DE1470080A1 - 1-Niedrig-Alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxamide,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Heilmittel - Google Patents

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DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANSA. BRAUNS

Patentanwälte

10.

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/ M 62 026

P 14 70 080. 2 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.

l-Niedrig-Alkyl-5-nitroimidazol"2"Carboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vorwendung

als Heilmittel

Die vorliegende Erfindung betrifft 1-niedrig-Alkyl-5-nitrolmidazol-2-carboxaaiide, ein Verfahren zu ihrer Her» stellung und ihre Verwendung als Heilmittel für Histomoniasis, Triohomoniasia und Truthahnsohwarzkopf.

l-Niedrig-Alkyl-S-nitroimidazol-^-carboxamide und l-{Hydroxynledrig-alkyl)-5-nitroimidaiiol-2-oarboxGroide besitzen hoch-

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gradige Wirksamkeit gegen Histomoniasis und Trichomoniasis. Sie sind daher für die Behandlung und Verhütung der als Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) bekannten GeflU-gelerkrankung und der menschlichen Trichomoniasis T. vaginalis Vaginltls wertvoll. Ausserdem sind die Ester von l-niedrlg-Alkyl-5°nitroimidazol-2=carbonsäuren Schlüssel» fc produkte für gewisse Synthesen der biologisch wirksamen l-niedrig-Alkyl-S-nitroimldazol^-carboxamide.

Gegenstand der Erfindung sind nun 1»niedrig-Alkyl-5-nltroimidazol-2-carboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man l-nledrig-Alkyl-2-R~sulfonyl=5»nitroimidazol, in welchem R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, in wäss» rigem Medium mit Cyanldionen umsetzt, sowie ihre Ver-" wendung als Heilmittel für Histomonlasia, Trichomoniaund Truthannschwarzkopf.

l-Niedrig->Alkyl-5-nltroimidazol-2-carboxamide und/oder 1-niedrig-Alkyl-5-nitroimidazol-2-carboxylate können bequem und leicht aus 1-niedrig-Alkyl-2-R-thio-5-nitro-

imidazolen nach dem in dem folgenden Sohema dargestellten allgemeinen Verfahren . hergestellt werden.

II

ή,

CONH₂

III

IV

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Xn diesen Formeln bedeutet R einen Kohlenwasserstoffreste vorsugswelse einen niedrigen AlkyIrest mit 1-5 Kohlenstoff» atomen, einen Arylrest oder eine Aralkylgruppe· 80 lcami R «in allpitatlsoher Rest» wie beispielsweise Methyl· Äthyl, Propyl oder Butyl, oder ein cycloaliphatische Rest der duroh Cyolopentyl veranschaulichten Art sein. Alternativ kann R «in Arylrest «ein, wie beispielsweise eine Phenylgruppe, oder ein Aralkylreat, für welchen das bevorzugte Beispiel Bensyl 1st· R₁ bedeutet entweder einen niedrigen Alkylreet, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl, oder eine substituierte nledrlg-Alkylgruppt der Formel -(GHg)_nQX, in der η den Wert 2, 3 oder h und X «in Vasserstoffatoa oder eint niedrig« Alkanoylgruppe, wie beispielsweise Aottyl, Propionyl und dgl·, bedeuten·

Zn der ersten Stufe des «rfindungsgattKssen Verfahrens wird ein in t -Stellung substituiertes 2-R-Thio-5-nitroi«ida»ol der Formel I duroh Behandlung eit «ine« Oacydationsmittel In das entspreehende Is 1-etelluog subatituierte 2-R-Sulfonyl-5-nitroimidaxol der Formel II übergeführt, falls eine ray-niedrigalkylgruppe in der 1-8tellung vorbanden ist, wird die Hydroxygruppe duroh überführung la einen niedrig-AHomaylaxyeubetlfcuenten vor der Oxydation gssshUtst. - '

Die Oxydationsreektlon wird vorzugsKelae in einem schwach sauren oder einen neutralen Mediua durchgeführt. Das verwendete besondere Oxydationsmittel ist nicht besondere kritisch, und Oxydation«-, systeme, wie beispielsweise Wasaerstoffperoocyd-Bssigaäure und Chlor in Essigsäure sind reoht zufriedenstellend· Andere geeignete Oxydationsmittel sind ra-Chlorperbenzoesäure und andere kristalline aromatische Persäuren, Alkalipermanganat-Bssigsäure in wässriger Form und Cnroffltrloxyd-Jtesigstture in wässriger Form· de Reaktion erfolgt rasch und ist normalerweise in 1/2 bis 2 Stunden praktisch beendet. Die gewünschten Sulfonylverbindungen sind in kaltem Wasser ziemlich unlöslich, und diese Eigenschaft kann vorteilhafterweise bei der Gewinnung und Reinigung der Materialien ausgenutzt werden· So fallen die Produkte direkt aus einem wässrigen Reaktionsmedium aus, oder man kann sie in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform extrahieren» das Lösungsmittel entfernen und die «urüokgebllebene Sulfonylverbindung dann welter durch Qokrletalllsatlon aus Wasser reinigen.

!toter Verweadung der geeigneten Ausgangsmaterialien sind BeI-salele für mm erflndimgagemin üurem (toqrdatlon ia# entsjrsthen« den 2-R-ndo-imidazole erhaltene SulfonylImtdasole die folgendem 1 -Methyl^-methylsulfonyl-5-nitroieidaxol, 1-#tethyl-2-Mthyleulfonyl-5->nltroialdaxol, i-lfethyl-e-propjlsulfonyl-^-nitroimidasol« 1-Xthyl-

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2-methylsulf ony 1-5-nitroimidBsol, 1 -n-PiOpyl-S-benzylsulf onyl-5-nitroimidaxol, 1-Methyl-2-phenylmj^onyl-5-nitroimidazol,, 1-Hethyl-2-cyclopentylsulf onyl-5-nitroiraldazol, 1 - (ß-AcotoxyÄthyl) -2-αβthy1-Eulfonyl-5-nitroiraida«ol und 1-(^-Propionaxypropyl)-2-tonzyleulfoayl-5-nitrolMldazol. Diese JJA 1-8telluag substituierten a-R 5-nitroimidazole sind wichtige Ausgangs- bzw. Zwischenprodukte bei der Herstellung von In 1-Stellung substituierten 5-gltrolBrida»ol-2-carboxamiden und i-nledrig-Aüqrl-S-nitroiiaidazol-S-oarl/oxylaten, wie

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^ im nachfolgenden beschrieben wird.

In der zweiten Stufe des neuen Verfahrens werden die 1-niedrig-AUqfl-2-R-sulfonyl-5-nltroi«ldaaole · und 1-(Aoyloxjmlkyl)-2-R-i^ der obigen Formel II in neue in

substituierte S-Cyano-S-nltrolMldazole der Forael IXX duron rsetxung Mit Cyanldlon in eine« polaren orsftnlsohen ttbergefUhrt. M· Reaktion wird in wirksamer Velse fturebgsfObrt, laden dae Sulfonylinidasol und Cyanldionan in eine« polaren USecngs-Mittel· wie beispielsweise Dimethylformamid, DlnetnylsulfQacyd oder eine« niedrigen Alkanols in Innigen Kontakt gebraebt d» Oe- «Iss «ine« bevorsugten Aspekt des «xTlndima^«e«leeen Terfahiwns ist das Asartionsvedlu* praktisoliwasserfrel· fir t»S»e

wird erfindungsgesAse ein etwa 9-13 f-

an Cyanld verwendet _a dooh ist dies nicht notwendig« und «nrttasshtaafalls kflnnen praktieoh Iquiaolare Mengen der Reaktion sknsnwjn en ten

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oder sogar ein grusserer Überschuss an Cyanic! verwendet werden. Es 1st sweokmäeslg und stellt eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung dar« ein Alkalioyanld, wie beispielsweise Kaliumoder Natriumcyanid, als Quelle fttr Cyanidionen au verwenden« doch können auch andere Verbindungen« die in den Heaktlonsmedium löslich sind und unter den angewendeten Heaktionsbedingungen Cyanidionen liefern in sufriedenstellender Welse verwendet werden·

Die Reaktion verlauft rasoh bei Temperaturen von etwa 30 - 10Ö*C vollständig« und das erhaltene 1-niedrig-Alkyl-2-cyano-5-nitroimidasol oder 1-(Aoylaxy-ni«drig-alkyl)-2-oyano-5-nitroielda*ol wird aus dem fteaktlonsgemlsoh nach an sieh bekannten Methoden gewonnen· Es 1st sweokm&seig und sehr auf riedenstellend« das . Reaktionsgemisoh mit Wasser su verdünnen und das 2-Cyanoimdlasol in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel« wie beispielsweise Xther« su extrahieren« aus dem das Imidasol leicht _A gewonnen und durch Qmkrlsfcalliaatlon oder Comtographie an Aluminiumoxyd gereinigt werden kann. Oewunsohtenfalls kann man das 2-Cyanolmldasol in den weiteren Stufen des Verfahrens verwenden« ohne dass es hochgradig gereinigt 1st· Auf diese Weist werden In 1-Stellung substituierte S-Cyane-S-nltroialdasole* wie beispielsweise die 1-Methyl-. 1-Xthyl-« 1-Fropyl-, !-(»-Aoetoxy-Kthyl)- und 1-(^-Acetoxypropyl)-Verbindungen, aus den entsprechenden In 1-Stellung substituierten 2-R-Sulfonyl-5-nitrolmi daaolen

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der Fornel II erhalten.

Bei dieser Stufe des Verfahrens werden die 1-(Aoyloxy-nl»drlgalkyl)-2-oyano-5-mtroiAidasole Alt Säure zu 1-1 nledrle-alkyl)-2«oyano-5-ratroieidazolen hydrollslert. Vorzugsweise wird eine HalogenwasserstoffaKure in eine» Alkenol« wie beispielsweise äthanoliecher Chlorwasserstoff oder Broe- ψ wasserstoff, verwendet doch können auoh andere Mineralaluren, wie beispielsweise Schwefelsäure, verwendet werden· Sie Hydrolyse wird durch Erhitzen bei erhöhten Temperaturen während einer kursen Zeit bewirkt. Reaktionstewperaturea von etwa 50 100*C und Reaktionszeiten von 5-15 Minuten sind recht «ufriedensteilend. Es ist cweokaässlg» eine übermäselee Reaktion»- dauer oder eine UbernKealge ReaktIonstemperatür su verseiden um jegliche Hydrolyse der Cyanogruppe ausxuschlleesen·

Mach Beendigung der Hydrolyse kenn dann 1 - (Hydroxy-niedrigalkyl)-2-oyano-5-nitroi«idazol duroh Extraktion In ein alt Wasser nloht mleohbares organlsohes LSsungsalttel und ensohlleesende Bntfernung des LOsungawlttels gewonnen werden. Auf diese Weise werden neue.2-CyanoiMidazole, wie beispielsweise 1-(fl-Hydroxyathyl)-2^oyano-5-nitrol«ldaxol und 1-(/ Hydroxypropyl)-2-oyano-5-nitroleidazol, aus den entsprechenden 1 - (Aoyloxy-nledrlg-alkyl)-Verbindungen erhalten·

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Die i-niedrig-Alkyl-S-cyano-S-nitroimidarole werden durch SSuaaanenbringen nit einer Base in die entsprechenden 1-nledrig-AUcyl-5-nitroiiaida2ol-2-oarboxamid6 übergeführt. Zu diesen Zweck sind wässrige Lösungen eines Alkalihydroxide» wie beispielsweise Natrium- oder Kaliuehydroxjd, bevorzugt. Ks kbtmen Jedoch auch Basen« wie beispielsweise wässriges Pyridin oder wKssrlees Floolln sufriedcnstellend verwendet werden. Bei Laboratoriumsversuchen wird eine Lösung des 2-Cyanoinidasola und der Base bei Zinmertemperatur 1-15 * Minuten gerührt, während welcher Zeit dae 1-nledrlg-Alkyl-5niltrolmldazol-2-oarboxanld kristallisiert· Bei Reaktionen in grusseren Ilasstab sind die Reaktionsseiten etwas Ukteer, und es 1st aus rein mechanischen Ortfctden sweekmässig, die Kristallisation des Amide su vermeiden oder auf ein mniusun herabsusetscn, bis dl· Reaktion praktisch beendet 1st· Bs 1st «in bevorzugter Aspekt des Terfahrens, das 1 «niedrig· Alkyl-2-eyano>S-Altroimidasol la einem geeigneten mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel vor Zusammenbringen mit ( der wlssrlgen Base löslich su machen, und su diesen Zweck 1st Aceton oder Methylethylketon recht geeignet. Auf diese Weis« weft·* i-JMJayl«, 1-Ithyl-_# WfrvMrl* isji 1<-e*tyJ.-5-pe4s^Mssjol»*^BsVAa3f^|boxaMltf sjus den ejt%MV^elMHkSsn tHS^tejgjpjUs*

Alkyl t efsjao 3 nlirotmidasolen eihalt—. em einen weiteren Aspekt der Brflndung kann das 1-niedrig-

Alkyl-5-*nitroimidazol-2-carboxamld direkt aus dem 1-niedrig-Alkyl-2-sulfonyl-5-nitroimldazol der Formel II ohne Isolierung eines i-niedrig-Alkyl^-oyano-S-nitroimldazols III erhalten werden· Diese direkte Umwandlung wird erzielt, indem die Sulfonyl« verbindung mit Cyanidieren in einem wässrigen Beaktionsmedium in innigen Kontakt gebracht wird. Die Quelle für die Cyanldlonen 1st nicht kritisch, und vorzugsweise werden Cyanide und Reaktionsbedingungen verwendet» wie sie oben in Verbindung nit der Synthese des 2-Cyanoimldazols angegeben sind.

Die überführung der 1-(Hydroxy-niedrig-alkyl)-2-eyano-5-nltroimidazole der Formel III (für welche R₁ die Gruppe -(CHg)_2-bedeutet) In dl· entsprechenden 1-(Hydraxy-nledrig-alkyl)-5-κοΙ-«?—ofti*t>AX#ntl^+ wird Über dl· TwInoKthoi**· und

Laotonzwischenprodukte bewirkt· Die·· VerfahrenawelM In Anwendung auf die Synthese τοη 1-(f-^ydroxyÄthyl)-5-nifc»oi«idazol-2-oarboxaaid 1st durch das folgende Schema veranschaulicht:

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Das l-(Hrdro3ty-niedrig-alkjl)-2-oyano-5-nitroHnldaaol wird In den Iminoather duroh Behandlung nit einer katalytisehen Menge einer starken Base» vorzugsweise eines AlkaliaUcylats, wie beispielsweise NatrlurnKthylat, Natriveaaethylat, Hatriumlsopropylat oder Kfdlum-tert.-butylat, in Gegenwart eines alkoholischen Beaktionaltfsungsmittels Übergeführt. Der unlOsliohe oyolisehe Iminoäther bildet sieh sehr rasen bei Zlaaerteaiperatur, und die Reaktion 1st gewonnlloh in weniger als 30 Minuten praktlseh beendet. Das Beaktlonsgeoileoh kann dann direkt' ohne Isolierung des oyolleohen Iminottthere angesäuert werdeni dieses Ansäuern . bewirkt die Überführung des Xminoäther* in das Laoton. FOr diese Überführung wird vorsugswelse eine wässrige Mineralsäure und sweokmlssicerwelse eine Halogenwasserstoffsäure verwendet. Da das Laoton In den wässrigen sauren Reaktionagenlseh unlöslleh ist, wird es leioht In noohgradig reiner Form einfaoh dureh Filtrieren oder Zentrifugieren sewomen. In Anbetraoht dessen ist es zweeknäaslg, die Verwendung von Säuren su vermeiden, die xur Bildung unlöslloher Salse führen würden, die das gewünscht· Laoton verunreinigen wOrden.

Das so erhaltene Laoton wird duroh umsotsung mit Assionlak in einen Reaktionsmedlun, das ein niedriges Alkenol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol odir Isopropanol^ enthält, in das l-(Qydrox7-nleo>lg-alkvl)-5-nltrolmidazol-2-oarboxanld überg·-

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führt. Ee ist bevorzugt einen überschuss an Aeaoniak in eine warnte alkohollsohe Lösung des Lao tons einzuführen. Auf diese Weiße .werden Verbindungen, wie beispielsweise l-(ß-Hydroxyäthyl)-5-nltroimidazol-2-oarbozamid und !- nitroimidazol-2-carboxainid, aua den entsprechenden 2-Cyaaoieidaxolen hergestellt.

Die l-niedrig-Alkyl-2-oyano-5-nltroljnidaÄole sind ausser ihrer Brauchbarkeit« als Auegange- bzw. Zwisohenprodukt oder Vorläufer bei der Herstellung von l-niedrig-Alkyl-5-nitroimidAzol-2-oarboxfjniden zu dienen« auch zur Herstellung von Estern von l-nledrig-Alkyl-S-nitroimidaaol^-oarbonsäuren wertvoll« wie nachfolgend gezeigt wirdt

In diesen Soheea bedeuten R₂ und T Jeweila einen niedrig« Alkylreet. R₂ und T, für welche Beispiele Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl und dgl.,· sind. Idtanen in Jeder gegebenen Verbindung gleich oder Voneinander verschieden sein.

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Die erste Stufe dieser Reaktionsfolge wird durchgeführt, indent das 2-Cyanoiaidazol mit einen niedrigen Alkanol in Gegenwart einer Base In Kontakt gebracht wird» wobei der niedrige Alkylrest Y natürlich der in den Alkanol vorhandenen Alkylgruppe entspricht.

Zur Bildung des oben gosseigten 2-Carboxlmldats wird eine Lösung des 2-Cyanolmldcizols In einem wasserfreien niedrigen Alkanol« | wie beispielsweise Methanol« Äthanol und Isopropanol« mit einer katalytisohen Mengo einer starken Base« vorzugsweise mit einem Alkali- oder Erdalkalialkylat« in Kontakt gebracht. Basen« wie beispielsweise Kolium-tert.-butylat« Natriunisopropylat« Natrlumttthylat und dgl.« sind recht geeignet. Die Bildung des Carboximidats erfolgt bei etwa Zimmertemperatur in 1/2 - 5 Stunden. Bei höheren Temperaturen« d. h. bis zur Rüokflusstemperatur des verwendeten niedrigen Alkanols« sind kürzere Reaktionszeiten geeignet. Das l-niedrlg-Alkyl-S-nltrolmidazol-aoarboximidat ist in dem Reaktlonamedlum ziemlich unlöalioh und wird normalerweise durch Ausfällen aus diesem und Filtrieren gewonnen«

Das l-niedrig-Alkyl-S-nltroimidazol-a-oarboxlmidat wird dann durch Behandlung mit wässriger Mineralsäure in einen niedrigen Alkylester der l-niedrig-Alkyl-S-nltroliaidacol-a-oerbonellure

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flbsrgefunrt. Verdünnte Mlneralsliuren, wie beispielsweise SaIxsBure, Bromwasserstoffsäur* und Schwefelsaure, werden normaler· weise verwendet. Oute Ausbeuten «a Ssttr werden erhalten, wean ■■a ·1ηβ «ngeeiutrt· Lttaung d·· 2-Carbozlaldat· in mtmm \Amua%maltt%\ bei Zlmt«rtMip«ratur für aunindcst 5-10 Mlnut«n stehen lfiset« doon halMn «uoh Ittnger· Beoktiorv·»·!ten Iwin· naohteillg· Wirkung. Die erhaltenen Seter j wie beieplelewelee ICethyl-l-eetnyl-S-nitrolaidazol-a-oarboxylat, Xthyl-Hoethyl-S-nitrolttidaxol-2-oarbootylAt und Propyl-l-Mthyl-5-nltroi«ida*ol-, lassen sieb bequea in hochgradig reiner Fora durch

Attraktion in ein mit Wasser nioht mischbares organisches lösungsmittel* s. B. Äther, und ansohliessend· Entfernung des LBsungsmittels gewinnen.

Diese Seter sind sur. Herstellung von l-niedrlg-Alkjrl-5-nltroiMida»ol-2-oarboxaBaden und V-substltuierten 1-niedrig-Alkyl-5-nitroimidasol-2-»eart»fl>ysm1 rten wertvoll« weloh letstere Substansen erhebliohe Wirkssmtaslt gsgsn Truthshnsnhieirslcopferkranlcung besitsen. " ' ' .

der rrffnif'TTHfgT¹¹*« ernMltliohen Terblnduncsn und insdie eben beschriebenen 2-H-aaLfonrlTerbinriwcen besitsen einen erhebllohen Orad an antibakterieller Vlrksemlcelt. So besitaen beispielsweise Terbindungsn,, wie l-liethjrl-2-eethyl-

ftil BADORIGINAL

ald&iol und l-(fi-Aoetoxyathyl) 5-nltrolaldaaol erheblloh· Wirksamkeit gegen Stapfayloooeei,
B. ooli, Salajonelle und Streptoooool.

allgi—einen eind die in den erfinrtungagflsien Verfahren al· Ausgangasmterialien verwendeten l-aiedrig-Alkyl-2-H-thio-5-nitrolBldasole ( obige Formel I ) in der Literatur beeehrieben. Hn bequemer Weg sie herxuetellen let der au·
l-nl#drlg-Alkyl-2HDeroaptolmldaaolen oder l-(Hydro3cy-nledrlgalkyl) ^HMTOAptoljDldazolen. Das in 1-Stellung eubetltuierte 2-MeroaptolMidaaol wird mit elnee Alkyljodid oder Alkyleulfat unter Bildung eine· in !-Stellung substituierten 2-AlkylthloiBidasole» alt eineoi Arolkyljodid unter Bildung eine·
2-AralkylthlolBldasola oder mit Dlphenyljodonlunjodld unter Bildung de· 2-VhenylthiolAidaBOle behandelt. Die erhaltenen· Iaidasole, die der Forael

entapreehen· in der R₁ einen niedrigen Alkylrest oder die
Qruppe -(QBg)₂^OH '.vnA R einen nledrlg-Alkyl-, Aryl- oder

Aralkylrest bedeuten« worden dann mit Salpetersäure unter Bildung der entsprechenden 1-R₁-2-SR-5-Nitro imidazole der obigen Formel I umgesetzt.

Die folgenden Beispiele erläutern dl« Erfindung« ohne «ie zu beschränken.

Beispiel 1

1 -Methyl -a-

20,0 g (0,116 Mol) l-Methyl~2-methylthlo-5-nltrolmidasol wer- _v den in 200 ml Eisessig gelöst» und 35 ml 30 £~igea wasserstoffperoxid werden zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 20 Minuten erhitzt, wobei die Reaktionswärme be- · wirkt, dass das Gemisch gelinde bei 115 ⁹G siedet. Weitere 18 ml 30 £-igee Wasserstoffperoxyd .werden zugegeben« und das Erhitzen wird weitere 10 Minuten fortgesetzt. Dann wird

das Oemisoh abgekühlt und mit 3« 5 1 Wasssr verdünnt, '.und die Lösung wird dreimal mit insgesamt 1,5 1 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden . über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Sirup eingedampft« der bei« Abkühlen kristallisiert und den Geruch von Essigsäure aufweist. Dieses Material wird in $00 ml helssem Vaseer (Dampfbad) gelöst« und

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das unlösliche Ol wird diiroh Filtrieren entfernt. Das Piltrat wird langsam gekühlt. l^othyl-2H8ethylsulfonyl~5-nltraimidasol kristallisiert aua. Ea wird durch Filtrieren abgetrennt und getrooicnetj F ■» 91 - 92,5*C.

Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung von l-Methyl-2-bensylthlo->5*nitroJjBldaaol und 1-Methyl-2-oyolopentylthio-5-nitroJLiQidasol, so erhält man 1-Methyl-2-benzylsulfonyl-5-nitrolmldazol vom F - 164 - l65*C und l<^thyl~2H)yolopentylsulfonyl-5-nitrolmldazol vom F - 88 *- 89*0·

1-Xthyl- und l-Propyl-a-metiiylaulfonyl-S-nitroimidmsol werden . durch Behandlung von 21,8 g l-Äthyl-a-oethylthio-S-nitroimidasol und 23,4 g l-Fropyl~2HDethylthio-5-nitrolmlda2ol mit 55 ml 30 £-lgea Waeserßtoffpcroxyrt nach der oben beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

Beispiel 2
l-Methyl^-eethylsulfonyl-S-nitroiiaidasol

Eine Lösung von 9*7 g (0,056 Mol) l-Met&yl-2-aethylthlo-5-nitrolmidasol und 24 g 85 £-iga m-Gblorperbensoeslure (0,118 Hol) in 50 ml Chloroform wird bei Zlmmertempemtur X Sunde

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•oiaii/ttio

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stehen gelassen. iDas Gemisch wird dann 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt« abgekühlt und dreimal mit überschüssiges verdünntem wässrigem Natriunbloarbonat extrahiert. Die Chlorofornlösung wird abgetrennt« Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei festes l-Hethyl-2-eethyleulfonyl-5-nitroimidazo1 zurückbleibt« das leicht kristallisiert. Mach einer Umkristalllsation aus Wasser erhält man praktisch reines Material vom F - 90 - 92*C.

▼erfuhrt man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung einer äqulmolaren Menge W4ethyl~2-phenylthio-5H&LtrolMidasol als Ausgangsmaterial« so erhält- man l-Methyl-2-phenylsulfonyl-5-nitroimidazol.

Beispiel 3

1 - (ß-Aoetoxyäthyl) -2-me thy leulfony 1-5-nitro inidaxol

Eine Lösung von 5,0 g (24,6 Mllliaol) l-(ß-HydroxyKthyl)-2-■ethylthio-5-nitroijaidazol in 20 ml Pyridin wird Bit 5,0 ml Keeigsäureanhydrid gemischt, und die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktlonsgomlsoh wird dann in £10 ml 1,2-n-Salzsäure gegossen und dl· LOsung dreimal mit Je 100 ml Xther extrahiert· Di· XthereeJcte

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werden vereinigt. Ober Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum sur Trookne eingedampft. Nan erhHlt 5,7 g krietaXllne· l-(fl-Aoeto3tyätiiyl)-2-«ethylthio-5-iiitroiJiidaaol, das direkt ohne «eitere Reinigung verwendet wird.

Das Produkt wird in 20 nl Eisessig gelöst und die Lösung «it 20 ml Wasser verdünnt. Das Oeoiieoh wird in einen Bisbad gerührt, wMhrend Chlor >5 Minuten lang eingeleitet wird. Die ChlorzufUhrung wird abgebrochen und das Oeolsoh mit 5 Volumina Wasser verdünnt. Dann wird das Oenisoh dreimal mit je 100 ml Diohlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MigSO^ getrocknet und Im Vakuum eingedampft, wobei l-(ß-Aoetoxyäthyl)-a-metnylsuironyl-S-nltrolmiadasol in Vorm eines ölo erhalten wird« das langsam beim stehen wKhrend mehrerer Stunden kristallisiert. Duroh Umkristallisieren dieses Materials «us Methanol erhält man farblose Kristalle von l-(fl-Aoetoxyathyl)-2-inethylsulfonyl-5-nitroimidsasol vom F - 8j - 87 *C. Eine weitere «^kristallisation erhöht den Sohmelspunkt auf 87 - 89*0. .

Beispiel 4

1 Methyl-

5#0 g gepulvertes 1 Methyl-2-methylthio-5-nitroimidaKol werden

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in «inen abgekühlten (O*C) Oentieeh von » al Eisessig und 70 al Wasser unter Rühren suspendiert« während ein »Käsiger Strom von Ghlorgas. durch das Gemisch geleitet wird. Om gelbe Auagangsaaterial löst sieh allmXhlioh unter Bildung einer farblosen Lösung« aus der farblose Kristalle sich bei fortgesetzter Behandlung abscheiden. Wenn das Ausgangsmaterial gelöst und die ansohliessende Kristallisation beendet ist« wird die Zufuhr von gasförmigem Chlor abgebrochen« und Aas Gemisch wird filtriert« um die Kristalle .von l-Neth7l-2HBethyl8ulfonyl-5-nitroiJBidasol su gewinnen. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet! F - 91 - 92*C.

Beispiel 5

l-Methyl^-ojano^-nitrolinidasol '

0,5 g (2, M Milllmol)
imidasol und 175 mg (2« 70 Millimol) Kalixewyanid werden gleichseitig zu 2,5 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Sulfon löst sieb sofort in der gerührten XJÖsung. Die Lösung wird während 1 Minute sohwaoh warm« und sie wird dann auf einem Dampfbad eine weitere Minute erhitzt. Das Oemisah wird dann abgekühlt« mit 40 ml Wasser verdünnt und dreimal alt Je

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40 Bl Xther extrahiert· Maoh Trocknen und Einengen"'der vereinigten Xtherextrakte bildet sich ein braun·· 01« das bald kristallisiert. Dieses Material wird in 15 - 20 bI Xther gelöst und dl·'Lösung duroh ein· 4 g-SHule von Merok'sohem Bit Silur· gewaschenem Alumlalumoxyd* hergestellt In Xhter, geleitet. Dl· SMuXe wird welter Bit 100 - 120 Bl Xther cluiert» und der vereinigte Säulenabfluea und die Eluate werden la Vakuum eingedampft, wobei blasebraune« leicht ,

klebrige Kristalle von 1-Methyl ^-oyano-S-nitrol&idazol erhalten werden. Diese Substans kann ohne weitere Reinigung In l-Methjl^-iiltroiBldasol-2-oarboxsBld übergeführt werden.

Nach der gleichen Arbeitsweise werden l-Xthyl^-oyano-S-nltroimidazol und l-Propyl-a-oyano-S-nltrojjnidaxcl duroh Omsetsung der entsprechenden 2-Metbylsulfonylverblndungen mit Kaliumoyanld erhalten.

I.

Beispiel 6 '" ■.......,■,_::,-y. ^

. l-(fl-Aoet03cy*thyl)-2-oyano-5-nitrolBida*ol

0*99 g (3»54 MlUiBOl) ungereinigtes l-(i-Aoetoxy«thyl)-2-e»thyi· sulfonyl-5-nitrolBi4a«ol und 256 mg (>,9 MilllBOl) Kaliumeyanli

" 21 -

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werden zusammen 5 Minuten unter Rohren auf einem Dampfbad in

5 ml DimethylSulfoxyd erhitzt. Das. Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdttant. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit Je 50 ml Xther extrahiert. Die Xtherextrakte werden vereinigt, Ober Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Ol eingedampft. Das ölige Produkt wird in Xther gelöst und duroh

6 g mit Säure gewaschenes Al₀O, (Merck) filtriert. Das

halten« Eluat wird la Vakuum zur Trockne eingedampft» wobei l-(fi-Aoetotxy&thyl)-2-oyano-5-nitroimidazol In Vorm eines farblosen Öls erhalten wird, das leicht beim Kratzen kristallisiert. Duroh («!kristallisieren aus Xther-Baxan erhXlt man praktisch reines l-(e-AeetoxyMthyl)-2-eyano-5-nitroimidazol vom F 55 - 57*0.

B · 1 - (ß-Hytiroxyäthyl) •^-oyano-^-nltrolmidazol

\ Bin (tenlftoh von 350 mg (1,56 Milllmol) l-(ß-AoetoxjIthyl)-2-oyano-5-nitroimldazol, 2 ml Xthanol und 2 ml 6n-8alzsKure wird 5 Minuten bei 100 ⁰G erhitzt. Das Raaktlonsgcmlmeh wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird dreimal mit Je 20 ml Xthxlacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Katrluasulfat etroknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Da« so

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BAD

halten· feste l-(ß-Hyüroxyathyl)-2-oyano-5-nltrol»ldaxol wird tue Benaol uricrlstalllsiert, wobei nan praktisch reinea Material roe F - 99,5 - 1O1^#C erhält.

Beispiel 7 .

l-Methyl-2-oyano-5-nitroijnidftzol wird aus l-Methyl-2-bensylsulfonyl-5-nitrolmldazol, 1 -Methyl-S-cyolopentylsulfonyl-5-nltrolaidazol, 1-Methyl-2-jdienylsulfonyl-5-nitrolmidaxol und 1-Methyl ^-n-butylsulfoayl-S-nltro imidazo I erhalten, wenn die Sulfone mit Kalitnoyanld nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 behandelt werden.

Beispiel 8

l-Methyl-5nciitrolBidazol-2>oarboxamid ' . ~~

51 ag (0,335 Milliaol) l-Methyl-2-oyano-5>nitroiBidasol worden in 0,5 el Aceton gelOst. Dann gibt man 0,20 al Wasser und 0,10 al 2,5n-Matriuohydroxyd zu. Das Oeaisoh wird etwa 1 Minute gerOhrt, bis die gebildete «weite flüssige Phase sieh wieder löst, wo-

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bei eine klare gelbe Lösung verbleibt. Kristalle von 1-Methyl-5-nltroimidazol-2-oart>cxamid beginnen dann sieh fast sofort zu bilden. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Zienertesnperatur langsam gerührt und dann unter Rühren langsam alt Wasser auf ein Volumen von 3 ml verdünnt. Nach kurzen Abkühlen in Bis wird daß l-Mathyl-5>nitroinid{UBol-2~oarboacenid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknetj F « 215 - 216 *C. Das Produkt 1st zur Kontrolle dor Tinitnahnsohwarskopferkrankung bei Verabreichung an Truthühner in Dosen von 0,006 - 0₉0125 dew.-Jf des Truthahnfuttora wirksam.

Behandelt man 1-Äthyl- und l-Propyl-2-oyano-5-nltroliaida*ol mit Natrliaahydroxyd in wKserlgem Aoeton nach der obigen Arbeltswelse» so erhält nan 1 -Xthyl-5-nitrotMlda »ol-2-carbo3ca«id und l-Propyl-S-nltroimidazol-a-oarboxamid.

Beispiel 9
H-lethyl-5-nitroimidazol-2-oarboxainid

Bin Oemlsoh von 205 mg (1,00 Mlllimol) l-llethyl-2-eetnyl-Bolfonyl-5-nitrolÄidazcl, 70 mg (1*09 ΜΙΙΙΙλοΙ) Kaliueoyanld und 2 ml .Wasser wird unter Rühren 5 Minuten bei 100*C er-

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· · BAD

• . » I

U70080

hltzt. Während der Brhitsungsdauer fällt ein siemlioh dunkel gefärbte» kristallines Material aus. Das Gemieoh wird dam auf ' Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Die se erhaltene : kriastalUna Festsubstans ist 1-Methyl-S-nitroiaidaeol-a-oarb-

oxamld. -

Beispiel 10

-^^/ -laoton'

3*3 g (18,1 MllUaol) l-(ß-HydrosyÄthyl)-2-oyano-5-nltrolnldasol werden in 22 ml warmen wasserfreien Xthanol gelöst, und die Lttsung wird mit 320 mg Kaliun-tert.-butylat behandelt. Fast augenblloklion kristallisiert ein reichlicher Viedersohlag des oyolisohen Iminoäthera aus. Die Suspension wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten . .stehen gelassen und dann mit 25 ml l,4n-Salssfture (35 MllUmol) behandelt. Der feste Imino-Xther löst sieh« und In kurser Zelt wird festes l-(fl-Hydr Kthyl)^-nitwolmldaxol-2-earbonsKure-^ -laoton abfiltriert ι F - 197 - 199*0.

144 mg !-

laoton werden In 20 ml Methanol gelöst· und die erhaltene

_BAD

ft

Lösung wird 15 Minuten bei 50 ^#C gebalten« während troekenes Amoniak In die Lösung eingeleitet wird. Dl· Lösung wird dann la Valcm» zur Trookne eingeengt und der ROokstand «us Xthylaeetat kristallisiert. Neu erhält eo 1-(B 5Hrttrolttidazol-2-eavboxtt8id yom F - 160 - 162*0. NmIi Umkristallisieren aus Aceton sohallzt da« Produkt bei 163,5 164*5*0. Se let gegen l^thahtiachwarskopferkreutfcung bei ~ Fütterung an TrutbJbne In Mengen von 0,0125 Oew.-ji 1» Futter «irkean.

Beispiel 11 A. Xthyl-1 HDethsrl--5*-nltrolmida2ol~2-oarboxi«ldat

2,00 g (13,2 Mlllimol) l-»]ethyl-2-o7ano-5-nltrolikldasol werden duroh Erwärmen In 15 ml absolutes Alkohol gelbst, und su der erhaltenen Lösung werden 100 ng EallUB-tert.-butylat zugegeben. Nach Rühren zur Auf lösung der Base wird die Lösung 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Naoh Abkühlen und Kratzen tritt eine reiohliohe Ausfällung von Xtbyl-lHnethyl-5-^itrololdJurol-2-KMUrt>oxlaldat auf. Das erhaltene Oemlsoh wird in SIs abgekOhlt, und die Festsubstans wird abfiltriert und swelael ml); lcaltea Alkohel gewaschen. Denn wird sie getrocknet. Man erhält μ Χ thy 1-1-

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methyl-5-nitroimidazol-2-oarbox:üaidat vom P « 85 - 86*C. B. Xthyl-1 Hnethyl-S-nltrolmidazol^-oarboxylat

Bine Losung von 1,0 g Xthyl-1-methyl-5-nitiOlaidazol-2-oarboxlnidat in 30 ml Xthanol wird mit 30 ml l,25n-BCl behandelt» und das Oe&isch wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit etwa 150 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Je ICO ml Xther extrahiert. Die Xtherextrakte werden vereinigt* über Ka₂SO^ getrocknet und Is Vakuum zur Trookne eingeengt. Man erhält so praktisch reines Xthyl-1 -methyl-5-nitroimi dagol-2-carboxylat vom P ·* 80 - 8l'C. .

Dieses letztere Material wird wie folgt in 1-Methy1-5-nitro-

lmidazol-2-oarboxanld übergeführt: 500 mg des Beters werden in 5 nl warmem 95 £-lgem Xthanol gelöst« und die Lösung wird unter Rühren su 8 ml kaltem konzentriertem Aimaonlumhydroxyd ( zugegeben. Be bilden sioh Kristalle von 1 -Methyl-5-nitroimidazol-2~oarboxaaid* und das Oemlsoh wird in der Kälte bis zur Beendigung der Kristallisation stehen gelassen.

Die Kristalle werden dann abfiltriert und mit kaltem Wasser

gewaschen. Das Produkt wird durch umkristallieatlon aus 95 ige« Xthanol gereinigt* wobei 1-Methyl-5-nitroiaida*©!-2-

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oarboxAmld yobs P - 211 - 224⁰C (Zore.) "erhalten wird. Dl· umsetzung mit wässrigem Methylamin anstelle des Ammoniaks ergibt l»N*-Dimethyl^-nitroimid&^l-2H3arboxemid rom F 109 - HO⁰C. Diese Anlde sind gegen TruthsJmsehwarxkopferkrankung bei VerfUtterung an Truthühner in einer Menge τοη etwa 0,0125 Oew.-^ im Putter wlrJcsam.

Die Auegangsmateriallen für das erfindungsgemiteee Verfahren werden wie folgt hergestellt.

A. 1-Methyl ~2-methylthioimida«>l

5**9 β (0,46l Mol) l-Methyl-2-aeiJoaptoimidasol werden su 400 ml Methanol sugegeben, wonach 4? ml ll,7n-liaOH (0,5 Mol) sugesetst werden. Haoh kurzem Rühren wird die erhaltene ' Lösung mit 69*0 g (0,485 Mol) Methyljodld behandelt» und der Reaktionskolben, wird in ein Risbftd eingetaucht« vm einen Verlust an Methyl j odid aufgrund der Reaktionswärme su vermeiden. HAOh etwa 20 Minuten wird das Methanol Im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 1 Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird dreimal mit CHgCl₂ extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden (Über Ka₂SO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt, wobei 1-Methyl-2-methylthioiaidasol in Torrn eines farblosen UIs surttokblelbt. .. ' . - '■.

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BAD ORiuiNAL

9?

Die Alkylierung alt Benzyljodld, Cyolopontyljodid und η-Butyljodld naoh dieser Arbeitsweise liefert l-ifethyl-2-bensyUMolaldasol, l-NethylrS-oyolopentylttiloiAl^asol batw. 1-Methyl-2-n-lmtylthloinidÄÄol. Die Behandlung yen 1-Xthyl- und l-Pröpyl-2-meroaptolnidasol nit Methyl Jodld oder Irgendeinen der oben genannten Jodide ergibt 1-Xthyl- oder l-Propyl-2-fflethylthiolaida»ol oder das Thlolnldasol da« den verwendeten AJJcylierungamittel enteprloht.

B. l-Methyl^Hiethylthio-S-nitroiBidazol

60,4 g (0,472 KoI) l-Hethyl-2-aethylthioleidazol werden in einen Oemlaoh iron 440 «1 konzentrierter SalpetersMure und l8o nl VaMer «elüet. Die Lösung wird auf einen Dampfbad 40 Minuten erhltst. Da· Oeniseh «1x4 dann abgekühlt und nit 6 1 Wasser verdünnt und die gelb· Lösung viermal nlt Inegeisant 3 1 Chloror extrahiert. Die vereinigten Extrakt· werden getroeknet und lsi fakuun elngedanpft, wobei gelb· Kristall· von l-Jlethyl-a-nethylthio-S-nltroiBldajtol erhalten werden.

Das Itohprodukt wird duroh Filtrieren duroh Alunlnlujeoxyd gereinigt. Um lOmmm *<* !teilprodukt· in 1 1 Xther wird nlt Bexan verdtkmt, bis starke XrObung eintritt, und dl· «r-

'^ .I, ■ 90·Ι·1/1β3β

haltene Nasse wird duroh 38O g basisehse (Heroic), hergestellt InI U Hexan-Xther, filtriert.

Die Sttule icird nit weiteren 3 1 Hexan-Xther (1 t 1) "^; ~ elulert, vnd die vereinigten Kluate werden bis mm Beginn der Kristallisation eingeengt. Das Oealseh wird denn in Ils abgekühlt, und die hellgelben Kristalle von * l-Nettqrl-2-«etharlthio>5-filtroi«idasol werden abfiltriert ι

F - 86 - 88·0.

fUhrt Ben die obige Reaktion unter Verwendung von l-Met&yl-2-benarlthio-iMidoiol, l-Meth3rl-2-oyolopentylthio-iÄlda«ol und l-Nethyl-2-n-butrlthlo-isiidasol als Ausgangesmterial duroh* so erhält man l-JCethyl-a-benxylUiio-S-nltrolmidaaol . vom F - 100 - 101 *C, l-Methyl-a-cyolopentylthio-S-nltroimidarol von » - 48 - 48,5*C und l-Hetliyl-2-n-butylthlo-5-nltrolaldasol« das in Vom eines Öls gewonnen wird . Ferner · ' ■ ■ ·

^r liefert die Nitrierung eines 1-Xthyl- oder l-fropyl-2-eut>st.

., thioiBidasols naeh dieser Arbeitsweise das entspreehende 5-VltreiBidasol.

C. l-llethyi-2-i^enylthlo-5HiltroiBidasol ¹^

: Bin q—isoh von 1,1* g (10 WUUboI) l-Wethyl-2 Bereapto- ' lmidasol> 4,0 Bl 2»9n-4bitrltB*ydvoaqrü (10 milimol), 4,1 g

BAD ORIGINAL

(10 Millimol) Diphenyljodoniumjodid und 25 nl Xthanol wird 90 Hinuten unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemlseh wird dann abgekühlt und mit etwa 250 ml Wasser verdünnt· la wird dreimal alt je 100 ml Chloroform extrahiert. Di· Chloroformextrakte werden vereinigt» getrocknet und sohllesslioh im Vakuum zur Trookne olngedampft. Man erhält 555 mg unreines l-fiethyl-2-phenyltMotmidazol. Dieses Produkt wird nitriert« indem es 45 Minuten in einem Gemisch von 1,5 ml Wasser und 4,0 ml konzentrierter Salpetersäure bei 100 ⁹O erhitzt wird'· Das Reaktlonsgemisoh wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert· Die Chloroformextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrooknet. Der vereinigte Extrakt wird Im Vakuum aur Trookne eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl« das fast sofort krlstAlislert. Diese Kristalle werden aus Xthylaoetat umkristallisiert, wobei l*-Meth7l-2-phenylthlo-5-nitrolmidazol in Form gelber Kristalle vom P - 139#$ - 1*2*5°C erhalten werden. Weitere ütakristallisation erhttht den Schmelzpunkt auf 145 - l46"C.

D. l-(B-Hjdroxyilthyl)-2-methylthlo-5-nltrolmldazol

Zu elxMm Oemiseh von 8«00* g (13»9 Mllllmol) 1-tthrl)-2-m*roaptolaidazol und 6,0 ml 2,5n-SaOH (15 Milllmol)

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3i

In 20 ml Methanol worden 0,90 ml (2*05 &, l*j5 Millimol) Methyljodid zugegeben. Naoh 5 Minuten wird das Methanol Io Vftkute verdonpft und der Rückstand in 20 al Waeaer gelöst. Die erhaltene wässrige Lösung wird fünfmal alt Je 10 ml Xthylaoetat extrahiert. Die Xthylaöetatextrakt· werden vereinigt« über Natriumsulfat getrocknet und la Vakuum zur Trockne eingedbapft. Man erhält so 1,74 g 1 - (ß-Hydroxyttthy 1) -g-methylthioimidczol.

Das so erhaltene l-(ß-Hydroxyäthyl)-2-fflethylthioimidazol wird In einem Oeoiaoh von 4,1 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salpetersäure gelöst« und die Lösung wird 45 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Reaktion*~ gemisch auf Zimmertemperatur abgoktihlt und mit 120 ml Wasser vordünnt. Es wird fünfmal mit je 100 ml Xthylaoetat extrahiert. Die vereinigten Xthylaoetatextrakte werden Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuua zur Trockne eingedampft« wobei ein gelbes« glasartiges Material erhalten wird. Xine Xthylaoetatlösung dieses Materials wird duroh eine 10 g-3Kule von basischen Aluninltnoxyd (Merok) filtriert UDd das Flltrat bis sun Kristallisationebeglim eingeengt. Das so erhalt«* kristalline l-(ß-«ytlro^*nhyl)-2-aethyltiiio-5-nitrolaidaaol wird aue Xthylaoetat taücristalllsiertj wobei ein Material vom F · 103 - 106*C erhalten wird.

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I09S81/1*30· -BADORlGiNAL

Claims (1)

1. U700B0 . Juli iiji

   M 62 026 IVd/12 ρ 3

   Merok & Co., Inc. &'·('!>

   Neu e Patentansprüche

   1. l~.riledrig'Alkyl->5-nltroimldazo.l>2.rarboxami'J«,

   2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gem'iss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasa man ein l-nledrig-Alky7."2-R-8ulfonyl-5-nitroimldazol_# in welchem R eine Alky!.gruppe mit 1 bie 5 Kchlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet. In wäearigem Medium mit CyanJdior«;n ansetzt.

   5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Heilmittel für Histoironiasis.

   Jf. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Heilmittel für Trichcmoniasia.

   5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Hellmittel für Truthahneohwarzkopf.

   6. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen zur Behandlung von Triohomoniasis vaginalis Vaginitie verwendet.

   Neue Unfriapen

   90985^/1-830

   IAD ORIGINAL