DE1670518B2

DE1670518B2 -

Info

Publication number: DE1670518B2
Application number: DE1670518A
Authority: DE
Inventors: Renzo Chiba Domori; Akira Ichikawa Kasahara; Takeo Ichikawa Naito; Yoshiaki Nakai; Yasuo Tokio Oshima; Wataru Tsukada; Toru Urawa Yoshikawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-04-23
Filing date: 1966-04-22
Publication date: 1975-02-27
Also published as: US3426023A; CH466294A; DE1670518C3; GB1115887A; DE1670518A1

Description

achten der Schmerzschwellenerhöhung nach Verabreichung der Testverbindung gelestet. So wird bei intraperitonealer Injektion gefunden, daß diese Verbeispielsweise bei 30 bis 40°Cund etwa 0,5 bis 1 Stunde, entsteht in den genannten Lösungsmitteln das offenkettige N² - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl)-

acetacethydrazid. Durch 1- bis lOstündiges Erhitzen imidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on vom Schmelzdieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, punkt 102 bis 103° C.

wie Äthaüol oder Dioxan,bei 70 bis 100° C, oder durch Zu einer Lösung aus 4,76 g l-^Methyl-ö-methoxy-

dessen Schmelzes ohne Lösungsmittel kann die Ver- 2-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on in 200 cm^s bindung (Π) quantitativ durch Ringschluß erhalten 5 Äther wird eine Ätherlösung hinzugesetzt, welche werden. Die Methylierung erfolgt dann wie bei der 6molare Äquivalente Diazomethan enthält, und man Methode (A). läßt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumiem-

Zum klareren Verständnis der vorliegenden Erfin- peratur stehen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsdung sind die folgenden speziellen Beispiele angegeben. mittels wird der Rückstand in 160 cm* Wasser aufge-Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle io löst, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht Teilangaben auf das Gewicht (pH 10) und 3mal mit 140 cm^s Benzol extrahiert. Der

Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser ge- Beispiel 1 waschen, über Natriumsulfat getrocknet und abge

dampft, wobei sich eine kristalline Masse ergibt Die

Zu einem aus 5,6 g Natriumhydroxyd, 8 cm³ Wasser 15 Umkristallisation aus Isopropyläther ergibt 1-(4-Me- und 30 cm* Methanol bestehenden Gemisch setzt man thyI-6-methoxy-2-pyrimidinyI)-3-methyl-5-methoxy-8,7 g 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin und pyrazol (3,96 g: 84%) als farblose Prismen vom 7,3 g Äthyl-acetacetat hinzu, und das Reaktions- Schmelzpunkt 90 bis 92° C. gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. _ . - , _

Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag durch FiI- ao Beispiel:»

trieren gesammelt, in Wasser aufgelöst und mit ver- An Stelle von Natriumhydroxyd in Beispiel 2 wird

dünnter Essigsäure neutralisiert Die abgetrennten Natriummethylat hergestellt aus 2,45 g Natrium und Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt 30cm^s Methanol, verwendet, wobei sich nach der (12,1g: 90%). Die Umkristallisation aus Methanol- gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2 l-(4-Methyl-Wasser gibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)- »5 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazo-3 •methyl-3-pyrazolin-5-on als farblose Nadeln mit dem lin-5-on (94 %) ergibt.

Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C. 4,76 g l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-me- Analyse für C_1nH ON -HO- thyl-3-pyiazolin-5-on werden in 20 cm* Methanol auf-

y Ji tn Λ τ/ c οι χι <■>-> μ selöst, und dann werden gleichzeitig Natriummethylat-

Berecnnet ... C 50,42, H 5,92, N 23,52; ₃₀ f_ösung( hergestellt aus 0,69 g Natrium und 20 cm*

gefunden ... C 50,40, H 5,76, N 23,34. Methanol, sowie 4,26 g Methyljodid tropfenweise

Nun werden 7,7 g l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyr- innerhalb von 30 Minuten hinzugesetzt. Das Reak-

imidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on, 70 cm³ Methanol tionsgemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß und 5 g Dimethylsulfat bei 6O⁰C erhitzt. Zu dem ge- gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert.

rührten Reaktionsgemisch setzt man 1,6 g Natrium- 35 Der Rückstand wird in 60 cm* Wasser aufgelöst, mit hydroxyd und 130 cm* Methanol tropfenweise hinzu. Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht (pH 10)

Ferner wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden unter und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird über Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel abdestilliert. wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge- Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser dampft, wobei sich ein sirupartiger Rückstand ergibt,

aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Das Chloro- 40 welcher an einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert form wird aus dem Extrakt abdestilliert, und der da- und mit Cyclohexan eluiert wird. Das erhaltene Pro durch erhaltene Rückstand wird auf Aluminiumoxyd dukt wird aus Isopropyläther umkristallisiert und er- chromatographiert. Die mit Cyclohexan eluierte Frak- gibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl tion gibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-me- 5-methoxypyrazol (Ig: 21,3%) als farblose Prismen thyl-5-methoxypyrazol (3,08 g: 40%) als farblose 45 vom Schmelzpunkt 90" C.

Prismen vom Schmelzpunkt 89 bis 90° C. _n . ...

Bei spiel 4

Analyse für C₁₁HuO₈H,: ^₅₄ 4._Methyl.₆._methoxy.₂.pyrimidinylhydrazin Berechnet ... C 56,40, H 6,02, N 23,92; _{werden in 5 cm}, _{Dioxan 5118ρβη(}ϋ_βη. Hierzu gibt man gefunden ... C 56,31, H 6,08, N 23,66. _{50 098 g Diketen und läßt} ^ _1Oo°C 5 Stunden reagieren. . -ι. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel Beispiel 2 _{unter verm}j_nd_ert_em Druck abgedampft. Dem Rück-Ein Gemisch aus 16,3 g 4-Methyl-6-methoxy-2-pyr- stand wird Wasser zugesetzt, und die ausgefällten Kriimidinylhydrazin, 13,7 g Äthyl-acetacetat und 16,3 cm⁸ stalle werden durch Filtration gesammelt. Die UmMethanol wird unter 2stündigem Erhitzen auf einem 55 kristallisation aus Wasser-Methanol ergibt 1-(4-Me-Wasserbad unter Rückfluß gehalten. Nachdem man thyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrein Gemisch aus 4,7 g Natriumhydroxyd, 4,7 cm⁸ azolin-5-on (1,95 g: 82%) als farblose Nadeln vom Wasser und 27 cm* Methanol tropfenweise bei etwa Schmelzpunkt 102 bis 104° C.

5O⁰C hinzugesetzt hat, wird das Reaktionsgemisch Zu einer gerührten Lösung von 4,76 g l-(4-Methyl-

weitere 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach voll- 60 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazo-

ständiger Umsetzung wird das Methanol abdestilliert lin-5-on in 12 cm* Dimethylformamid setzt man bei

und der Rückstand in 130 cm⁸ Wasser aufgelöst. Die 35 bis 4O⁰C eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g

Lösung wird mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Die Natrium in 18 cm⁸ Methanol) und 7,6 g Dimethyl-

ausgefällten Kristalle werden durch Filtration ge- sulfat gleichzeitig tropfenweise hinzu. Das Reaktionssammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 65 gemisch wird für weitere 4 Stunden unter Rückfluß

sich 24 g (95,3 %ige Ausbeute) der Kristalle vom gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert.

Schmelzpunkt 97 bis 98⁰C ergeben. Die Umkristalli- Der Rückstand wird in 60 cm* Wasser aufgelöst und

sation aus Ligroin ergibt l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyr- 3mal mit 80 cm³ Benzol extrahiert. Der kombinierte

Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der sirupartige Rückstand wird im Vakuum destilliert und ergibt ein farbloses öl, welches sich allmählich zu farblosen Prismen verfestigt Die Umkristallisation aus Isopropyläther liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90'C aus l-(4-Methyl-6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 5 - methoxypyrazol (2,46 g: 52,5%).

Beispiel 5

15,4 g (0,1 Mol) 4-Meftyl-6-meaoxy-2-pyrimidinylhydrazin werden in 50 cm* Dioxan suspendiert Hierzu wird eine Lösung von 10,1 g (0,12 Mol) Diketen in 40 cm* Dioxan hinzugesetzt, wobei sich durch die entwickelte Wärsae die Kristalle auflösen.

Nachdem man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen hat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft Eine geringe Menge Wasser wird dem Rückstand zugesetzt welcher dann eine kristalline Masse ergibt Diese Masse wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Die UmkristaUisation aus Äthanol ergibt N* - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - acetacethydrazid (19,6 g: 82%) vom Schmelzpunkt 154 bis 155°C (Zersetzung).

Analyse für C₁₀H₁₄N₄O,: Berechnet ... C 50,40, H 5,90, N 23,50; gefunden ... C 50,64, H 6,00, N 23,33.

1 g N*-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-acetacethydrazid wird 5 Minuten bei 180⁰C geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Methanol-Wasser umkristallisiert und ergibt l-(4-Methyl-6-methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin - 5 - on (0,87 g: 87%) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104⁰C.

Zu einer gerührten Lösung von 4,76 g l-(4-Methyl-6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on in 10 cm* Methanol werden bei 30 bis 40⁰C gleichzeitig eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g Natrium in 20 cm* Methanol) und 7,6 g Dimethylsulfat tropfenweise hinzugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und konzentriert. Der Rückstand wird in 60 cm* Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den sirupartigen Rückstand auf Aluminiumoxyd. Aus der Cyclohexanfraktion erhält man das Rohprodukt, welches aus Isopropylester umkristallisiert wird und l-(4-Methyl-6-metnoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol (1,94 g: 41 %) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90 bis 92°C ergibt.

Beispiel 6

15,4 g 4-Memyl-6-metho^-2-pvnniidmywydrazin werden in 200 cm* Benzol suspendiert Hierzu setzt man tropfenweise eis? Lösung von IQg Diketen in 40 cm* Benzol. Die Reaktion wird ha 30 bis 40⁰C in 1 Stunde durchgeführt Nach vollständiger Umsetzung dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Eine geringe Menge Wasser wird zu dem

ίο Rückstand hinzugesetzt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wobei sich N*-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-acetacethydrazid (21g: 90%) in Form roher Kristalle ergibt

Die so erhaltenen Kristalle werden in 500 cm* Methanol aufgelöst Die Lösung hält man 10 Stunden unter Rückfluß. Nach vollständiger Reaktion dampft man das Lösungsmittel ab. Zum Rückstand wird

so Wasser hinzugesetzt, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei sich 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl-3-pyrazolin-5-on (18 g: 87%) ergibt Die Umkristallisation aus Benzol gibt das reine Produkt als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 bis 104 ⁰C.

Die nachfolgende Behandlung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt und ergibt 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methy 1-5-methoxypyrazol.

Vergleichsbeispiel 1

Dieses Beispiel betrifft einen Vergleich von 1-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyi)-3-methyl-5-methoxypyrazol mit Indomethacin. Bezüglich der anti-inflam- matorischen Wirkung wurden folgende Ergebnisse erzielt:

40	LD„ (mg/kg)	ED_n One/kg)	LD₄₀/ ED„
l-(4-Methyl-6-methoxy- 2-pyrimidinyl)- ⁴⁵ 3-methyl-5-methoxy- pyrazol Indomethacin	526 12	64,1 IU	8,2 1.1

Anmerkungen:

1. Versuchstiere: Rattenmännchen.

2. Anwendung: oral.

3. ED„: Dosis der getesteten Verbindung, welche das Carrageenin-ödem bei 50% der getesteten Tierpopulation inhibiert.

Claims

Patentansprüche:

1. l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyI)-3-methyl-5-methoxypyraz^l der Formel

CH₃

CH₃O

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung

oxy-2-pyrimidinylhydrazin der Formel CH₃O

V-NHNH₂

bindung nach der Druckmethode bzw. der elektriscläen Reizraetbode 2,2- bis 2,4mal so analgetisch ist wie Aminopyrin. Die antipyretische Wirksamkeit dieser Verbindung im Test an Kaninchen, weiche durch intravenöse Injektion eines fiebererregenden Mittels fiebern, wurde beim Vergleich durch intraperitoneale Injektion auf etwa die Hälfte von Aminopyrin geschätzt. Die anti-inflammatorische Wirksamkeit wurde aus der Fähigkeit einer Testverbindung geschätz*. das örtliche ίο ödem zu hemmen, welches bei der Rat lurch Injizieren von Formaldehyd oder Carra_; ,din in die Hinterpfote hervorgerufen wurde. Bei Versuchen mittels intraperitonealer Injektion war diese Verbindung bei der Hemmung von Formaldehyd- bzw. Carrageeninödem etwa 4- bzw. 3mal so wirksam wie Aminopyrin. LD₅₀ (24Std.) dieser Verbindung, an Mäusen bestimmt, betrug 0,7 g/kg bei intraperitonealer Injektion und 1,09 g/kg bei oraler Verabreichung.

Das Verfahren zur Herstellung von l-(4-Methyl-

nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ao 6 - methoxy - 2 - pyrimidiny!) - 3 - methyl - 5 - methoxyman in an sich bekannter Weise 4-Methyl-6-meth- pyrazol ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an

sich bekannter Weise 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin der Formel I mit einem Niederalkylacetessigester (Methode A) oder Diketen (Methode B) umsetzt und das bei der Umsetzung gebildete 1-(4-Με-thyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl) - 3 - methyl - 3 - pyrazolin-5-on der Formel II zu l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol methyliert. Die Umsetzung des 4-Methyl· 6-methoxy-2-pyrimidi-

mit einem Niederalkylacetessigester oder Diketen 30 nylhydrazins (I) mit dem Niederalkylacetessigester erumsetzt und das bei der Umsetzung gebildete folgt in Methanol oder wäßrigem Methanol in Anl-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyl)-3-methyl- Wesenheit einer Base wie Alkalihydroxyd oder -me-3-pyrazolin-5-on der Formel thylat in einigen Stunden bei 60 bis 90⁰C. Man kann

jedoch auch die Verbindung (I) und den Niederalkylacetessigester zuerst 2 Stunden bei 60 bis 9O⁰C in Methanol erhitzen, dann die oben erwähnte Base hinzusetzen und das Gemisch weiter erhitzen.

Die so erzeugte Verbindung (II) kann in freiem Zustand oder als Alkalisalz isoliert werden. In jedem dieser Fälle kann man die genannte Verbindung als Rohmaterial für die nachfolgende Stufe benutzen. Ferner bedeutet die Formel (II) auch ihr Tautomeres, das 1 - (4 - Methyl - 6 - methoxy - 2 - pyrimidinyl)-S-methyl-S-hydroxypyrazol.

In der Methylierungsstufe kann man Methylhalogenid, Dimethylsulfat, Methyl-acrylsulfonat und Diazomethan als Methylierungsmittel verwenden. Die Reaktionsbedingungen variieren je nach Art des Methylierungsmittels. Die Methylierung der Verbindung (II) mit Dimethylsulfat wird in wäßrigem Me-

thanol, Methanol, Dimethylformamid, Dimethylacet-

amid oder deren Gemisch während 2 bis 20 Stunden bei 20 bis 100⁰C in Anwesenheit einer Base, wie Alkali-

Die Erfindung betrifft l-(4-Methyl-6-methoxy-2-pyr- hydroxyd oder Metallmethylat, ausgeführt. Wenn Di-

imidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol und dessen Her- 55 azomethan als Methylierungsmittel verwendet wird,

stellungsverfahren. vollzieht sich die Reaktion sehr leicht in Äther oder

Aus K r ο h s und H e η s e 1, Pyrazolone und Di- Dichloräthan bei Raumtemperatur in guten Aus-

oxopyrazolidine, 1961, insbesondere S. 2 und 14, ist es beuten.

bereits bekannt, Phenylhydrazin mit Acetessigester Gemäß Methode (B) wird die Verbindung (II) in ein-

oder Diketen zu Pyrazolen umzusetzen. 60 stufigem Arbeitsgang erzeugt, indem man die Verbin-

Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Tier- dung (I) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benversuch analgetische, antipyretische und anti-inflam- zol, Dioxan oder Chloroform, 1 bis 10 Stunden bei 70 matorische Eigenschaften. Der analgetische Effekt bis 100° C erhitzt. Bei dieser Reaktion ist ein Überwurde durch Ausüben eines Druckes oder elektrischer schuß der Verbindung (I) vorteilhaft. Bei niedrigerer Reizung auf den Schwanz der Maus und durch Beob- 65 Temperatur und in kürzerer Zeit als oben angegeben,

CH₃O

mit einem Methylierungsmittel zur Verbindung des Anspruchs 1 methyliert.