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Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazincarbonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Carbonylpyrazinderivate, die bei oraler Anwendung eine hypoglykämische (blutzuckersenkende) Wirkung und eine den Gehalt an nicht veresterten Fettsäuren im Serum erniedrigende Wirkung haben.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich durch die nachstehend angegebene Formel darstellen :
EMI1.1
worin X eine Alkoxy-, Piperidino-, Morpholino- oder Oxazolidinogruppe und Y Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe darstellen, wobei im Falle X eine Alkoxygruppe bedeutet, Y ebenfalls eine Alkoxygruppe ist, wobei die Alkylgruppen dieser Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Zweck der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen mit der vorstehend angegebenen Formel, die eine ausgezeichnete hypoglykämische Wirkung haben bzw. den Gehalt an nicht veresterten Fettsäuren und Triglyceriden im Serum herabsetzen.
Die hypoglykämische Wirksamkeit der neuen synthetisierten Verbindungen wurde mit der von verschiedenen, bereits in der Therapie verwendeten bekannten Verbindungen verglichen, wobei überraschenderweise festgestellt wurde, dass einige Pyrazinderivate eine ausgeprägte hypoglykämische Wirkung zeigen. Eines der Pyrazinderivate, nämlich das Morpholinocarbonylpyrazin, wurde in klinischen Versuchen verwendet, wobei gefunden wurde, dass diese Verbindung nicht nur eine hypoglykämische Wirkung zeigt, sondern auch den Gehalt an nicht veresterten Fettsäuren und Triglycerid im Serum herabsetzt, wie es in Tabelle I angegeben ist.
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Tabelle I
EMI2.1
<tb>
<tb> Verminderung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> im <SEP> nüchternen <SEP> Zustand <SEP> (Fasting <SEP> blood <SEP> sugar; <SEP> F. <SEP> B. <SEP> S.),
<tb> des <SEP> Gehaltes <SEP> an <SEP> nicht <SEP> veresterter <SEP> Fettsäure, <SEP> (Non-esterified <SEP> fatty <SEP> acid, <SEP> N. <SEP> E. <SEP> F. <SEP> A.) <SEP> und <SEP> des
<tb> Triglyceridgehaltes <SEP> im <SEP> Serum <SEP> von <SEP> menschlichen <SEP> Diabetikern.
<tb>
Verbindung. <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> des <SEP> Anfangs-
<tb> (Orale <SEP> Anwen- <SEP> wertes <SEP> vor <SEP> Verabreichung
<tb> dung <SEP> einer <SEP> Kap- <SEP> (Mittel <SEP> aus <SEP> 7 <SEP> Diabetikern)
<tb> sel <SEP> mit <SEP> 100 <SEP> mg) <SEP> 1 <SEP> h <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> nach
<tb> Verabreichung <SEP> Verabreichung <SEP> Verabreichung
<tb> F.B.S. <SEP> 96,7 <SEP> 88,3 <SEP> 80,5
<tb> MorpholinocarN.E.F.A. <SEP>
<tb>
Triglycerid <SEP> 96 <SEP> 95 <SEP> 79
<tb>
Die in Tabelle I angegebenen klinischen Werte wurden wie folgt erhalten :
Eine 100 mg-Kapsel Morpholinocarbonylpyrazin wurde im nüchternen Zustand jeweils sieben Diabetikern verabreicht (vier erwachsene Männer und drei erwachsene Frauen ; Körpergewicht 45 bis 65 kg), die am Osaka University Hospital behandelt wurden und die nicht weniger als 140mg/dl ;. Blutzuckerim nüchternen Zustand (F. B. S.) hatten. Der Blutzuckerspiegel im nüchternen Zustand wurde nach der AutoAnalysator-Methode (Technicon), der Gehalt an nicht veresterter Fettsäure im Serum nach der Methode von Novak und der Gehalt an Triglycerid im Serum nach der Methode von van Handel & Zilversmit bestimmt.
Beispiele eines Versuches mit Ratten, bei dem die neuen, blutzuckersenkenden Verbindungen verwendet wurden, sind in Tabelle II angegeben.
Tabelle II
EMI2.2
<tb>
<tb> Senkung <SEP> des <SEP> Blutzuckerspiegels <SEP> im <SEP> nüchternen <SEP> Zustand <SEP> bei
<tb> normal-und <SEP> alloxandiabetischen <SEP> Ratten <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> normal-oder <SEP> Prozentuale <SEP> Verminderung <SEP> des <SEP> Anfangs-
<tb> (mg/kg <SEP> intra- <SEP> alloxandia- <SEP> wertes <SEP> vor <SEP> Verabreichung
<tb> peritoneal <SEP> betisch
<tb> 1h <SEP>
<tb> 2h <SEP> 3hdanach <SEP> danach <SEP> danach <SEP> danach
<tb> Morpholinocar- <SEP> normal <SEP> 103 <SEP> 86 <SEP> 90 <SEP> 78
<tb> bonylpyrazin <SEP> alloxan <SEP> 88 <SEP> 71 <SEP> 61 <SEP> 59
<tb> Methyl-6-methoxypyrazin-2- <SEP> normal <SEP> 78 <SEP> 69 <SEP> 68 <SEP> 70
<tb> - <SEP> carboxylat <SEP>
<tb> 6-Methoxy-2-
<tb> - <SEP> morpholino-normal <SEP> 94 <SEP> 87 <SEP> 78 <SEP> 71
<tb> carbonylpyrazin
<tb>
Die akute Toxizität dieser Verbindungen wurde bei
Mäusen bestimmt, denen die Verbindungen oral und intraperitoneal verabreicht wurden ; die Ergebnisse sind in Tabelle in angegeben.
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Tabelle III
EMI3.1
<tb>
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> der <SEP> neuen <SEP> Verbindungen <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> LD <SEP> (g/kg) <SEP> LDso <SEP> (g/kg)
<tb> oral <SEP> intraperitoneal
<tb> Morpholinocarbonyl- <SEP> 5,95-8,33 <SEP> pyrazin
<tb> Methyl-6-methoxypy- <SEP> > <SEP> g <SEP> g <SEP>
<tb> razin-2-carboxylat
<tb> 6-Methoxy-2-morpholinocarbonylpyrazin
<tb>
Die neuen Verbindungen nach Formel (I) können erfindungsgemäss nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
EMI3.2
EMI3.3
stoffatomen darstellt.
Nach dem vorstehend angegebenen Schema werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen (I) oder (III) aus einem entsprechenden Pyrazin-2-carbonsäurederivat als Ausgangsmaterial hergestellt.
Die erste Veresterung zur Gewinnung der Verbindung (III) wird durch Rückflusskochen eines entsprechenden Ausgangsmaterials mit einem C-Cg-Alkanol in Gegenwart eines Katalysators, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Thionylchlorid, durchgeführt.
Die Amidierung zwecks Herstellung der Verbindung (I) wird durch Behandlung des entsprechenden Esters (III) mit einem kleinen Überschuss des entsprechenden Amins, z. B. Piperidin, Morpholin oder Oxazolidin, in der üblichen Weise durchgeführt.
EMI3.4
Hyperlipämie, Arteriosklerose, myocardischen Infarkten und Nephrose.
Die Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiel1 :EineSuspensionvonPyrazincarbonsäure(16g)in22%igermethanolischerHC1-Lösung (100 ml) wird auf einem Dampfbad 1 h unter Rückfluss gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmit-
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dampft, wobei ein fester Stoff hinterbleibt, der in Äther (200 ml) gelöst und von geringen Verunreinigungen abfiltriertwird. Beim Abdampfen des Lösungsmittel erhält man Nadeln (9 g) mit einem Schmelzpunkt von 580C. Das Produkt wird aus Äther umkristallisiert, wobei Nadeln von Methylpyrazincarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 58,5 bis 60, 50C erhalten werden.
Beispiel 2 : Eine Lösung von Methylpyrazincarboxylat (13, 8 g) in trockenem Morpholin (17,4 ml) wird 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des überschüssigen Morpholins im Vakuum wird der dunkelbraune, ölige Rückstand durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird.
Der aus dem Eluat erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei Morpholinocarbonylpyrazin (17, 4 g) als schwach gelbe Flüssigkeit anfällt ; Siedepunkt
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02flüsse Film IR v cm-3=1642 bis 1631. max
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EMI4.3
<tb>
<tb> (C <SEP> HgOH <SEP> : <SEP> CHC1 <SEP> = <SEP> l <SEP> : <SEP> l)Analyse <SEP> : <SEP> C9H11N3O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 55,95 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 75
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 55, <SEP> 13 <SEP> H <SEP> =5,59 <SEP> N=21, <SEP> 32
<tb>
2-Morpholinocarbonyl-4-methylpyraziniumjodid (F. = 196 bis 1970C ; Zers.) wurde aus Morpholinocarbonylpyrazin und Methyljodid erhalten.
EMI4.4
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> NJ
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 35,83 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 21 <SEP> N <SEP> = <SEP> 12,54
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 36, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> N <SEP> = <SEP> 12, <SEP> 49. <SEP>
<tb>
Beispiel 3: Die Umsetzung wird genau wie oben mit 13, 8 g Methylpyrazincarboxylat und 17, 4 ml Morpholin durchgeführt.
Der dunkelbraune, ölige Rückstand wird in Chloroform (11) gelöst und die Lösung wird mit drei Anteilen einer Zeigen Natriumbicarbonatlösung (jeweils 80 ml), die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die aus der Chloroformlösung erhaltene Flüssigkeit wird in Wasser (800 ml) gelöst und die Lösung wird mit Äther (150 ml) gewaschen, mit Aktivkohle CH3OH (3, 2g) entfärbt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei eine Flüssigkeit erhalten wird. Dieses Material wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 5 g Morpholinocarbonylpyrazin als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 1230C bei 0,02 mm Hg erhalten werden.
Beispiel 4 : 0,907 g Morpholin werden 0,35 g Methyl-6-methoxypyrazin-2-carboxylat zuge-
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sung wird mit Aktivkohle entfärbt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 470 mg Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird in Chloroform gelöst und auf einer Silikagelsäule chromatogra- phiert. Bei der Eluierung mit Chloroform erhält man 254 mg 6-Methoxy-2-morpholinocarbonylpyrazin.
Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110, 5 C.
219, = UV # max M (log e) 3 (4.04), 290,8 (3,82). max IR v@ cm=3035, 1581, 1535,1638. max
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EMI4.7
<tb>
<tb> H. <SEP> : <SEP> CH <SEP> OHAnalyse <SEP> : <SEP> CloH13 <SEP> NsOs <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 53,80 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 87 <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 83 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 54,30 <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 86 <SEP> N <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 48. <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : a) 18, 5 ml Phosphorylchlorid werden 2, 5 g 2-Pyrazincarbonsäure-4-oxyd zugesetzt und die Suspension wird unter Rühren allmählich erwärmt, bis die exotherme Reaktion, die bei etwa 500C auftritt, aufgehört hat. Die Lösung wird noch 15 min unter Rückfluss erhitzt, worauf 2/3 der Lösung im Vakuum entfernt werden. Das dunkle Gemisch wird abgekühlt und unter kräftigem Rühren stetig auf Eisstücke gegossen, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen wird. Das Produkt wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Der Extrakt wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen
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und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und dem Umkristallisieren des Rückstandes (1, 5 g) aus Wasser erhält man eine reine Probe von 6-Chlorpyrazin-2-carbonsäure
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EMI5.2
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> C5H3CIN2O2
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 37, <SEP> 81 <SEP> H <SEP> = <SEP> 1,90 <SEP> N <SEP> = <SEP> 17,66 <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 22, <SEP> 36 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 38, <SEP> 09 <SEP> H <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 40 <SEP> N <SEP> = <SEP> 17,70 <SEP> Cl <SEP> = <SEP> 22,04.
<tb>
b) 6-Chlorpyrazin-2-carbonsäure (0,872 g) wird in absolutem Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung wird in Anteilen der gerührten Natriummethoxydlösung aus Natrium (0, 375 g) und absolutem Methanol (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Dann wird der grösste Teil des Lösungsmittels abgedampft und der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser gelöst.
Die wässerige Lösung wird mit 10'figer Chlorwasserstoffsäure-Lösung neutralisiert und eingedampft, bis sich Kristalle abscheiden. Das gebildete Gemisch wird abgekühlt, der Niederschlag wird eingesammelt und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 6-Methoxypyrazin-2-carbonsäure beträgt 0,67 g (F. = 175 bis 177, 5 C).
Nachdem Umkristallisieren aus Wasser erhält man farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177, 5 C.
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EMI5.4
<tb>
<tb> mJlAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> N.
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 47, <SEP> 76 <SEP> H <SEP> = <SEP> 3,92 <SEP> N <SEP> = <SEP> 18,18
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C=47,62 <SEP> H=3, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> = <SEP> 17, <SEP> 87. <SEP>
<tb>
c) Eine Suspension von 6-Methoxypyrazin-2-carbonsäure (0, 4g) in 15%igermethanolischer Chlorwasserstoffsäure-Lösung (5 ml) wird 40 min auf einem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einer kleinen Menge Wasser gelöst. Dann wird der Lösung Natriumchlorid zugesetzt und diese wird mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei das Rohprodukt (0,427 g) hinterbleibt, das aus Petroläther umkristallisiert wird, wobei reines Methyl-6-methoxypyrazin-2-carboxylat (F. = 72 bis 73, 5 C) erhalten wird.
HO
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IR v cm = 1584,1544, 1722. max
EMI5.6
EMI5.7
<tb>
<tb> (CHCl3Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> NOg
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 49,98 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,80 <SEP> N <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 63 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 50, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> = <SEP> 4,81 <SEP> N <SEP> = <SEP> 16,67.
<tb>
Beispiel 6 : Eine Lösung von 6, 90 g Methylpyrazincarboxylat in 17, 9 ml trockenem Piperidin wird 30 min lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Piperidins im Vakuum wird der dunkelbraune, ölige Rückstand durch Silikagelchromatographie gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird.
Der aus dem Eluat erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4, 48 g Piperidinocarbonylpyrazin als schwach gelbe Flüssigkeit anfällt :
Siedepunkt bei 0, 1 mm Hg = 120 C,
Schmelzpunkt = 68 bis 69 C.
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<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<tb>
<tb> mAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HNgO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62, <SEP> 80 <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,85 <SEP> N <SEP> = <SEP> 21,98
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 62,22 <SEP> H <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> N <SEP> = <SEP> 21, <SEP> 82. <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel
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worin X einen niederen Alkoxy-, Piperidino-, Morpholino - oder Oxazolidinorest und Y Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest bedeuten, wobei im Falle X eine Alkoxygruppe darstellt, Y ebenfalls eine Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazin-2-carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
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worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkanol in Gegenwart eines Katalysators zu einem Ester der allgemeinen Formel
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worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, worauf man gegebenenfalls den Ester mit Piperidin, Morpholin oder Oxazolidin umsetzt.