DE1670518C3

DE1670518C3 - 1-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl) -3-methyl-5-methoxypyrazol und ein Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1670518C3
Application number: DE1670518A
Authority: DE
Inventors: Renzo Chiba Domori; Akira Ichikawa Kasahara; Takeo Ichikawa Naito; Yoshiaki Nakai; Yasuo Tokio Oshima; Wataru Tsukada; Toru Urawa Yoshikawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-04-23
Filing date: 1966-04-22
Publication date: 1975-10-16
Also published as: CH466294A; GB1115887A; DE1670518A1; DE1670518B2; US3426023A

Description

acetacethydrazid. Durch 1- bis lOstündiges Erhitzen dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan.bei 70 bis 100° C, oder durch dessen Schmelzen ohne Lösungsmittel kann die Verbindung (II) quantitativ durch Ringschluß erhalten werden. Die Methylierung erfolgt dann wie bei der Methode (A).

Zum klareren Verständnis der vorliegenden Erfindung sind die folgenden speziellen Beispiele angegeben. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teilangsben auf das Gewicht.

Beispiel 1

Zu einem aus 5,6 g Natriumhydroxyd, 8 cm'Wasser und 30 cm³ Methanol bestehenden Gemisch setzt man 8,7 g -l-Methyl-o-methoxy-I-pyrimidinylhydrazin und 7,3 g Äthyl-acetacetat hinzu, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, in Wasser aufgelöst und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Die abgetrennten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt (12,1g: 90%). Die Umkristallisation aus Methanol-Wasser gibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on als farblose Nadeln mit dem Schmelzpunkt 102 bis 104°C.

Analyse für C₁₀Hj₂O₂N₁ · H₈O:

Berechnet ... C 50,42, H 5,92, N 23,52;
gefunden ... C 50,40, H 5,76, N 23,34.

Nun werden 7,7 g l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on, 70 cm³ Methanol und 5 g Dimethylsulfat bei 60⁰C erhitzt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch setzt man 1,6 g Natriumhydroxyd und 130 cm³ Methanol tropfenweise hinzu. Ferner wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird aus dem Extrakt abdestilliert, und der dadurch erhaltene Rückstand wird auf Aluminiumoxyd Chromatographien. Die mit Cyclohexan eluierte Fraktion gibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol (3,08 g: 40%) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 89 bis 90⁰C.

Analyse für C_nHi₁O₂H₄:
Berechnet ... C 56,40, H 6,02, N 23,92;
gefunden ... C 56,31, H 6,08, N 23,66.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 16,3 g 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin, 13,7 g Ä thyl-acetacetat und 16,3 cm³ Methanol wird unter 2stündigem Erhitzen auf einem Wasserbad unter Rückfluß gehalten. Nachdem man ein Gemisch aus 4,7 g Natriumhydroxyd, 4,7 cm³ Wasser und 27 cm³ Methanol tropfenweise bei etwa 5O⁰C hinzugesetzt hat, wird das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach vollständiger Umsetzung wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand in 130 cm³ Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 24 g (95,3 %ige Ausbeute) der Kristalle vom Schmelzpunkt 97 bis 98°C ergeben. Die Umkristallisation aus Ligroin ergibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on vom Schmelzpunkt 102 bis 103° C.

Zu einer Lösung aus 4,76 g l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyi)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on in 200 cm³ Äther wird eine Ätherlösung hinzugesetzt, welche 6molare Äquivalente Diazomethan enthält, und man läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 160 cm³ Wasser aufgelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht (pH 10) und 3mal mit 140 cm³ Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei sich eine kristalline Masse ergibt. E»ie Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt 1-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxy- pyrazol (3,96 g: 84%) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90 bis 92^DC.

Beispie! 3

An Stelle von Natriumhydroxyd in Beispiel 2 wird Natriummethylat, hergestellt aus 2,45 g Natrium und 30 cm³ Methanol, verwendet, wobei sich nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 l-(4-Methyl-6 - irethoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on (94%) ergibt.

4,76 g l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on werden in 20 cm³ Methanol aufgelöst, und dann werden gleichzeitig Natriummethylatlösung, hergestellt aus 0,69 g Natrium und 20 cm³ Methanol, sowie 4,26 g Methyljodid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird in 60 cm³ Wasser aufgelöst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht (pH 10) und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein sirupartiger Rückstand ergibt, welcher an einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert und mit Cyclohexan eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther umkristallisiert und ergibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-py rimidinyl)-3-methy 1-5-methoxypyrazol (Ig: 21,3%) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90⁰C.

Beispiel 4

1,54 g 4-Methyl-6-methoxY-2-pyrimidinylhydrazin werden in 5 cm⁸ Dioxan suspendiert. Hierzu gibt man 0,98 g Diketen und läßt bei 10O⁰C 5 Stunden reagieren. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation aus Wasser-Methanol ergibt 1-(4-Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on (1,95 g: 82%) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C.

Zu einer gerührten Lösung von 4,76 g l-(4-Methyl-6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on in 12 cm³ Dimethylformamid setzt man bei 35 bis 40°C eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g Natrium in 18 cm³ Methanol) und 7,6 g Dimethylsulfat gleichzeitig tropfenweise hinzu. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 60 cm³ Wasser aufgelöst und 3mal mit 80 cm³ Benzol extrahiert. Der kombinierte

Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt ein farbloses öl, welches sich allmählich zu farblosen Prismen verfestigt. Die Umkristallisation aus Isopropyläther liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 9C⁰C aus l-(4 Methy1-6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 5 - methoxypyrazol (2,46 g: 52,5%).

10

Beispiel 5

15,4 g (0,1 Mol) 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin werden in 50 cm³ Dioxan suspendiert. Hierzu wird eine Lösung von 10,1 g (0,12 Mol) Diketen in 40 cm³ Dioxan hinzugesetzt, wobei sich durch die entwickelte Wärme die Kristalle auflösen.

Nachdem man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Eine geringe Menge Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, welcher dann eine kristalline Masse ergibt. Diese Masse wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt N² - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - acetacethydrazid (19,6 g: 82%) vom Schmelzpunkt 15*¹ »5 bis 155⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₁₁N₄O₃:
Berechnet ... C 50,40, H 5,90, N 23,50;
gefunden ... C 50,64, H 6,00, N 23,33.

1 g N²-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-acetacethydrazid wird 5 Minuten bei 180⁰C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Methanol-Wasser umkristallisiert und ergibt l-(4-Methyl-6-methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin - 5 - on (0,87 g: 87%) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C.

Zu einer gerührten Lösung von 4,76 g l-(4-Methyl-6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) ■· 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on in 10 cm⁸ Methanol werden bei 30 bis 40° C gleichzeitig eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g Natrium in 20 cm⁸ Methanol) und 7,6 g Dimethylsulfat tropfenweise hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und konzentriert. Der Rückstand wird in 60 cm³ Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den sirupartigen Rückstand auf Aluminiumoxyd. Aus der Cyclohexanfraktion erhält man das Rohprodukt, welches aus Isopropylester umktistallisiert wird und l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol (1,94 g: 41 %) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90 bis 92⁰C ergibt.

Beispiel 6

] 5,4 g 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin werden in 200 cm⁸ Benzol suspendiert. Hierzu setzt man tropfenweise eine Lösung von 10 g Diketen in 40 cm³ Benzol. Die Reaktion wird bei 30 bis 4O⁰C in 1 Stunde durchgeführt. Nach vollständiger Umsetzung dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Eine geringe Menge Wasser wird zu dem Rückstand hinzugesetzt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sich N²-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-acetacethydrazid (21g: 90%) in Form roher Kristalle ergibt.

Die so erhaltenen Kristalle werden in 500 cm³ Methanol aufgelöst. Die Lösung hält man 10 Stunden unter Röckfluß. Nach vollständiger Reaktion dampft man das Lösungsmittel ab. Zum Rückstand wird Wasser hinzugesetzt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei sich 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl-3-pyrazolin-5-on (18 g: 87%) ergibt. Die Umkristallisation aus Benzol gibt das reine Produkt als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104°C.

Die nachfolgende Behandlung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt und ergibt 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidi nyl) - 3 - methy 1-5-methoxypyrazol.

Vergleichsbeispiel 1

Dieses Beispiel betrifft einen Vergleich von 1-(4-Methy I - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methy 1 - 5 - methoxypyrazol mit Indomethacin. Bezüglich der anti-inflammatorischen Wirkung wurden folgende Ergebnisse erzielt:

40	LD₅, (mg/kg)	ED₅₀ (mg/kg)	LD₁₀/ ED₁₅
l-(4-Methyl-6-methoxy- 2-pyrimidinyl)- ⁴⁵ 3-methyl-S-methoxy- pyrazol Indomethacin	526 12	64,1 11,2	8,2 1,1

Anmerkungen:

1. Versuchstiere: Rattenmännchen.

2. Anwendung: oral.

3. ED,,,: Dosis der getesteten Verbindung, welche das Carrageenin-ödem bei 50% der getesteten Tierpopulation inhibiert.

Claims

bindung nach der Druckmethode bzw. der elektrischen Patentansprüche: Reizmethode 2,2- bis 2,4mal so analgetisch ist wie Ami- nopyrin. Die antipyretische Wirksamkeit dieser Ver-

1. l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-me- bindung im Test an Kaninchen, welche durch intrathyl-5-methoxypyrazol der Formel 5 venöse Injektion eines fiebererregenden Mittels fiebern,

wurde beim Vergleich durch intraperitoneale Injektion

/CH_{3 au}f etwa die Hälfte von Aminopyrin geschätzt. Die

/ anti-inflariimatorische Wirksamkeit wurde aus der

Fähigkeit einer Testverbindung geschätzt, das örtliche ίο Ödem zu hemmen, welches bei der Ratte durch Injii Fldhd d Ci i

/-.τι Q / ^XN zieren von Formaldehyd oder Carrageenia in die

Hinterpfote hervorgerufen wurde. Bei Versuchen mit

tels intraperitonealer Injektion war diese Verbindung bei der Hemmung von Formaldehyd- bzw. Carrageeninödem etwa 4- bzw. 3mal so wirksam wie Aminopyrin. LD_ä0 (24 Std.) dieser Verbindung, an Mäusen

CH₃O^X ^%// ^X CH₃ bestimmt, betrug 0,7 g/kg bei intraperitonealer In

jektion und 1,09 g/kg bei oraler Verabreichung.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung Das Verfahren zur Herstellung von l-(4-Methyl-

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 20 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 5 - methoxy· man in an sich bekannter Weise 4-Methyl-5-meth- pyrazol ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an oxy-2-pyrimidinylhydrazin der Formel sich bekannter Weise 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidi-

nylhydrazin der Formell mit einem Niederalkylacet-

CH₃O_x^ ^ essigester (Methode A) oder Diketen (Methode B)

umsetzt und das bei der Umsetzung gebildete 1-(4-Me-NHNH₂ (I) thyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyr-

azolin-5-on der Formel II zu l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol methyliert. Die Umsetzung des 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidimit einem Niederalkylacetessigester oder Diketen 30 nylhydrazins (I) mit dem Niederalkylacetessigester erumsetzt und das bei der Umsetzung gebildete folgt in Methanol oder wäßrigem Methanol in Anl-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl- Wesenheit einer Base wie Alkalihydroxyd oder -me-3-pyrazolin-5-on der Formel thylat in einigen Stunden bei 60 bis 90° C. Man kann

jedoch auch die Verbindung (I) und den Niederalkyl-

'CH₃ 35 acetessigester zuerst 2 Stunden bei 60 bis 9O⁰C in

; ' Methanol erhitzen, dann die oben erwähnte Base hin-

j _ zusetzen und das Gemisch weiter erhitzen.

/ *-^^{e so erzeu}S^te Verbindung (II) kann in freiem Zu-

O^ N _m\ stand oder als Alkalisalz isoliert werden. In jedem

ι ( ) 40 dieser Fälle kann man die genannte Verbindung als

/\ Rohmaterial für die nachfolgende Stufe benutzen.

>^ v. Ferner bedeutet die Formel (II) auch ihr Tautomeres,

ι; das 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl)-

/W /x S-methyl-S-hydroxypyrazol.

CH₃O ⁷ CH₃ 45 Iⁿ der Methylierungsstufe kann man Methylhalo-

genid, Dimethylsulfat, Methyl-acrylsulfonat und Di-

mit einem Methylierungsmittel zur Verbindung azomethan als Methylierungsmittel verwenden. Die des Anspruchs 1 methyliert. Reaktionsbedingungen variieren je nach Art des

Methylierungsmittels. Die Methylierung der Verbindung (II) mit Dimethylsulfat wird in wäßrigem Me-

thanoK Methanol, Dimethylformamid, Dimethylacet-

amid oder deren Gemisch während 2 bis 20 Stunden bei 20 bis 100⁰C in Anwesenheit einer Base, wie Alkali-

Die Erfindung betrifft l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyr- hydroxyd oder Metallmethylat, ausgeführt. Wenn Di-

imidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol und dessen Her- 55 azomethan als Methylierungsmittel verwendet wird,

stellungsverfahren. vollzieht sich die Reaktion sehr leicht in Äther oder

Aus K r ο h s und Hensel, Pyrazolone und Di- Dichloräthan bei Raumtemperatur in guten Aus-

oxopyrazolidine, 1961, insbesondere S. 2 und 14, ist es beuten.

bereits bekannt, Phenylhydrazin mit Acetessigester Gemäß Methode (B) wird die Verbindung (II) in ein-

oder Diketen zu Pyrazolen umzusetzen. 60 stufigem Arbeitsgang erzeugt, indem man die Verbin-

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Tier- dung (I) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benversuch analgetische, antipyretische und anti-inflam- zol, Dioxan oder Chloroform, 1 bis 10 Stunden bei 70 matorische Eigenschaften. Der analgetische Effekt bis 100⁰C erhitzt. Bei dieser Reaktion ist ein Überwurde durch Ausüben eines Druckes oder elektrischer schuß der Verbindung (I) vorteilhaft. Bei niedrigerer Reizung auf den Schwanz der Maus und durch Beob- 65 Temperatur und in kürzerer Zeit als oben angegeben, achten der Schmerzschwellenerhöhung nach Verab- beispielsweise bei 30 bis 40°Cund etwa 0,5 bis 1 Stunde, reichung der Testverbindung getestet. So wird bei entsteht in den genannten Lösungsmitteln das offenintraperitonealer Injektion gefunden, daß diese Ver- kettige N^a - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl)-