DE1670518A1

DE1670518A1 - Neuartiges Derivat des Alkoxypyrazols und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1670518A1
Application number: DE19661670518
Authority: DE
Inventors: Renzo Domori; Akira Kasahara; Takeo Naito; Yoshiaki Nakai; Yasuo Oshima; Wataru Tsukada; Toru Yoshikawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-04-23
Filing date: 1966-04-22
Publication date: 1972-06-08
Also published as: GB1115887A; DE1670518C3; US3426023A; CH466294A; DE1670518B2

Description

PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. CURT WALLACH ■'*" '"' DIPL.-ING. GÜNTHER KOCH 1670518 DR. TINO HAIBACH

P 16 70 518.-5-44 8 München 2, 7. jmi 1970

10298 - H/toe

DAIICHI SEIYAKÜ COMPANY LIMITED, Tokyo /Japan

Neuartiges Derivat des AlkoxypyrazoIs und Verfahren zu seiner

Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Derivate von Alkoxypyrazol mit analgetischen, antipyretischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften. Insbesondere bezieht xxzk sie sich auf l-(4^!-Methyl-6^t-methoxy-2^l-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol und dessen Herstellungsverfahren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein neuartiges

Neue

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Zwischenprodukt, welches bei der oben erwähnten Methode erzeugt wirdο

Bin Ziel der vorliegenden Erfindung let die Schaffung einer neuartigen Verbindung» welche hervorragende analgetlsche, antlpyretische und antl-lnflammatorieehe Eigenschaften be» sitzte Ein anderes Ziel 1st die Schaffung von 1-(4'-Methyl-6 'Hnethozy-2 ^l-pyrimidinyl)-3-methyl-5-JaethoxypyraEol. Ein weiteres Ziel ist die Schaffung eines Verfahrene eur Herstellung desselben. Hoch ein weiteres Ziel let die Schaffung eines neuartigen Zwischenprodukte, welches nach dem erfindungsgemößen Verfahren erzeugt wird. Hoch welter· Ziele ergeben sich aus der nachfolgenden Beeohreibunge

Das erfindungsgemäS hergestellte 1-(4'-Methyl-6^f-methoxy-2^l-pyrimidinyl)-3-methyl-5-niethoxypyreBOl eelgt im Tier· versuch analytische, antipyretische und anti-inflammatorisehs Eigenschaften· Der analgetisohe Effekt wurde durch Ausüben eines Druckeβ oder elektrischer Reizung auf den Schwanz der Maus und durch Beobachten der SohmerBschwellen· erhöhung nach Verabreichung der festverbindung getestet« So wird /bei intraperitonealer injektion gefunden," daß die« se Verbindung nach der Druokzziethode bzwc der elektrlsohen Reizmethode 2,2 mal bsn« 2,4 mal so analgetleoh ist wie Amino pyrin. Die antipyr θ tische V/lrksamkeit dieser Verbindung im Test an Kaninchen, welche durch intravenuse Injektion _Λ

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BADORfGINAL

eines fiebererregenden Mittels fiebern» wurde beim Vergleich durch intraperitoneale Injektion auf etwa 0,5 mal Aminopyrin geschätzt. Sie anti-inflammatorische Wirksamkalt wurde aus der Fähigkeit einer leatverbindung geschätzt» das Ortliche ödem zu hemmen, welches bei der Ratte durch Injizieren von Formaldehyd oder Carrageenan in die Hinterpfote hervorgerufen wurde. Bei Versuchen mittels lntraperitonealer Injektion war diese Verbindung bei der Hemmung von Formaldehyd- bzw. Carrageeninödem etwa 4 mal bzw. 3 mal so wirksam wie Aminopyrin· XJ>cq (24 Std.) dieser Verbindung» an Mäusen bestimmt» betrug O»7 g/kg bei lntraperitonealer Injektion und 1»09 g/kg bei oraler Verabreichung*

Sas 1-(4'-Methyl-*)'-methoxy-2^f-pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol der vorliegenden Erfindung wird nach einem Verfahren hergestellt» welches durch die folgende Reaktionsgleichung (A) wiedergegeben wirdι

y~NHNH₂ + CH₅COCH₂COOR N'

(D

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Methylierungsüiittel

(ID

(III)

worin R eine niedere Alkylgruppe iet.

1·(4 '-Me thy 1-6 '-methoxy-2 •-pyrazol (III) wird hergestellt durch Umsetzen von 4-Methyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydrazin (I) mit einem niederen Alkyl-acetacetat in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Methanol und wässriges Methanol in Anwesenheit einer BbSe₉ wobei 1-(4*-Methyl-6^l-methoxy-.2^l-pyrimidinyl)-3-methyl« 3-pyrazolin~5-on-(II) erzeugt wird, woraufhin man mit dem Produkt (II) ein Met hy Herungemitwel reagieren lässt.

Genauer gesagt, wird die Verbindung (II) erzeugt, indem

man die Verbindung (I) und ein niederes Alkyl-acetacetat in Methanol oder wäaerigem Methanol einige Stunden in Anwesenheit einer Base wie Alkalihydroxyd oder -methylat bei

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BAD ORfGINAL

60 - 9O⁰C erhitzt« Man kann jedoch auch die Verbindung (X) und ein niederes Alteyl-aesetacetat zuerst Z Stunden bei 60 - 90⁰C in Methanol erhitzen j dann'die obeja erwähnte Base Mnesusetsen und das Gemisch erhitzen»

Sie so erzeugte Verbindung (IX) kann in freiem Zustand oder ira Zustand ihres Alkalisalzos isoliert werden. In jedem dieser Fälle kann man die genannte Verbindung als Rohmaterial für dia nachfolgend© Stufe benutzen. Ferner bedeutet die Formel (II) auch ihr Tautomeres, das 1-(4*-Methyl-6'-methoxy-»2^f~pyriiaidinyl)-3-i.iethyl-5-hydro3typyrazol·

Xn der Methylierungsetufe kann man Methylhalogenid, Dimethylsulfat, Methyl-acrylsulfonat und Diazomethan als Methylierung3ioittel verwenden.

Die Reaktionsbedingungen variieren gemäß der Art des Methylierungsraittels und die Reaktion, beispielsweise der Verbindung (II) mit Dimethylsulfat, kann vorteilhaft ausgeführt werden, indem man sie in wässrigem Methanol, Methanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder deren Gemisch als Lösungsmittel, 2-20 Stunden bai 20 - 100⁰C in ;inweaenhoit einer Ba3e wio Alkalihydroxyd oder Metallraethylat erhitzt. V/enn Diazomethan als Mo thy lierungsmittel verwendet wird, vollzieht sich die Reaktion sehr leicht in Äfchor oder Diohlorftthnn bei Raumtemperatur in guten

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BAD ORfGINAt.

Ferner kann die Verbindung (III) auch nach der folgenden Methode (B) hergestellt werdeni

(B) CH₃O

NHNH₂ +

«C —CH, I I ' O — CO

CH,

Methylierungsmittel

(II)

Gemäß Methode (B) wird die Verbindung (II) in einstufigem Arbeitsgang erzeugt, indem man die Verbindung (I) in einem organieohen Lösungsmittel wie Benzol, Slozan oä*T Chloroform, welohea mit dem Ketendiaeron nicht reagierte 1*10 Stunden bei 70-10O⁰C erhitzt« Bei dieser Reaktion fördert eine überschüssige Menge der Verbindung (I) die umsetzung. Jedoch erzeugt die Reaktion der Verbindung (I) mit äqulmolaren Mengen des Ketendimeren bei niedrigerer Temperatur

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und in kürzerer Zeit ale oben angegeben« beispielsweise bei 30 - 40⁰C und etwa Oi5 - 1 Stunde in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Dioxan oder Chloroform, welche3 nicht mit den Ketendimeren reagiert, H ~(4'-Hethyl~6'~ nethoxy«2^>«pyrlmldinyl)~acetacethydra£id. Durch 1-10-etündlges Erhitzen des abgetrennten Produktes in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol oder Dioxan bei 70 - 100⁰O oder durch deeaen Schmelzen ohne Lösungsmittel, kann die Verbindung (II) quantitativ als Ergebnis der Entwässerung und des Ringschlusses erzeugt werden· Ferner kann die Verbindung (III) erhalten werden, indem man die Verbindung (II) in der gleichen Weise methyllert, wie dies bei der Methode (A) beschrieben ist·

Zum klareren Verständnis der vorliegenden Erfindung sind die folgenden speziellen Beispiele angegeben· Diese Beispiele sollen lediglich der Veranschaulichung dienen· 3oweit nicht andere angegeben, beziehen sich alle Teilangaben auf das Gewloht·

Beispiel 1

•2 ' -5}

Zu einem aus 5,6 β Natriumhydroxyd, θ cnr Wasser und 30 our Methanol.bestehenden Gemisoh, setzt nan 6,7 g 4»Methyl-6-methoxy-2-pyrlmldiny!hydrazin und 7,3 g Athyl-acetacetat hinzu und das Reaktionsgemisch wird 2 3tunden unter Rückfluß gehalten* Räch dem Abkühlen wird der Niederschlag

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durch Filtrieren gesammelt« In V/a se er aufgelöst und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Die abgetrennten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt (12,1 g χ Die Urakriatallisation aus Nethanol-v/asser gibt 1~(4'-Methyl-6 '-methoxy-2 ♦-pyrimidinyl)-3-methyl«-3«pyrazolin-5-on als färbIoae Nadeln mit dem ochmelzpunkt 102 - 104⁰C· Analyse, berechnet auf ^σιο^Η12°2^1Τ4^Η2^Οί

0 50,42, H 5,92, N 23,52 gefunden: C 50,40, H 5,76, N 23,34

Nun werden 7,7 g 1-(4^l-Methyl-6'-.methoxy-2^l-pyriiaidinyl)-3-methyl-3~pyrazolin-5-on, 70 cnr Methanol und 5 e Dimethyl· sulfat bei 60⁰C erhitzt. Zu dem gerührten Reaktlonegemisch setzt man 1,6 g Natriumhydroxyd und 130 car Methanol tropfenweise hinzu. Ferner wird das Heaktionsgemisoh 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Wasser aufgelöst und mit Chloroform extrahiert· Das Chloroform wird aus dem Extrakt abdestilliert und der dadurch erhaltene Rückstand wird auf Aluminiumoxyd chromatographiert. Die mit Cyclohexan eluierte Fraktion gibt 1-(4^I-Methyl-6^t-methoxy-2'-pyrimidinyl)· 3-methyl-5-methoxypyrazol (3,08 g ; AO^) ale farblose Priemen vom Schmelzpunkt 89 · 90⁰C.

Analyse, berechnet auf 0^H₁ ^OgH^ι

C 56,40, H 6,02, N 23,92

gefundeni 0 56,31, II 6,08, M 23,66

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Beispiel 2

Ein Gemiach aus 16,3 g 4~Methyl«-6-.methoxy-2-pyrimidinyl·- hydrazin, 12,7 g Äthyl-acotacotat und 16,3 cnr Methanol wird untar iVstündlgem Brhitzon auf einem Wasserbad unter Rückfluß gehalten» nachdem man ein Gemisch aus 4,7 g Natriumhydroxyd, 4,7 cm Wasser und 27 cm Methanol tropfen-V7£>:iri0 bei etwa 50⁰C hinzugesetzt hat, wird das Reaktions· x.:,«i3 v/öifcore 2 stunden unter Rückfluß gehalten. Nach

vollständiger Umsetzung wird das Methanol abdestilliert und

•5
der Rückstand in 130 enr Wasser aufgelöst. Die Löeung wird mit Essigsäure auf pH 6 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 24 g (95,3^ige Auebeute) der Kristalle vom Schmelzpunkt 97 - 98⁰C ergeben. Die Umkristallisation aua Mgroin ergibt 1-{4^I-Methyl»6*- methoxy-2'»pyrimiäinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on vom :>>hmc»lzpunkt 102 - 103⁰C.

Lösung aus 4,76 g1-(4^f-Methyl-6'-methoxy»2^l-• ν* iiüidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on in 200 cm*^ Äther, v/ird eine Atherlösung hinzugesetzt, welche 6 molare Äquivalente Diazomethan enthält und man lässt das Keaktions~ gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Naeiri dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 160 cnr V/asser aufgelöst, mit Natriumhydroxyd lösung alkalisch gemacht (pH 10) und 3 mal mit 140 cm Benzol

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extrahiert. Der Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wobei eich eine kristalline Masse ergibt* Die Umkristallieation aus Isopropyläther ergibt 1-(4*- Methyl-6 ••methoxy-2 ^t-pyrimldinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol (3»96 g : 84-'/J) ala farblose Prismen vom Schmelzpunkt 90 - 92⁰C.

Beispiel 3

Anstelle von Natriumhydroxyd in Beispiel 2» wird Natriummet hy la t, hergestellt aus 2,45 g Natrium und 30 onr Methanol^ verwendet, wobei sich nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 2_r i-^'-Methyl-ö'-methoxy^»· pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyra2olin-5-on (94w) ergibt.

4,76 g 1-(4^l-Methyl»6^t-methoxy-2^l-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on werden in 20 cm⁵ Methanol aufgelöst und dann werden gleichzeitig Natriummetnylatlösung, hergestellt aus 0,69 g Natrium und 20 cnr Methanol, sowie 4,26 g Methyljodid tropfenweise innerhalb von 30 Minuten hinzugesetzt. Das Reaktionegemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rück- «tend wird in 60 cm Wasser aufgelöst, mit Natriumhydroxydlöeung alkaliech gemacht (pH 10) und mit Chloroform extrahiert. Der extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat

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getrocknet und eingedampft, wobei sieh ein sirupartiger Rückstand ergibt» «elcher an einer Aluminiumoxydkolonne adsorbiert und mit Cyclohexan eluiert wird. Das erhaltene Produkt wird aus Isopropyläther umkrietallisiert und ergibt 1-(4'-Methy1-6·»methoxy-2^f-pyrimidinyl)~3-methyl-5-methoxypyrazol (1g: 21,3/*) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 9O⁰C.

Beispiel 4

1*54 g 4-Methyl-6-methoxy-2-pyriraiainylhydra55in werden in

5 cnr Dioxan suspendiert. Hierzu setzt man 0,98 g Ketendimeres und lässt bei 10O⁰O 5 Stunden reagieren» Haoh voll» ständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Wasser zugesetzt und die ausgefüllten Kristalle werden durch Filtration gesammelt· Die Umkristallisation aus V7aeaer-Methanol ergibt 1-(4^f-Methyl-

6 '~&etho3cy<-2 ^f-pyriitidinyl)-3-methyl«-3-pyrazolin-»£«-on (1,95 g t 82</S) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 -104⁰C.

Zu einer gerührten lösung von 4,76 g 1-(4^l«*ethyl-6^lmethoaty-2^l-pyrimldinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on in 12 om' Dimethylformamid, setzt man bei 35 - 40⁰C eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g Natrium In 16 cn? Methanol) und 7,6 g Dinethylaulfat gleichseitig tropfenweise hinzu. Das

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Reaktionärem!eck wird für weitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und im Vakuum zur Trockne konzentriert« Per Rückstand wird in 60 tsvr Wasser aufgelöst und 2 mal mit 80 cm Benzol extrahiert«, Der kombinierte Extrakt wird mit einer geringen Menge Wasser gewaschen» über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft« Der sirupartige Rüokstand wird im Vakuum destilliert und ergibt ein farbloses Öl» welches eich allmählich au farblosen Prismen verfestigt· Die Umkrietallisation aus Isopropyläther liefert farblose Prismen vom 3ehmolzpunkt 90⁰C aus 1-(4^f-Hethyl-6'-methoxy-2^l-pyrlmidinyl)-5-nöthyl-5«methoxypyrazol (2,46 g J 52*5$)·

Beispiel 5

15,4 g (0,1 Mol) 4-iiethyl-6-mQthoxy-2-pyrimidinyl-hydrBBin werden in 50 ca' Dioxan suspendierte Hierzu wird eine Lösung von 10,1 g (0,12 Mol) Ketendimeres in 40 onr Dioxan hinzugesetzt, wodurch sich Wärm© entwickelt und die Kristalle werden bis zum Verschwinden aufgelöst.

Nachdem man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft* Eine geringe Menge Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, welcher dann eine kristalline Masse ergibt. Diese Masse wird filtriert und mit Wasser gewaschen« Die Umkriatallisation aus Äthanol

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ergibt N²-(4^f-Kethyl~6'-methoxy-2·-pyrimidinylj-acetacethydrazid (19_f6 g ι 825ύ), vom Schmelzpunkt 154 - 155⁰G (Zersetzung).

Analyse, berechnat auf C₁₀H₁^N,CM

C 50,40, H 5,90, N 23,50

gefunden» σ 50,64, II 6,00, H 23,33 1 g N²-(4^l-Methyl-6'»methoxy-2'-pyrimidinyl)-acetacethyäraaid wird 5 Minuten bei 180⁰O geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Methanol-Y/aaser umkristallisiert und ergibt 1-(4 «-Methyl-e ^f-ffi3thoxy-2 ^l-»pyrimidinyl)~3-niethj''l-.3-.pyrazolin-5-on (0,87 g : 87,-0 als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 102 - 104⁰C.

Zu einer gerührten Lösung von 4j76 g 1-(4'-Hethyl-6^l«methoxy-2^f-pyrimidinyl)-3~raethyl-3~pyrazolin-5-on in 10 enr Methanol werden bei 30 - 4O⁰C gleichzeitig eine Lösung von Natriummethylat (1,4 g Natrium in 20 cm Methanol) und 7>6 g Diätv.';! rlsulfat, tropfenweise hinzugesetzt. Das Reaktionagoweitere 4 Stunden unter Rückfluß gehalten und

Der Rückstand wird in 60 cm Wasser auf gelbst \xnä mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels chromatographiert man den airupartigen Rückstand auf Aluminiuraoxyü. Aus der Cyclohexanfraktion arlil'I" "....< das Rohprodukt, welches aus Isopropylester umkiieiiiAL. ^! crt wird und 1-(4^l-Methyl-6'-meth03ty-2^l-pyriraidinyl)-3->methyl~ 5-methoxypyrazol (1,94 g ι 41/S) als farblose Prismen vom

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Schmelzpunkt 90 - 92⁰C ergibt·

Beispiel 6

15»4 g 4-Hethyl-6-methoxy«2-pyrimidinylhydrazin v/erden in 200 cnr Benzol suspendiert. Hierzu setzt man tropfanweise eine Lösung von 10 g Ketendimeres in 40 cnr Benzol. Die Reaktion wird bei 30 - 40⁰C 1 Stunde durchgeführt. Nach vollständiger Umsetzung dampft man das lösungsmittel unter verminderten Druck ab ο Bine geringe Menge Viaaeer wird zu dem Rückstand hinzugesetzt und die ausgefällten. Kristalle werden durch Filtration gesammelt· Die so erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet ι wobei sich ΪΓ -{4^f-Methyl-6'-metho^5r-2^t«pyrimidinyl)-acetacethydrazid (21 g ι 90/') in Form roher Kristalle ergibt.

Die so erhaltenen Kristalle werden in 500 car Methanol aufgelöst. Die Lösung hält man 10 Stunden unter Rückfluß. Nach vollständiger Reaktion ä9.apft man das Lösungemittel ab. Zum Rückstand wird Wasνsr hinzugesetzt und die ausgefällten Erists?^© :?src?3n durch Filtration gesammelt, wobei sich '!-(4⁵^?!otfejl-6'-metho3^-2'-pyrimidinyl)«3-methyl-2-pyra5olisi«5»on (18 g t Bl^) ergibt. Die Umkristallieation

das reine Produkt als farblose Nadeln vom

Schmelzpunkt 102 - 104⁰C

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Die nachfolgende Behandlung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt und ergibt 1«(4*»Methy1-6♦ -methoxy-2 »•pyrimidinyl)-3-methyl-5-methoxypyrazol.

Patentansprüche

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Claims

- 16 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 1-(4'-Methyl-6^l-mothoacy-2·* pyrimidinyl)-3-raethyl-5-methoxy~pyrazol, dadurch gekenn· zeichnet, daß man 4-Hethyl-6-inethoxy-2-pyrimicllnylhydrazin mit (als Pyrazolonrlng bildendem Mittel) einem niederen Alkylaoetacetat oder Ketendimeren umsetzt» um 1~(4'-Methyl-6 ^l-methoxy»2 ^l-pyrimidiiiyl)-3-methyl«3~pyrazolin-5-on zu bilden, und daß man das letztere mit einem Methylierunge· mittel umsetzt.

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von 4-Hethyl-6-methoxy-2-pyrimidinylhydraein mit einem niederen ..lkylacetacetat in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines basischen Kondensierungamittels durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch-!, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion von 4-Methyl->6-mβthoxy-2-pyrimidinylhydΓazin mit Ketendimerem durch Erhitzen in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion von 4-Methyl-6-methoxy-2«-pyrimidinylhydrazin mit Ketendimerem bei niederer Temperatur in Anwesenheit

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Unterlagen (Α*7§ ι Abs.2 Nr. 1 Sau ι d«

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eines Inerten Lösungsmittels In der ersten Stufe durchführt, um N²-.(4^t-Methyl-6^t-methoxy-2'-pyrlmidinyl)-acetacethydrazld zu erzeugen und daß man dann das letztere zur Bildung von l-(4^t-Methyl-6^t-methoxy-2^l-pyrimidinyl)-3-methyl-3-pyrazolin-5-on erhitzt.

5. 1-(4'-Methyl-6'-methoxy-2'-pyrimidinyl)-^-methyl-S-methoxypyrazol.

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