DE2319834A1 - Pyrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents

Pyrazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

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DE2319834A1
DE2319834A1 DE2319834A DE2319834A DE2319834A1 DE 2319834 A1 DE2319834 A1 DE 2319834A1 DE 2319834 A DE2319834 A DE 2319834A DE 2319834 A DE2319834 A DE 2319834A DE 2319834 A1 DE2319834 A1 DE 2319834A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

48 869-BR/O
Carlo Erba S.p.A., 20159 Mailand, Via Carlo Imbonati 24/It£lie*i
PyrazInderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue Pyrazinderivate mit einer hypoglykämisehen und hypolipämischen Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zxibereitungen.
Die Verwendung von Nikotinsäure und verwandten Verbindungen in der Hypolipämie-Therapie ist bekannt (vgl. Altschul, Hoffer und Stephen, "Arch. Biochein. Biophys.", 1955, 54, 558). Zu Beginn der Behandlung treten jedoch bei Verwendung von Nikotin-
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säure ständig unerwünschte periphere vasodilatorische Effekte auf, die bei 10 bis 15 % der Patienten auch nach der Anfarigsperiode noch anhalten, wenn auch mit geringerer Intensität. Es ist in jedem Falle ratsam, dieses Produkt bei solchen Patienten nicht zu verv7enden, die Magengeschwüre, Diabetes oder Hyperurinämie (hyperuricaemia) haben oder hattenj bei der x'er» abreichten Dosis kann nämlich die Nikotinsäure gastrointesti« nale Störungen, Hyperglykärnie, Hyperurinämie und Leberfunktions«* störungen hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Verbindungen mit einer hypoglykämisehen und hypolipämischen Aktivität herzustellen, die nicht die Nebenwirkungen der Pyridinderivate haben, wenn man den Pyridinkern der Nikotinsäure durch den Pyrazinkern ersetzt.
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrazinderivate der allgemeinen Formel
.1
worin bedeuten:
12 3
R , R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C, ,--Alkyl- oder -Alkoxygruppe, wobei mindestens einer der
123 ' "''
Reste R , R und R von Wasserstoff verschieden ist,
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4
R eine Hydroxygruppe oder eine C1 r~Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel — I^R R , worin R-> und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C. ,«Alkyl gruppe bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbin-·
4
düngen, wenn R eine Hydroxygruppe bedeutet.
1 ? Vorzugsweise bedeutet mindestens einer der Roste R" , R" und R eine Methylgruppe und die anderen Reste bedeuten Wasserstoifatome. Die Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein. Bei den Salzen kann es sich um die Salze mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Base handeln. Das bevorzugte Salz ist das Äthanolaminsalz.
Die erfindungsgemäßen Pyrazinderivate können nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
12 3 4
in der R , R", R und R die oben eingegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert und anschließend gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I in eine andere Verbindung der allge-
4 meinen Formel I überführt und gewünschtenfalls, wenn R eine Itydroxygrinypc bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Fornel 1 mit einer F»ase umsetzt unter Bildung eines pharmazeutisch ν er-
30984R/1 13 4
. ■ 231983A
träglichen Salzes.
So kann beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
4
in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der
4 allgemeinen Formel I überführt werden, in der R eine Alkoxy-
gruppe oder eine -NR R -Gruppe bedeutet, oder eine Verbindung
4
der allgemeinen Formel I^ in der R eine Alkoxygruppe oder
eine -NR R -Gruppe bedeutet, kann in eine Verbindung der all-
4 gemeinen Formel I überführt werden, in der R eine tfydroxy-
gruppe bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
4
in der R eine Alkoxygruppe bedeutet, kann in eine Verbindung
τ- 4 der allgemeinen Formel I überführt weidön, in der R eine
-NR R r-Gruppe bedeutet. Eine Verbindung der allgemeinen For~
4 5 6
mel I, in der R eine -NR R -Gruppe bedeutet, in der einer der
Reste R und R oder beide ein Wasserstoffatom .bedeuten, kann
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden,
4 5 6
in der R eine -NR R -Gruppe bedeutet, in der einer der Reste
,R und R oder beide Alkylgruppen bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R" eine Hydroxygruppe bedeutet, sind bekannt und können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise 2-Carboxy-5~methylpyrazin durch Oxydation von 5-Methyl-2-hydroxymethylpyrazin mit Kaliumpermanganat nach dem Verfahren von Pitre, Boveri und Grabitz in "Chem, Ber.", 1966, 9J?, 364,
hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II,
worin R eine Alkoxygruppe bedeutet, können durch Veresterung
auf in der organischen Chemie übliche Weise aus Verbindungen
4 der allgemeinen Formel II hergestellt werden, worin R eine
Hydrox)'-gruppe bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
4 56
II, worin R eine -MR -Gruppe bedeutet, können nach üblichen
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Methoden der organischen Chemie aus Verbindungen der allge-
4
meinen Formel II, worin R eine Hydroxy«* oder Alkoxygruppe bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der X eine Carboxygruppe oder ein funktionelles Derivat davon, z.B. ein Halogenid oder ein gemischtes Anhydrid bedeutet, mit Ami
stellt werden.
deutet, mit Ammoniak oder einem Amin der Formel HM*R herge-
Die Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise mit Persäuren durchgeführt, die in situ hergestellt werden können. Bevorzugte Persäuren sind Peressigsäure, m-ChIorperbenzoesäure und Permaleinsäure. Wenn die Oxydation mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt
wird, in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, wird die Carboxygruppe vorzugsweise auf übliche Weise, beispielsweise unter Verwendung einer der für diesen Zweck in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Schutzgruppen, geschützt. So können beispielsweise die Methyl- und Äthylester mit Vorteil als Schutzgruppen verwendet werden; es können auch solche Schutzgruppen verwendet werden, die unter milden Reaktionsbedingungen entfernt werden können, wie z.B. Benzyl-, t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Phthalimidmethylester.
Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in
4
der R eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der
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allgemeinen Formel I, in der R eine Alkoxygruppe bedeutet, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff zu einer Lösung des Äusgangsrnaterials in Methylalkohol oder absolutem Äthylalkohol, Erhitzen derselben in einem verschlossenen Rohr mit Methanol oder Äthanol und Thionylchlorid oder Behandeln derselben mit einem Diazoalkan, z.B* Diazomethan.
Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R eine Hydroxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der allge-
4 5 6 meinen Formel I, in der R eine -NR R -Gruppe bedeutet, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Aktivierung der Carboxygruppe (z.B. durch Bildung eines gemischtes Anhydrids oder eines aktiven Esters) und Umsetzung derselben mit Ammoniak oder einem Amin der Formel NHR R . Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
4 5 6
in der R eine Alkoxygruppe oder eine -NR R -Gruppe bedeutet,
4 in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxygruppe bedeutet, kann ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Verseifen mit einem wässrigen Alkali oder.durch Hydrolyse.
Die Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in
4
der R eine Alkoxygruppe bedeutet, in eine Verbindung der all-
4 5 6 gemeinen Formel I, in der R eine -NR R -Gruppe bedeutet, kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Kochen unter Rückfluß mit konzentriertem Ammoniak
C C.
oder mit anem Amin der allgemeinen Formel NHR R .
Schließlich kann die Umwandlung einer Verbindung der allgemei-
r R4 eine -NR5R6 309846/1134
4 5 6
nen Formel I, in der R eine -NR R -Gruppe bedeutet, in der
5 6
einer der Reste R und R oder beide Uasserstoffatome sind,
in eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
■ r· c
in der einer der Reste R tind R oder beide /slkylgruppen bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren dtirch ge führt vjerden,
durch
beispielsweise/Alkylierung mit einem Alkylhalogeirid in Dime thylsulfoxyd in Gegenwart von gepulvertem Kaliumhydroxyd.
Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I weisen eine hypogIykomische und hyραX!pawlsehe. Aktivität auf, was aus Versuchen hervorgeht, die in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind, wobei die in Klammern angegebenen Worte die Zeit (in Minuten) angeben, bei der die höchsten Effekte beobachtet wurden.
Tabelle
Untei-suchte Verbindung Prosentsatz der Glykämie- Effekt auf die (Dosis bei Ratten: verminderung im Vergleich freien Fettsäuren mg/kg) zu Kontrollversuchen nach Prozentsatz der
der gleichen Zeit Verminderung im
Vergleich zu Kontro liver suchen, nach der gleichen _. . __ ___ Zeit
a-Carbainoyl-S-methylpyr- 24% (90 - 120 Min.) -73% (60 Min.) azin-4-oxyd ' -797» (90 Min.)
2-(K,N-Diäthylcarbamoyl)- 25% (60 Min.) -84,2% (60 Min.)
5-methylpyrazin-4-oxyd -71,3% (120 Min.)
2-Carboxy-5-methylpyr- 28,6% (120 Min.), -84,6% (60 Min.) ^in-4-oxyd -85% (120 Min.)
Die Aktivität dieser Verbindungen wurde unter Verwendung von
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gezüchteten Gruppen zu 6 dmrch Kreuzung mit entfernten Verwandten (outbred) / SPF-CFE-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 140 bis 160 g beistimmt. Man ließ die Tiere fasten, ließ sie*jedoch 18 Stunden vor dem Versuch Wasser trinken. Jeweils drei Gruppen von Tieren wurden mit jeder untersuchten Verbindung behandelt und nach 60, 120 bzw. 240 Minuten getötet«. Die Versuchssubstanzen wurden in einer Dosis von 50 mg/kg durch / ^ verabreichtf in 0,5 /iiger Methylcellulose 400 suspendiert, wobei die Dosis das Voltiraen von 0,2 ml/100 g nicht überstieg.
Als Vergleichssubstanz wuxde Katriuninikotinat in der gleichen Dosis verwendet. Gruppen von Tieren, die nur mit dem Suspendiermittel behandelt wurden, dienten für Vergleichszwecke. Nach den angegebenen Zeiten vTurden die Tiere enthauptet. Ihr Blut wurde'-sofort gekühlt und zentrifugiert. Der g^kämische Titer und der Gehalt an freien Fettsäuren wurde in dem Plasma bestimmt. Die glykämischen Werte wurden nach der o-Tolui.dinmethode nach Wenk, Creno, Loοck und Henry in "Clin. Chern.", 1969, 15, (12), ermittelt. Die freien Fettsäuren im Plasma wurden nach einer Troutschen Abänderung der Dole~Methode (Trout, Estes und Friedberg in "J. Lipid. Res.",^1960, I9 199 - 202) bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Zubereitung, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Verdünnungsmaterial enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zweckmäßig zusammen mit pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie z.B. Gelatinekapseln, mikrokristalliner Cellulose, Laktose, Naturgummi, Stärken, wie Go.treidestärke (Mciisstärke) und Kartoffel-
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stärke, Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethy!cellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat sowie mit anderen nicht-toxischen verträglichen Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten eingesetzt werden, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen liegen vorzugsweise in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, flüssigen Lösungen odar Suspensionen, vor.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
9,7 g 2-Carboxy-5-methyIpyrazin in 114 ml trockenem Dioxan und. 17,7 ml Tributylamin wurden mit 7,5 ml Äthyl chlor f ο rmiat behandelt, wobei die Temperatur bei 0 bis 5 C gehalten wurde. Nach 10 Minuten wurden 190 ml Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt war, zugegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Dioxan abdestilliert und der Rückstand wurde in 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die Mischung wurde filtriert und das Produkt wurde mit Wasser gewaschen, wobei man 9,2 g 2-Carbamoyl-5-methyIpyrazin erhielt, F. 204 - 2O6°C. 7 g dieses Amids in 30 ml Eisessig und 20 ml 35%iges Wasserstoffperoxyd wurden unter Rühren 7 Stunden lang auf 70° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 5,5 g 2-Carbamoyl-5-methylpyrazin-4-oxyd, F. 206 bis 2080C.
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Auf die gleiche Weise lieferte 2»Carboxy-5,6-dimethylpyr'azIn 2-Carbamoyl-5,6-dimethylpyrazin-4-Qxyd (F. 248 bis 249°C>, während 2-Carboxy-6-raethylpyrazin-2-carbonsäure■2-Carbamoyl-6-methylpyrazin-4-oxyd (F, 225 C) lieferte»
Beispiel 2
9,4 g 2-Garboxy-5~raethylpyrazin, suspendiert in 100 ml Methylenchlorid, X\Turden mit 9,8 ral Triethylamin behandelt» Die Mischung wurde auf 0 bis 5 C gekühlt, es wurden 7,4 ml Äthylchlorformiat zugetropft und nach 10 Minuten wurden 9,48 ml Diäthylamin zugegeben» Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, das so erhaltene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, das Methylenchlorid vmrde abdestilliert und das erhaltene rohe Diäthylamid wurde oxydiert. 3,5 g des rohen Diäthylamids wurden zu 107 ml Eisessig/7,25 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 1/2 Stunden lang auf 70 C erhitzt, dann gekühlt und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 2,5 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-5~ methylpyrazin-4-oxyd, F. 110 bis 112 C.
Auf die gleiche Weisa wurden 2~Carboxy-5-methylpyrazin und Monoäthylamin in 2-(N-Äthylcarbarnoyl)-5-methylpyrazin-4-oxyd (F. 191 bis 193 G) umgewandelt.
Beispiel 3
5 g 2-Carbamoyl-5-methylpyrazin-4-oxyd wurden zu 50 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung zugegeben und 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und in einem kontinuierlichen Extraktor mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wur-
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de auf ein geringes Volumen, eingeengt und nach dem Filtrieren erhielt man 3,2 g 2-Cerboxy«5-methylpyrazin-4~oxyd, F. 178 bis 180°G.
Auf die gleiche Weise lieferte 2»Carbamoyl~6~rnethylpyrazin-4~ oxyd 2-Carboxy-6-methylpyra2in-4~oxyd (F. 187 bis 190 G), vrährend 2-Carbamoyl-5,6-dimethylpyrazin-· 4~oxyd 2~Carboxy-5,b'-dimetby i~ pyrazin-4-oxyd (F. 177 bis 180°C) lieferte.
Beispiel 4
2,5 g 2-Carboxy~5-methyrpyrazi.n~4-oxyd wurden zu 60 nil Methanol und 1,1 ml Äthaiiolamin zugegeben* Die Mischung wurde 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert, wobei 2,1 g 2-Carboxy-5-raethylpyra2in-'-4--o?:yd~ät.hanolanLir!"Sal7: erhalten wurden, F. 177 bis 180 C, n&ch der Kristallisation aus Methanol.
Auf die gleiche Weise vurden 2~Carboxy~5,6-dimethylpyrazin-4-oxyd und Äthanolainin in 2-Carboxy-5>6~dimethylpyrazin-4-ox37däthanolamin-Salz (F. 178 bis 180 C) umgewandelt.
Beifjpiel 5
6,5 g 2-Garbo>cy-5-methylpyrazin-4-oxyd vTurden in einem verschlossenen Rohr mit 15 ml absolutem Äthanol und 1 ml Thionylchlorid 5 Stunden lang auf 60°C erhitzt und man erhielt 4 g 2-Carboxy-5-methylpyrazin-4~oxyd~äthylester.
Beispiel 6
5 g 2-Carboxy-5,6~dimethylpyrazin-4~oxyd-äthylester wurden mit
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20 ml Ammoniumhydroxyd von 28 Be unter Rückfluß erhitzt und man erhielt 3,5 g 2-Carbamoyl-5,6-diuethylpyrazin-4-o2iyd, F. 248 bis 249°C.
4,5 g 2-Carboxy~5-methylpyraziii-4-oxyd->äthylester wurden zu 45 ml einer lOXigen Natriumhydroxydlösung zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reak tionsmischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und in einem kontinuierlichen Extraktor mit Äthylacetat extrahiert. Der /V Jay Iac et at extrakt wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und nach dein Filtrieren erhielt man 3,5 g 2-Carboxy"5-methylpyrazin-4»oxydi F. 178 bis 180 C.
40 ml 30%iges Wasser stoffperoxyd warden unter Kühlen und Rühren zu 78 g Maleinsäureanhydrid in GO ml Chloroform zugegeben. Nach 2 Stunden wurden 4,8 g 2-Carbo>;y~5-inethylpyrazin zugegeben und die Mischung wurde 2 Tage lang bei 0 bis 5 C gehalten. Die Maleinsäure wurde abfiltriert. Nach dem Einengen auf ein geringes Volumen wurde das Produkt mit Äthylacetat behandelt und man erhielt nach dem Filtrieren 1,1 g 2-Carbo:c}r-5-methylpyrazin-4-oxyd, F. 178 bis 180°C.
Beispiel 9
A) 6 g 2~Carboxy~5-methylpyrazin-Kaliumsalz, suspendiert in 80 ml Dimethylformamid, wurden mit 8 g p-Methoxybcnzylbromid behandelt. Nach 12 Stunden wurde die Mischung in Wasser/Eis gegossen; die wässrige Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, iiiit
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einer gesättigten Natriunibicarbonat lösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 10 g 2-Carbo>ry"5-<ue" thylpyraisin-p-methoxybenzjT-lester.
B) 4,5 g des Produkts der Stufe (A) in 100 ml Chloroform warden tropfenweise mit 3,32 g einer 9G%igen m-Chlorperbctuioesäure in 100 ml Chloroform behandelt. Nach 4 Stunden wurde die !Reaktion.^- misclmng mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gev7asehen» Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und unter vermindertem Druck erhielt man 3,8 g 2~CarbO3cy-5-raethylpyrazin«4-oxyd~p-methoxybenzy.!ester.
C) 3 g des Produktes der Stufe (B) wurden mit 3 ml Trifluoressigsäure und 30 ml Benzol behandelt. Die Mischung wurde eine Sturrle lang bei Raumtemperatur gerührt und das Benssol und die Trifluoressigsäure wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand Xtfurde mit Wasser behandelt und auf ptl 3 gebracht. Nach der Extraktion mit Äthylacetat, dem Einengen und dem Filtrieren erhielt man 1,6 g 2-Carbox}'--5~methylpyrazin-4~oxyd, F. 178 bis 18O°G.
Beispiel 10
1,7 g gepulvertes Kaliumhydroxyd wurden zu 4 g 2-Ct;rbamoyl-5-methylpyrazin-4-oxyd in 20 ml Dime thy lsulfoxyd zugegeben» Es wurden 6,55 g Äthylbromid unter Kühlen zügetropftj nach 4 Stunden wurden 80 ml Wasser zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert, dabei erhielt man 2,8 g 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-5-methylpyrazin-4-oxyd, F. 110 bis 1120C.
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Claims (17)

  1. Patentansprüche
    in der bedeuten:
    12 3
    R , R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C, ,--Alkyl oder- -Alkoxygruppe, wobei mindestens einer der
    12 3
    Reste R , R" und R kein Wasserstoffatom bedeutet,
    4
    R eine Hydroxygruppe oder eine C1 r-Alkoxygruppe oder eine
    q r J-"" CL
    Gruppe der Formel -MR R , worin R^ und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C, ,.-Alkylgruppe bedeuten,
    sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen,
    4
    wenn R eine Hydroxygruppe bedeutet.
  2. 2. Pyrazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
    1 2 der allgemeinen Formel I mindestens einer der Reste R , R und
    R eine Methylgruppe bedeutet und die anderen Reste Wasserstoffatome bedeuten.
  3. 3. Pyrazinderivate nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Äthanolaminsalzes vorliegen.
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  4. 4» 2 ~ Ca rbamoy 1 ·· 5 -me thy 1ΐ>γ r a ζ in» k■«- ο xyd.
  5. 5. 2~Carbarnoyl-5,6-diraethylpyrazi'a»4-oxyd*
  6. 6. 2~Carbamoyl-6-methylpyrazin-4»oxyd,-
  7. 7. 2"(N,NrDiäthylcarbamoyl)
  8. 8. 2- (N-Ätlrylcarbamoyl)-S-me
  9. 9. 2-Carboxy-5"metliylxjyrazin~4-oxyd.
  10. 10. 2"Carboxy-6-methyipyrazi*n-4-o:-iyd.
  11. 11. 2**Carboxy~5,6-dimetliylpyrazin-^-oxyd.
  12. 12. 2-Carbox5''~5-rneth3'-lpyrazin-4"-ox)-däthanolö.rain-Salz.
  13. 13. 2-Carboxy-5,6-dimethylp3'-razin~4-o;iyd-ät1aanolainin~Salz.
  14. 14. 2-Carboxy-5-methylpyrazin~4~oxyd-äthylester,
  15. 15. Verfaliren zur Herstellung der Pyrazinderivate nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnetf daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (H)
    COR
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    12 3 4 -
    in der R , R ,R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert und anschließend gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der allgemeinen For-
    4 tnel I überführt und gewünschtenfalls, wenn R eine Hydroxygruppe bedeutet, die Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base umsetzt unter Bildung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
  16. 16. Pyrazinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, wie es nach dem Verfahren gemäß Anspruch 15 erhältlich ist.
  17. 17. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Pyrazinderivat nach' den Ansprüchen 1 bis 14 und 16 sowie ein pharmazeutisch verträgliches Träger- oder Verdünnungsmaterial enthält.
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DE2319834A 1972-04-28 1973-04-18 Derivate von 2-Carboxy-pyrazin-4-oxiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2319834C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2366372 1972-04-28

Publications (3)

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