DE1815466C

DE1815466C - 3 (5 Nitro 2 furfurylidenamino)-oxazoli done (2)

Info

Publication number: DE1815466C
Authority: DE
Inventors: William Bramhall Roberts Gordon Peter Timperley Altnncham Cheshi re HoyIe, (Frankreich)
Original assignee: J R Geigy AG, Basel (Schweiz)
Publication date: 1972-08-17

Description

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest,

bedeutet.

2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem inerten Trägerstoff in An- oder Abwesenheit üblicher Zusatzstoffe.

Die Erfindung betrifft substituierte Nitrofurylderivate von Oxazolidonen, die wertvolle pharmakologische Aktivität besitzen und deren therapeutische Präparate mit antimikrobieller Wirksamkeit, und zwar 3 - (5 - Nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidone-(2) der allgemeinen Formel I

O , N-N = CH

r-c-o-chA J= ο
^xo^y

,'-NO,

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest, den Propenylrest oder eine Methoxymethylgruppe bedeutet.

Die erfindungsgemäßen neuen 3-(5-Nitro-2-furfury-Iidenamino)-oxazolidone-(2) der allgemeinen Formel I zeigen gegenüber den im Handel befindlichen und als gut wirksam bekannten Substanzen »Furazolidon«*) [3 - (5 - Nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - (2)] und »Nitrofurantoin«*) [l-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-hydantoin] bei dem Cystopyelitisversuch an Ratten eine überlegene bzw. gleichwertige Wirksamkeit bei gleichzeitig geringerer Toxizität und geringeren Nebenwirkungen. Bei diesen begleitenden Nebenwirkungen, die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen in we-.entlich geringerem Maße eintreten, handelt es sich einerseits um die Hemmung der Monoaminooxydase im Hirn (die insbesondere bei der Vergleichsverbindung Furazolidon besonders ausgeprägt ist) (vgl. D. Palm et al., Arch. Pharmakol. u. exp. Path. 256 [1967], S. 281) und um eine Schädigung der peripheren Nerven, die sich im Experiment in einer Erhöhung der Chronaxie zeigt, die insbesondere bei der Verwendung von Nitrofurantoin eintritt (vgl. A. B e h a r et al., Arch. Neurol.. Chicago, 13 [1965], S. 160).

Es wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen I bis IX bezüglich ihrer überlegenen ph-irmakologischcn Wirkung mit den bekannten Verbindungen X und XI verglichen:
*) Von der WIlO festgelegter internationaler Freiname.

Geprüfte Verbindungen

I 5PropionyIoxymethyl-3-(5-nitro-2-furfuryIidi-n-

amino)-oxazoIidon-(2) (Beispiel 3)
II 5-ButyryloxymethyI-3-(5-nitro-2-furfuryIidenamino)-oxazoIidon-(2) (Beispiel 5)

III 5-VaIeryIoxymethyl-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 6)

IV 5-Crotonyloxymethyl-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 7)

V 5 - Formyloxymethyl - 3 - (5 - nitro - 2- furfuryliden-

amino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 1)
VI 5 - Acetoxymethyl - 3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 2)

lidenamino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 4)
VIII 5-Cyclohexanoyioxymethyl-3-(5-nitro-2-furfu-

ryIidenamino)-oxazolidon-(2) (Beispiel 8)
IX 5-MethoxyacetoxymethyI-3-(5-nitro-2-furfury-Iidenamino|-oxazolidon-(2) (Beispiel 9)

X 3-(5-Nitro-2-furfuryIidenamino)-oxazoIidon-(2l (Furazolidon*)) (vgl. Ehrhart und Ru sch ig. 1968. Bd. U.S. 1535 bis 1567)
XI 1 - (5 - Nitro - 2 - furfurylidenamino) - hydantoin (Nitrofurantoin*)) (vgl. Ehrhart und R u sch ig, 196«. Bd. II. S. 1535 bis 1567)

A. Es wurde die antibakterielle Wirksamkeit im Cystopyelitis-Test untersucht und verglichen:

Methode
Cystopyelitisversuch bei Ratten mit Metallzylinder

In Anlehnung an G. M area, M. Preti e. D. Delia Bella. BoIl. Chimicofarma 105 (1966). S. 313 bis 317.

a) Es wurden Metallzylinder verwendet aus rostfreiem Stahl: 2 mm lang, Außendurchmesser 1,5 mm. Innendurchmesser 1,0 mm. Volumen etwa 1.56 mm', männliche Albinoratten (Wistar). 180 bis 290 g.

Narkose: Methitural*) 120 mg/kg i. p. (5-(1-MethyIbutyl-5-(/i-methy!thioäthyl)-2-thiobarbitursäure).

Infektion: Proteus mirabilis K 564, frisch aus Lyoampulie angezüchtete Subkultur auf Nähragar. Untersucht man eine Suspension davon mittels des McFarland-Nephelometers, erhält man einen Wert von I in physiologischer Kochsalzlösung, die 0,1% Peptonensalz enthält.
Die Metallzylinder wurden gefüllt durch Eintauchen in die Suspension (etwa 1,9 Mill. Keime). Nach Eröffnen des Abdomens, Einführen der Zylinder in die Harnblase und Verschluß mit der Seidenschlinge.

b) Verabreichung der Testsubstanzen in Carboxymethylcellulose mit der Schlundsondc, 50 mg/kg

1. Dosis 4 Stunden nach der Infektion (noch am Infektionstage).

2. und 3. Dosis am Morgen und Abend des

1. Tages nach der Infektion.

4. und 5. Dosis am Morgen und Abend des

2. Tages nach der Infektion.

Am 3. Tag nach der Infektion wurde der Versuch abgebrochen durch Töten der überlebenden Tiere (Genickschlag).
*) Von der WIK) festgelegter internationaler Freinaine,

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Auswertung

Sterile Herausnahme des Stahlzylinders und Einbringen in 1 ml physiologische Kochsalzlösung, die 0,1% Peptonzusatz enthält. Schütteln, Anlegen von Verdünnungsreihen und Keimzählung mit der Tropfenmethode auf Salmonella Shigella-Agar. Berechnung der Keimzahl auf I ml.

Resultate
Keimgehalt pro 1 ml Suspension aus Zylinder zeigen, die alle 13% nicht übersteigen und nicht signifikant sind.

Verbindungen	Mittelwert	X	10'	Kontrolle	auf Log.	X	Sk?
50 mg kg	aur Log. Skala	V	in·	I	1,9		10⁷
I	3,7	X	K)'	II	2. f.	X	I O^
II	7 S	X	1 Ο	III	2.6	X	ι ο-
III	1.7	X	ΙΟ¹	IV	6.8	X	ιο"
IV	4.1	X	10^Λ	V	1.0	X	10"
Y	1.0	X	10'	VI	1.0	X	10"
\l	2 ι	X	ΙΟ²	VII	2.6	X	10"
VII	2.9	X	10"	VIII	1.4	X	10⁷
VIII	1.1	X	10"	IX	6.1	X	10"
IX	1.5	X	10'	X	1.1	X	10"
X (bekannt)	1,2		XI	2.6	10"
Xl (bekannt)	3.1

I Vr Ausdruck CD₅₀ oder ED_sn kann hier bei diesem Tc^ nicht verwendet v/erden, da die behandelten Tiere an dieser Infektion i.icht sterben.

H An Hand vom ausgeführteif Standardtest (Bestimmung der 50%igen curativen Dosis [CD₅₀] nach Reed s, L. J. und H. Muench (Am. J. Hyg.. 27 [1938], 493) kann die antibakterielle Wirksamkeit in vivo der obengenannten Verbindungen durch folgende Resultate in der Tabelle wiedergegeben werden.

\ erbindungen

X (bekannt)
Xl (bekannt)

Staphylococcus ' aurcus in vivo (Maus)

CD₅₀ p. o.
mg/kg 4 Tag \

140

70 160 150

62 <50 280 130

25 80 bis 135

Bichcnchia coli CD,,,

45

<50; 100 110

65 150

55

80

88 130

62 bis 77

25 172

C. Monoaminoxydase — Hemmung

Die bekannte Verbindung X zeigt bei einer einmaligen Applikatinn von 200 mg/kg eine sehr starke Hemmung der Monoaminoxydase im Hirn von 91% und die bekannte Verbindung XI eine Hemmwirkung von 10% (nicht signifikant), wogegen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen Ι-ΓΧ Hemmwerte

Verbindung	I	NiAO-Hemmung im Hirn
II	-3% -5%
III	-5%
IV	-5%
V	-8%
VI	-6%
VII	-11%
VIII	-13%
IX X (bekannt)	— n% -91% - 10%
XI (bekannt)

D. Chronaxie-Test an der Ratte Methode

Die mit Tests'bstanz 6 Tage lang vorbehandelten Ratten werden durch Nackenschlag getötet. Es folgt eine elektrische Reizung des isolierten Nervus ischiadicus im Paraffinölbad bei 30° C. Die Aktionsströme werden über Platinelektroden auf Kathod-nstrahl-Oszillographen abgeleitet. Es folgt die Bestimmung der Chronaxie mittels photographischer Registrierung.

Chronaxie

Die Zahlen geben im Vergleich zu den Kontrollen die prozentuale Änderung der Geschwindigkeit des Nervenreizes wieder.

Verbindung

II

III

IV

VI

VII

VIII

IX

XI

Chronaxie 6 χ 100 mg/kg pro Tag

-0,7% + 1% -1% ±0% + 1% +12% + 0,3% + 2,7% + 9% + 12% + 57,6%

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis V bzw. VII und VIII zeigen keine und die Verbindungen VI und IX nur schwache Änderungen in Werten der Chronaxie, wogegen die vorbekannte Verbindung XI eine äußerst starke Änderung hervorruft.

E. Akute Toxizität

Die akute Toxizität wurde durch einmalige perorale Applikation der Testsubstanz an weißen Mäusen beiderlei Geschlechts bestimmt. Den Tieren wurde die Testsubstanz als Suspension in Traganthlösung per Schlundsonde verabreicht. Pro Dosis wurde eine

Serie von fünf Mäusen verwendet. Die Tiere wurden dann 8 Tage lang beobachtet, und man notierte den Prozentsatz der Letaifälle pro Dosis. Die DL₅₀, welche den Tod von 50% der Tiere zur Folge hätte, wurde dann durch Interpolation aus den erhaltenen Resultaten errechnet.

Verbindungen	DL₅₀ p. o. Maus mg/kg
I	>5000 3750 2980 >5000 1750 2400 >5000 >5000 >5U00 1228 1290
II
III
IV ..
V
VI .
VII
VIII
IX
X
XI

Schlußfolgerung

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis IX zeigen im als Leittest deklarierten Cystopyelitis-Test auf Grund der guten keimzahlsenkenden Wirksamkeit im Vergleich zur vorbekannten Verbindung X eine überlegene antibakterielle und im Vergleich zur Verbindung XI eine gleich gute antibakterielle Wirkung (gleiche Größenordnung). Auch in dem anderen ausgeführten Standardtest zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen I bis IX im Vergleich zu den vorbekannten Verbindungen eiue gleich gute antibakterielle Wirksamkeit in gleicher Größenordnung. Hine ausgesprochene Überlegenheit weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den vorbekannten Verbindungen bei.n Vergleich der begleitenden Nebenwirkungen auf. Die vorbekanntc Verbindung X weist eine stark ausgeprägte Hemmung der Monoaminoxydase im Hirn und die Verbindung XI eine äußerst starke Änderung der Chronaxie auf. Beide Nebenwirkungen gelten als äußerst unerwünschte Nebenerscheinungen.

Hinsichtlich der akuten Toxizitäten kann für alle erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eine mäßig bis starke Überlegenheit nachgewiesen werden.

Verbindungen des 3-(5-Nitro-2-furfurylidenamin")-oxazolidons-(2) der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt, indem man 5-Hydroxymethyl-3-(5-nitrofurfurylidenamino)-oxazolidon-(2) der Formel II

HO-CH,

mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, das die Gruppe — CO — R enthält, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Die bei dieser Arbeitsweise verwendete acylierende Verbindung k.inn beispielsweise eine Carbonsäure, ein Carbonsäureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurechlorid sein, ist jedoch vorzugs-

weise Essigsäureanhydrid. Die Umsetzung kann durchgeführt werden, indem die Reaktionsteilnehmer zusammea erhitzt werden, gewiinschtenfalls in Anwesenheit eines basischen Kondensierungsmil fels oder Dehydratisierungsmittels. Als Kondensierur.gsmittel können Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin und andere tertiäre organische Basen verwendet werden. Das Ausgangsmaterial der Formel II ist in der britischen Patentschrift 735 136 beschrieben.

Nach einem zweiten Verfahren werden Verbindungen des 3 - (5 - Nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidons-(2) der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man die entsprechende Oxazolidon-(2)-verbindung der allgemeinen Formel III

-C-O- CH₁ -

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, nitriert.

Die Nitrierung kann mit Salpetersäure unter Bedingungen durchgeführt werden, die bei der Nitrierung von substituierten Furylderivaten üblich sind, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wobei das wasserbindende Mittel Schwefelsäure sein kann, vorzugsweise jedoch Essigsäureanhydrid ist. Die Nitrierung wird vorzugsweise bei einer 15 C nicht überschreitenden Temperatur unter Verwendung von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure durchgeführt, indem eine Mischung von konzentrierter oder rauchender Salpetersäure, Essigsäure und Essigsäureanhydrid langsam zu einer Suspension oder Lösung des Oxazolidons der allgemeinen Formel III in einer Mischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid gegeben wird, während die Temperatur bei 5 bis 15"C, vorzugsweise bei etwa 10 C, gehalten wird. Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel III während der Nitrierung hergestellt werden, indem die Verbindung der Forme! IV

HO —CH,

N-N = CH-

= O

mit dem Acylierungsmittel umgesetzt wird, welches die Gruppierung — CO — R enthält.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen antimikrobielle Eigenschaften und insbesondere antibakteriell, anthelminthische, coccidiostatische, trypanocide und antimalaria-Eigenschäften, die in der Human- oder Veterinärmedizin von Wert sind, besonders bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- und Harntrakts. Die Verbindungen können auch dazu verwendet werden, um organisches Material mit hohem Molekulargewicht, das gegen Zerstörung durch Bakterien oder andere Mikrooen empfindlich ist, zu schützen, indem das organische Material mit den Verbindungen imprägniert wird.

Erfindungsgcmäß wird somit auch ein therapeutisches Mittel geschaffen, das S-Nitro^-furfurylidcnaminooxazolidon der allgemeinen Formel I und einen pharmakologisch verträglichen festen Träger oder ein pharmakologisch verträgliches flüssiges Vcrdünnung-vmittcl enthält.

Die Salbcngrundlagcn können wasserfrei sein und beispielsweise aus Mischungen von Wollfett und Weichparaffin bestehen oder aus wäßrigen Emulsionen, worin die aktive Substanz suspendiert ist. Geeignete Träger für Pulverzubereitungen sind beispielsweise Reisstärke und andere Stärken, wobei das Schüttgewicht der Träger erniedrigt, beispielsweise durch Zugabe von hochdisperser Kieselsäure oder durch Zugabe von Talk erhöht werden kann. Tinktüren enthalten mindestens einen aktiven Bestandteil der Formel I in wäßrigem Äthanol, insbesondere 45- bis 75%igcm Äthanol, dem 10 bis 20% Glycerin zugesetzt werden können. Aus Polyäthylenglykol und anderen L.öslichkcitspromotorcn oder F.mulgicrmittcln hergestellte Lösungen können mit Vorteil bei der Desinfektion von gesunder Haut verwendet werden. Die Konzentration des aktiven Bestandteils in pharmazeutischen Mitteln für äußerliche Anwendung liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 5%.

Mundwässer oder Konzentrate zu ihrer Herstellung und Tabletten zur langsamen Auflösung im Mund für die Desinfektion des Mundes und Rachens werden vorzugsweise aus alkoholischen Lösungen hergestellt, die 1 bis 5% an aktiver Substanz enthalten, denen Glycerin oder Geschmacksstoffc zugesetzt werden können. Pastillen haben vorzugsweise einen relativ hohen Gehalt an Zucker und einen relativ niedrigen Gehalt an aktiver Substanz, beispielsweise 0.2 bis 20 Gewichtsprozent, und enthalten die üblichen Zusätze. wie Bindemittel und Geschmacksstoffc

Feste Dosicrungseinheitcn. z. B. Tabletten. Dragees und Kapseln, sind für Intestinaldesinfektionen und für die orale Behandlung von Infektionen des Harntrakts geeignet. Diese Einheiten enthalten Vorzugsweise 10 bis 90% der Verbindung der allgemeinen Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter" veranschaulichen. Prozentangaben sind gewichtsbezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Zu 20 g 5-Hydroxymethyl-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-oxazolidon-<2) werden 100 g 98%ige Ameisensäure und 10 g Essigsäureanhydrid zugegeben, und 5<> die Mischung wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Konzentrieren der Essigsäureäthylesterlösung ergibt ein kristallines Produkt, das gesammelt und getrocknet wird. Man erhält 5-Formyloxymethyl - 3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidone, Fp. = 101 C, nach Umkristallisation aus

Essigsäureäthylester. ^:

60 Beispiel 2

Eine Mischung von 10J g 5 - Hydroxymethyi-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-oxazolidon-(21 und 50 g Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene kristalline Produkt wird gesammelt und getrocknet.

Man erhält 5-Acctoxymcthyl-3-(5-nitro-2-furylidenamino)-oxazolidon-(2), Fp. = 186"C, nach Umkristallisation aus Äthanol.

Beispiel 3

Eine Mischung von 7,7 g 5 - Hydroxymcthyl-3-(5-nilro-2-furfurylidcnamino)-oxazolidon-(2) und 50 μ Propionsäurcanhydrid wird I Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das erhaltene kristalline Produkt gesammelt und getrocknet.

Als Produkt erhält man 5-Propionyloxymcthyl-3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - (2). Fp. = 192 C.

Beispiel 4

Die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Isobuttcrsäurcanhydrid an Stelle von Essigsäurcanhydrid durchgerührt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Man erhält 5 - Isobutyryloxymcthyl - 3 - (5 - nitro 2-furfurylidenamino)-oxazolidon-(2). Fp.= 181 C nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylcstcr.

Beispiel 5

Es wird die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise unter Verwendung von Buttcrsäureanhydrid an Stelle von Fssigsäureanhydrid durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Man erhält 5-Butyryloxymethyl-3-(5-nitro-2-furfurylidcnamino)-oxazolidon-(2). Fp. = 148 C nach Umkristallisation aus Essigsäureäthylestcr.

Beispiel 6

Die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Valeriansäurcanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Als Produkt erhält man 5 - Valcryloxymethyl-3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - (2). Fp. = 129 C.

Beispiel 7

Die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Crotonsäureanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid durchgeführt wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Als Produkt erhält man das 5-Crotonyloxymethyl-3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - (2). Fp. = 181'C nach Umkristallisation aus Essige ureäthylester.

Beispiel 8

Zu einer gerührten Mischung von 5-Hydroxymethy l-3-( 5-nitro-2-furfury lidenamino !-oxazolidone 2) in wasserfreiem Pyridin gibt man tropfenweise Cyclohexanoylchlorid in geringem Überschuß zu. Die Reaktionsmischung wird stehengelassen und danach in Wasser gegossen, und der niedergeschlagene Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Als Produkt erhalt man das 5-Cydohexano\loxy- methyl - 3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidonn2l. Fp. = 164 C nach Umkristallisation aus hssigsaurcathv !ester

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Beispiel 9

Die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Mcthoxycssigsäurcanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid durchgeführt, wobei : die tfeaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Als Produkt erhält man 5-Mctho.<yacctoxymethyl- - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - (2), Fp. = 187 ¹C nach Umkristallisation aus Essigsäure- ic iithylester.

Beispiel IO

a) Zu einer Lösung von 13,2 g 3-Amino-5-hydroxy- ij mcthyl-oxazolidon-(2) in 100g Wasser werden 9,6 g Furfurol gegeben. Nach dem Stehenlassen wird das Produkt gesammelt und getrocknet. Man erhält dabei 5- Hydroxy -methyl- 3-furfurylidcnamino-oxazolidon-(2).

b) Die im Beispiel 2 angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 5-Hydroxymcthyl-3-furfurylidcnamino- oxazolidon -(2) an Stelle von 5 - Hydroxymcthyl - 3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidcnamino)-oxazolidon-(2) durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Man erhält 5 - Acetoxymethyl - 3 - furfurylidenamino-oxazolidon-(2).

c) Zu einer Mischung von 10,3 g Essigsäurcanhydrid und 1,9 g konzentrierter Salpetersäure werden anteilweise 2,5 g 5-Acetoxymethyl-3-furfurylidcnamino - oxazolidon - (2) unter Kühlen gegeben. Die Reaktionsmischung wird stehengelassen, und danach wird der erhaltene gelbe Feststoff gesammelt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert.

Als Produkt erhält man das 5-Acetoxymethyl-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino)-oxazolidon-(2). Fp. = 186'C, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

d) Zu einer Mischung von 10,3 g Essigsäureanhydrid und 1.9 g konzentrierter Salpetersäure werden rationenweise 2,2 g 3-Furfurylidenamino-5-hydroxymethyl-oxazoüdon-(2) unter Kühlen gegeben. Die Reaktionsmischung wird stehengelassen, wonach der erhaltene gelbe Feststoff gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 5-Acetoxynaethyl-3-(5-aitro-2-fur<-furylidenamino) - oxazolidon - (2), Fp. = 186° C, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch ist.

Beispiel 12

Die im Beispiel 10b) angegebene Arbeitsweise wire unter Verwendung von Propionsäureanhydrid ar ' Stelle von Lssigsäurcanhydrid durchgeführt, wöbe die Rcaktionsbcdingungcn sonst im wesentlichen dii gleichen sind. Das so hergestellte Zwischenproduki 5-Iropionyloxymethyl-3-rurfurylidenamino-o.\a/,»l· idon-(2) wird dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel lOc) unter Verwendung von 5-Propionvloxvtricthyl-3-furrurylidcnamino-oxazolidon-(2) an'siefk des 5 - Acctoxymethyl - 3 - fiirfurylidenamino - oxii/ol >dons-(2) umgesetzt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Man erhält 5 - Propionyloxymethyl - 3 - (5 - nitro-2-furfury^lidenamino)-oxazolidon-(2), Fp = VP C das mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 13

Die im Beispiel lOb) angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Buttersäureanhydrid an Stelle von Essigsäureanhydrid durchgerührt, wobei die Reak tionsbcd.ngungen sonst im wesentlichen die gleichen n,v °"7° ^h _r ^crf ^stcII'c Zwischenprodukt 5-ButyrN! oxymethyl-3-furruryl.dcnamino-oxazolidon-(2)u.r_l! dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel IOc) unter Verwendung von S-ButyryloxymcthylO-furfuryliden-

Als Produkt erhält man 5-Butyryloxymcthvl-3 - (5 - nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidon - 12).

identisch ist ' ^{mit dCm PrOdukt VOn 8}^P*¹ -^S Beispiel 14

Die im Beispiel lOb) angegebene Arbeitsweise wird So vT ""? ^VO" ^Val"iansä_Ureanhydrid an de Reaktion,^Sh^SIf^{aUrCanhydrid durch}g^ührt. wöbe, ichn Sn ^gUnf ^{SOnSt im} »«»entlichen die S vXvΓ u ,^{SO hcr}g^este11^ Zwischenprodukt - Valeryloxymethyl - 3 - furfurylidenamino - oxazol,-

SDieMOcT , v" ^{gCmÜß dcr} Ausweise nach Beifur ,?rv H ^Vcrwcndu"g von 5-Valervloxymethvl- \ AceSvÄ¹? w"°_r ^XaZoIidon-<²) »η Stelle des

45 y^dcnaminooxazolidons-i:i -i· t .^Reaktio>«oedingungen sonst die gleichen sind.

^t i^

2 das

Beispiel 11

Die im Beispiel 10 b) angegebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Ameisensäure an Stelle von Essigsäureanhydrid durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind. Als Zwischenprodukt erhält man 5-FormyloxymethyI-3-furfuryIidenamino-oxazolidon-(2).

Die im Beispiel 10 c) angegebene Arbeitsweise wird dann unter Verwendung von 5 - Formyloxymethyl- - furfurylidenamino - oxazolidon - (2) durchgeführt, wobei die Reaktionsbedingungen sonst im wesentlichen die gleichen sind.

Man erhält 5-FormyloxymethyI-3-(5-nitro-2-furfurylidenamino) - oxazolidon - (2). Fp. = 161 "C, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

6o Ä i^^^ymethyl-M yidenamino)-oxazolidon-(2) Fp = 129 C m.t dem Produkt von Beispiel 6 identisch ist."

Beispiel 15

^1Ob) ^anS^ben_e Arbeitsweise wird !Τ r^rot ^säureanhydrid an Stelle ^{Mnd durch}gefiihrt, wobei die Ref^unS^en ₁ ^s,°nst im wesentlichen die gleichen ⁶/^¹ te Zwischenprodukt 5-Cmtonylle^y η^f"^rfury^|ld,^enamino-oxazoIidon-(2) wird f " ^Arbeitsweise nach Beispiel IC )

^{g 5(}™tonyloxymethyl-3-fur-

azol.don-(2) an Stelle des 5-Acet- - ³ - furfurvlidenamino - oxazolidons - (2)

h.S«.^erh^¹ ,^5Crotony^Ioxyniethyl-3-(5-mtro-2-furfaryhdenamino)-oxazoüdon-(2), Fp. = 181° C, das nut dem Produkt von Beispiel 7 identisch ist

Claims

I 815466 Patentansprüche:

1. 3 - (5 - Nitro - 2 - furfurylidenamino) - oxazolidone-^) der allgemeinen Formel I

O ι N-]

R-C-O-CH₂-¹S. J=O

N-N=CH

NO,