DE1795402B2

DE1795402B2 - 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoy I)l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin

Info

Publication number: DE1795402B2
Application number: DE1795402A
Authority: DE
Inventors: Claude Paris Fauran; Gerard Malesherbes Loiret Huguet; Bernard Meudon Hauts-De-Seines Pourrias; Guy Paris Raynaud; Michel Paris Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1967-09-29
Filing date: 1968-09-26
Publication date: 1974-04-25
Also published as: CH490397A; NL6813552A; FR8198M; FR1603092A; DE1795402A1; SE345664B; LU56895A1; GB1168108A; US3590034A; BE720838A; ES358503A1; DE1795402C3; IT1070069B; NL133757C

Description

und seine Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Äthylester der 1 - Piperazinoessigsäure

NH N-CH₂-COOC₂H₅

mit einem 3,4,5-Trimethoxycinnamoylhalogenid OCH₃

Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionstnediums umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

H₃CO

=CH—CO—Hal

OCH₃

in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer

OCH₃ Die Erfindung betrifft 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoylj-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin der Formel

H,C0-

OCH₃ = CH-CO-N N-CH₂-COOC₂H₅

und seine Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den Äthylester der 1-Piperazinoessigsäure

N-CH₂- COOC₂H₅

mit einem 3,4,5-Trimethoxycinnamoylhalogenid OCH₃

CH=CH-CO-HaI

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Weiterhin wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, durchgeführt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums liegen muß.

Die Verbindung wird unter Verwendung an sich bekannter Arbeitsweisen, wie Verdampfen des Lösungsmittels, Destillieren oder Umkristallisieren, isoliert und gewonnen.

Die Salze werden in üblicher Weise durch Einwirkung organischer oder anorganischer Säuren auf die freie Base erhalten.

Die Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 ist an Hand des nachstehenden Beispieles näher beschrieben.

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Beispiel

OCH₃

in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediuma umsetzt und die so erhaltene Base gegebenenfalls anschließend mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt. Das für die Reaktion eingesetzte alkalische Mittel, das in der Lage sein muß, die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure abzufangen, ist vorzugsweise Natriumcarbonat, Natronlauge oder Pyridin.

Eine Benzollösung (300 ml) von 0,2 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester wird mit 0,2 Mol 3,4,5-Trimethoxycinnamoylchlorid in Gegenwart von 0,3 Mol Natriumbicarbonat behandelt. Nach einstündigem

Kontakt bei Umgebungstemperatur erhitzt man eine Stunde unter Rückfluß. Die Benzollösung wird dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Festprodukt, das in Isopropyläther um-

kristallisiert wird. F. = 96° C.

Diese Base ergibt nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure ein Hydrochlorid. F. = 200⁰C unter Zersetzung.

Durch Einwirkung von Maleinsäure erhält man das saure MaleaL F. = 130⁰C.

Untersuchungen an Versuchstieren zeigten folgende Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Coronardilatatorische Eigenschaften, die bei der Messung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene beim Hund gezeigt werden: Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem oder intraduodenalem Weg ruft eine Coronardilatation und eine Verminderung der Coronarbeständigkeit hervor, die von einer Verminderung des Myocard-Sauerstoffverbrauchs begleitet ist.

Hypotensive Eigenschaften, die bei Hund, Katze, Kaninchen und Ratte bei intravenöser Injektion oder Perfusion auf oralem oder intraduodenalem Weg beobachtet werden: Die Erniedrigung des Blutdruckes tritt besonders beim Niveau des diastolischen Druckes in Erscheinung. Auf Grund der sehr guten lntestinalresorptioo der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die zur Erreichung eines Effekts auf oralem Weg erforderlichen Dosen nur sehr wenig größer als die bei intravenösem Weg aktiven Dosen.

Man beobachtet auch eine Verminderung der hyperlensiven Wirkungen von bei der Ratte mit intravenöser Perfusion verabreichtem Angiotensinamidum, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen vorbeugend auf oralem Weg verabreicht werden. Diese Wirkung wird bei 1/20 der DL₅₀ beobachtet.

Vasodilatatorische Eigenschaften, die bei der Untersuchung der peripheren Vasomotorizität durch Messung der Durchflußmenge der Schenkelartcric bei konstantem Diuck bei Hund und Kaninchen in Erscheinung treten: Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intraarteriellem Weg ruft eine Erhöhung der Durchflußmenge hervor, was zu einer peripheren Vasodilatation führt.

Diuretische Eigenschaften, die sich durch Vermehrung der Urinausscheidung von Wasser und Chlor- und Natriumionen zeigen. Diese Wirkung ist insbesondere bei der Ratte untersucht worden.

Antiarhythmische Eigenschaften, die zu einem Verschwinden von Extrasystolen führen, die durch Verabreichung einer cardiotoxischen Substanz, wie Bariumchlorid, hervorgerufen worden sind.

Sedative Eigenschaften, die als Folge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen beobachtet werden: Diese Wirkung ist bei der Maus nach einem aktimetrischen Verfahren unter Verwendung eines Käfigs mit Lichtbündeln und photoelektris,chen Zellen, durch den Test des Entweichens auf der geneigten Platte und durch Untersuchung der durch elektrische Stimulierung erzeugten Aggressivität gezeigt worden.

Akute Toxizität bei der Maus

DL₅₀ auf intravenösem Weg .. 300 mg/kg auf oralem Weg 1300 mg kg

Coronardilatatorische Wirkung (intravenös)

Bei 15 mg/kg: Vermehrung der Durchflußmenge dei Coronarsinusvene um 50%, Verminderung des

Myocard-SauerstofTverbrauchs um 20%, Dauer

dieser Wirkungen 15 Minuten.
Bei 25 mg/kg: Erhöhung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene um 70%, Verminderung des Myocard-Sauerstoffverbrauchs um 30%. Dauer dieser Wirkungen 30 Minuten.

Hypotensive Wirkung (intravenös)

Bei der Katze bei 20 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdruckes um 30% während einer Zeit-■5 spanne von 10 Minuten oder mehr.

Beim Hund bei 15 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdrucks um 16% für eine Zeitspanne von 15 Minuten.

Bei 20 mg/kg: Verminderung des mittleren Blutdrucks um 50% für eine Zeitspanne von 20 Minuten oder mehr.

Beim Hund (intraduodenal) bei 25 mg/kg: Erniedrigung des mittleren Blutdrucks um 6G% während einer Zeitspanne von 1 Stunde.

Antiaiigiotensinamidumwirkung (oral)

Bei 75 mg/kg: Erniedrigung der hypertensiven Aktivität von Angiotensinamidum um 35%.

Vasodilatatorische Aktivität (intraarteriell)

Beim Kaninchen bei 250 Mikrogramm/kg: Erhöhung

des Schenkeldurchflusses um 100%.
Beim Hund bei 125 Mikrogramm/kg: Erhöhung des Schenkeldurchflusses um 50%.

Antiarhythmische Aktivität (intravenös)

Beim Kaninchen bei 25 mg/kg: Unterdrückung der durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufenen Extrasystolen.

Sedative Aktivität (oral)

Bei der Maus—Aktimetrie: Dosis mit 50% Hypomotilisierung = 230 mg/kg.

Entweichtest auf der geneigten Platte: Dosis mit 50% Hypomotilisierung = 180 mg/kg.

Inhibierung der durch elektrische Stimulierung so erzeugten Aggressivität: 50% Dosis = 145 mg/kg.

Vergieichsversuche

Die erfindungsgemäße Verbindung 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl) - 1 - (äthoxycarbonylmethyl) - piperazin wurde mit zwei Handelsprodukten, dem N-[3-Phenylpropyl(2)]-l,l-diphenylpropyl(3)-amin,

CH₃

(C₆HS)₂-Ch-CH₂-CH₂-NH-CH-CH₂-C₆H₅

(Piienylamin), und dem 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(carbäthoxymethoxy)-cumarin,

yvov

C₂H₅O-CO-CH₂-O

(Carbocromenum) verglichen.

CH₃

O
CH₂-CH₂-N(C₂H₅J₂

(H)

(III)

Untersucht wurde die Wirkung von I, II und III hinsichtlich

1. der Koronarleistung, der SauerstofTbeladung des Blutes und der Säuerstoflextiaktion durch das Myokard und

2. der adrenergischen Betarezeptoren.

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

a) Intravenöse Infusion an einem anästhesierten Hund

Verbindung

1	25	11	2,5	in	5
300	15	30
< 1/10	>l/6	>l/6
70	60	90
150	140	120

Dosis (mg/kg)

Intravenöse Toxizität
(Mäuse) DL 50
(mg/kg)

Dosis/DL 50

Leistungssteigerung des
venösen Koronarsinus
(%)

Zunahme des Sauerstoffvolumens im venösen
Koronarblut (%)

Der vorstehenden Zusammenstellung kann entnommen werden, daß unter gleichen experimentellen Bedingungen zur Erzielung vergleichbarer pharmakologischer Effekte für II und III im Vergleich zu I rund um 67% höhere relative toxische Dosen verabreicht werden müssen.

b) Intraduodenale Wirkung an einem anästhesierten Hund

Bei Verabreichung von 50 mg/kg 1, entsprechend 1/26 der letalen Dosis bei Mäusen bei oraler Verabreichung (1300 mg/kg), wurden eine Verbesserung der Leistung des venösen Koronarsinus und der Sauerstoffbeladung des venösen Koronarblutes um 50% und eine Abnahme der Sauerstoffentnahme durch das Myokard um 30% beobachtet.

Unter den gleichen Versuchsbedingungen erwiesen sich II und III als inaktiv hinsichtlich dieser drei Parameter, und zwar selbst dann, wenn Dosen von V_s der letalen Dosis für Mäuse bei oraler Verabreichung angewendet wurden.

2. In vitro unterbindet i in Konzentrationen bis zu 1/10 000 die Einflüsse eines /(-stimulierenden Mittels auf die chronotrope und inotrope Wirkung der aus Meerschweinchen isolierten Herzohren.

Die Wirkkonzentration 50 von I auf die Inotiopie beträgt 13 μg/ml.

Unter gleichen Versuchsbedingungen übt auch II die Inhibitorwirkung aus, und zwar bis hinab zu mit I vergleichbaren Konzentrationen. Die Wirkkonzentrationen 50 von II liegen jedoch stets über denen von I, hinsichtlich der Inotropie beispielsweise bei 29 μg/ml. III ist bei diesen Konzentrationen vollkommen unwirksam.

Zusammenfassend ist also festzustellen, daß I und II bei vergleichbaren Konzentrationen inhibitorisch auf die adrenergischen Betarezeptoren wirken, sich aber in folgenden Punkten unterscheiden:

die Wirkung von I auf das Koronarsystem und den Metabolismus des Myokards tritt bei intravenöser Applikation bereits bei Dosen ein, die weiter von der DL 50 entfernt sind als im Falle von II;

hinsichtlich beider Parameter ist I im Gegensatz zu II auch intraduodenal wirksam, und
im Gegensatz zu II (vgl. Rote Liste) sind für I keine Kontraindikationen angezeigt.

Von 111 unterscheidet sich I unter anderem in folgenden Punkten:

die Wirkung von I auf das Koronarsystem und den Metabolismus des Myokards tritt bei intravenöser Applikation bereits bei Dosen ein, die weiter von der DL 50 entfernt sind als die für II erforderlichen Dosen, und
im Gegensatz zu III ist I hinsichtlich beider Parameter auch intraduodenal wirksam und ist, ebenfalls im Gegensatz zum unwirksamen II, aktiv bezüglich der adrenergischen Betarezeptoren.

Es kann also festgestellt werden, daß allein (I) intraduodenal wirksam ist, und zwar in einer Weise, die eine effektive perorale Verabreichung ermöglicht.

Zur therapeutischen Verabreichung der Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich folgende Dosierungen:

Tabletten mit 100 mg: 1 bis 3 Stück pro Tag;
Tabletten mit verlängerter Wirkung mit 300 mg:

1 Stück pro Tag;
Injektionslösung mit 100 mg (2-ml-Ampullen):

1 bis 2 Ampullen pro Tag (intravenös oder intramuskulär).

Claims

I 795402 Patentansprüche:

1. 4-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-l-(älhoxycarbonylmethyl)-piperazin der Formel

OCH₃

CH=CH-CO-N N-CH₂-COOC₂H₅

OCH₃