oder ein aliphatischer Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein aliphatischer Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, jedoch R1 und R2 nicht gleichzeitig beide Methyl sind, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittcl der allgemeinen Formel R1 · CO · X umsetzt oder, wenn R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben sollen, Cymarol mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R2 · CO · X in ebenfalls an sich bekannter Weise umsetzt, wobei R1 und R2 die eingangs genannte Bedeutung haben und X ein protonenaufnehmender Rest ist.709 550/373 4.67 O Bundesdruckerei Berlin
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