DE1620117B2 - Neues 5-Nitroimidazol-Derivat - Google Patents

Neues 5-Nitroimidazol-Derivat

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DE1620117B2
DE1620117B2 DE1620117A DEP0037958A DE1620117B2 DE 1620117 B2 DE1620117 B2 DE 1620117B2 DE 1620117 A DE1620117 A DE 1620117A DE P0037958 A DEP0037958 A DE P0037958A DE 1620117 B2 DE1620117 B2 DE 1620117B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues 5-Nitroimidazol-Derivat, nämlich l-Methyl-l-isopropyl-S-nitroimidazol, das gegen Trichomonaden-Infektionen wirksam und sowohl zur therapeutischen als auch zur prophylaktischen Anwendung geeignet ist.
Beispiele für Trichomonaden-Infektionen sind Trichomonal-Vaginitis, die durch Trichomonas vaginalis verursacht wird, und die Rindertrichomoniasis, die durch Trichomonas foetus verursacht wird. Bisher sind eine Reihe von Medikamenten und Behandlungsverfahren mit wechselndem Erfolg angewendet worden. Zur Behandlung der Vaginitis wurde bereits eine Reihe verschiedener Klassen von Drogen angewandt, z. B. Sulfonamide, Fungizide, Penicillin, Vaginalspülmittel usw. Darüber hinaus wird ständig eine Reihe von Verabreichungsformen angewandt, nämlich SaI-ben, Gelees, Cremes, Puder, Duschen, Vaginaltabletten, Vaginalsuppositorien, oral verabreichte Tabletten, Flüssigkeiten und andere Formen.
Es wurde nun gefunden, daß man bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung überraschenderweise wesentlich bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Trichomonaden-Infektionen erzielen kann als bisher.
Gegenstand der Erfindung ist das neue 1-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol der Formel
CH(CH3)2
45
CH1
Die obige Verbindung kann erhalten werden, indem man 2-Isopropyl-5-nitroimidazol in einem geeigneten . Lösungsmittel löst und mit einem kondensationswirksamen nukleophilen Methylierungsmittel kondensiert, wobei das Lösungsmittel dann geeignet ist, wenn es die Umsetzung zwischen der Imidazolverbindung und dem erwähnten Mittel gestattet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Kohlenwasserstoffe, Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw. Die Nitroimidäzol-Verbindung kann leicht in an sich bekannter Weise erhalten werden. Die Kondensation wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur in einem die Reaktion fördernden Lösungsmittel durchgeführt; es ist jedoch auch möglich, die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchzuführen. Im allgemeinen wird ein leichter Überschuß an Methylierungsmittel verwendet, um eine vollständigere Umsetzung sicherzustellen. In den Fällen, in denen ein saures Milieu vorliegt, erhält man das Produkt als entsprechendes Säureanlagerungssalz.
Zur Zeit ist das wirksamste bekannte Trichomonasmittel die Verbindung l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Es überrascht außerordentlich, daß das l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol, das dem l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol strukturmäßig sehr ähnlich ist, wesentlich aktiver ist als die genannte Verbindung.
Das l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol ist 8mal so wirksam wie l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Ist hingegen die 4-Stellung des 5-Nitroimidazols durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert, so wird nur eine dem 1-(2-Hydroxyäthyl) - 2 - methyl - 5 - nitroimidazol äquivalente Wirksamkeit gegen Trichomonaden beobachtet.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist offenbar lipophiler als l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Diese größere Fettlöslichkeit scheint es möglich zu machen, daß die Trichomonaden mit dem Trichomonaden-Gegenmittel wirksamer in Kontakt kommen. So liegt zu jeder Zeit an der Infektionsstelle eine höhere Konzentration des Mittels gegen Trichomonaden vor. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung in dem System, in dem sie zur Anwendung gelangt, nicht dem Stoffwechsel unterliegt. Dieses Phänomen ist eine weitere Erklärung für die außerordentliche Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise als solche oder in Form von Säureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen verabreicht. Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen besitzen, sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Zur überführung der 5-Nitroimidazol-Verbindung in ihre Säureanlagerungssalze wird die Verbindung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Sind solche Salze für Humanmedizin, entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt, so müssen die Säuren, die zur Herstellung des Anlagerungssalzes verwendet werden, selbstverständlich solche sein, die ein nichttoxisches Säureanlagerungssalz bilden.
Trichomonaden-Infektionen werden insbesondere durch orale Verabreichung behandelt, jedoch eignen sich auch örtliche und parenterale Verabreichungsformen. Das oral zu verabreichende Medikament kann in Form von Tabletten gegeben werden und ist gekennzeichnet durch eine starke Wirksamkeit gegen Trichomonaden und die Fähigkeit, dem Patienten symptomatische Erleichterung zu verschaffen.
Beispiel
l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol
Zu einer Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) 2-Isopropyl-5-nitroimidazol in Benzol wurden unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten 2,44 g (0,02 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann nahezu zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform (100 ecm) gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 100 ecm wäßriger NaOH-Lösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet, zu
einem öl eingeengt und aus Hexan umkristallisiert. Nach Filtration erhält man 1,9 g (60%) 1-Methyl-2 - isopropyl - 5 - nitroimidazol, Schmelzpunkt 62 bis 630C.
Analyse für C7H11O2N3:
Berechnet ... C 49,69, H 6,55, N 24,84%;
gefunden ... C 49,89, H 6,55, N 24,63%.
Die folgende Untersuchung wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol gegenüber Trichomonas foetus in vivo zu bestimmen und mit der Wirksamkeit von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol zu vergleichen. Bei oraler Verabreichung von erfindungsgemäßer Verbindung I und Vergleichs verbindung 11 an mit T. foetus durch intraperitoneale Injektion infizierten Mäusen ergaben sich folgende Werte:
20
Keine Infektion mehr Infiziert
mg/kg (Anzahl) (Anzahl)
I II
100 20/20
85 — 17/20
65 — 14/20
50 — 10/20
25 20/20 0/20
21 20/20 —
16,5 19/20 —
12,5 15/20 —
6,25 0/10 —
Somit beträgt die ED50 für das erfindungsgemäße l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol I 12,5 mg/kg und für die Vergleichsverbindung II 50 mg/kg. Die LD50 beträgt bei der Maus (oral) für l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol 1000 mg/kg und für die Vergleichsverbindung II 2700 mg/kg (s. Vo 1 y η e t s et al., CA. 71 [1969], 222, 111339c).
Sodann wurde eine noch strengere Bewertung durchgeführt, um die Wirksamkeit von 1-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol gegen T. foetus zu ermitteln. An Stelle der einleitenden Behandlung, 24 Stunden nach der Infektion, wurde die Behandlung auf 72 Stunden nach der Infektion hinausgezogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Verab Menge
mg/kg		 Anzahl. o/
Mittel rei
chung		 50 Be
hand
lungen		 /o
Erfolg
1 -Methyl-2-isopropyl- oral 50 A 93
5-nitro-imidazol 25 B 100
25 A 64
100 B 85
l-(2-Hydroxyäthyl)- oral 100 A 100
2-methyl-5-nitro- 50 B 100
imidazol 50 A 50
B 90
A = eine orale Behandlung 72 Stunden nach der Infektion.
B = zwei Behandlungen: eine nach 72 Stunden und eine 96 Stunden nach der Infektion.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1 - Methyl -2 - isopropyl - 5 - nitroimidazol der Formel
    -N
    O, N
    CH(CH3)2
DE1620117A 1964-10-26 1965-10-26 Neues 5-Nitroimidszol-Derivat Expired DE1620117C3 (de)

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