DE2234332B2 - 1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2234332B2
DE2234332B2 DE2234332A DE2234332A DE2234332B2 DE 2234332 B2 DE2234332 B2 DE 2234332B2 DE 2234332 A DE2234332 A DE 2234332A DE 2234332 A DE2234332 A DE 2234332A DE 2234332 B2 DE2234332 B2 DE 2234332B2
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piperidyl
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oxobenzimidazoline
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Shigeho Takarazuka Inaba
Isamu Minoo Maruyama
Masaru Nakao
Kikuo Sasajima
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Izumi Osaka Yanagihara
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

- 7 C
100 I
= der Mittelwert des ödematisierten Pfotenvolumens der behandelten Gruppe,
= der Mittelwert des ödematisierlen Pfotenvolumens der Kontrollgruppe.
h 4-
ζ«) -ρ\
\p-QJ
Ui-h\.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. wie Schwefelsäure, Phosphorsäure. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäurc. Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure. Apfelsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure. Zimtsäure, Essigsäure. Benzoesäure. Gluconsäure und Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter antiphlogistischer, analgetischer, sedierender, krampflösender und antihypertensiver Wirkung. Die antiphlogistische Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt:
Zur Bestimmung der antiphlogistischcn Aktivität wurden einige Verbindungen der Erfindung mit Indomethacin im Rattenpfotentest untersucht. In die Hinterpfote einer Ratte werden 0.05 ml einer l%igcn Lösung von Carrageenin in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung injiziert. I Stunde vorher wird die zu untersuchende Verbindung oral verabfolgt. Für jede Dosts werden sechs Ratten verwendet. Das Pfotenvolumen wird 3. 4 und 5 Stunden nach Injektion der Carrageenin-Lösung bestimmt und der Durchschnittswert der drei Werte für die Berechnung verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die prozentuale Hemmung des Ödems wird nach folgender Gleichung berechnet: <*>
ii. />, P und Q haben folgende Bedeutung: 1. Verbindungen der Erfindung
ti = 200 mg/kg,
h = 50 mg/kg,
P = Hemmung bei einer Dosis von 200 mg/kg,
Q = Hemmung bei einer Dosis von 50 mg/'kg.
2. Indomethacin
ii = 20 mg/kg,
/'=10 mg/kg,
P = Hemmung bei einer Dosis von 20 mg/kg, Q = Hemmung bei einer Dosis von 10 mg/kg.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
1. 1 -11 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyl|-2-oxobenzimidazolin,
2. 1 -1! - [3 - (p - Fluorphenoxy) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyl|-2-oxobenzimidazolin,
3. 1 -! 1 - [3 - (p - Fluorphcnylsulfinyl) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyll-2-oxobenziinidazolin,
4. l-ll-[3-(p-Tolylmercaptoi-2-acctyloxypropyl]-4-piperidyl!-3-acetyl-2-oxobenzimidazolin,
5. 1-jl -[3-(p-Fluorphenoxy)-2-acetyIoxypropyl]-4-piperidyl}-3-acctyl-2-oxobcnzimidazolin,
6. Indomethacin.
Tabelle I
Ver
bin
dung
Dosis Hem
in 11 η υ
des
Ödems
Img kg) Hemm
dosis
LD51,
60"/nige Hemm
dosis
(mgkg) ,%. 680 (mg'kgl
I 200
50
71,3
39,0
620 147 4,6
2 200
50
80,0
68.0
>1000 <50 > 12,4
3 200
50
63,6
32,3
>1000 153 >6,5
4 2(X)
50
61,6
32,1
720 192 >5.2
5 200
50
67,5
31.4
169 4,2
Fortsetzung
Vcr- Dosis
bindung
Hemmuni!
des
Odems
L D51,
6()noige Hemmdosis
(mg/kg) ("/ο I
(mg kg) (mg kg)
20
10
67,5
56,4
43,6
13.2
LD51,
60%ige Hemmdosis
2,19
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 2,77 g 1,2 - Epoxy - 3-(p - Ouorphenylmercapto) - propan. 3,26 g 1 - (4 - Piperidyl)-2-oxobenzimidazolin und 50 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaklionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1 - 11 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto)-2· hydroxypropyl]-4-piperidyl |-2-oxobenzimidazolin vom F. 133 bis 138 C. Nach Umkristallisation aus Benzol schmelzen die weißen Kristalle bei 157 bis 159" C.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -j 1 -[3-(p-Tolylmercapto)-2-hydroxypropyI]-4-piperidyl}-2-oxoben7.imidazolin. F. 155 bis
157° C.
1-11 -[3-(p-Toly loxy )-2-hydroxypropyl]-4-piperi-
dyl}-2-oxobenzimidazolin, F. 163 bis 164 C, 1 ■! I -[3-(p-Fiuorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-pipe:ridyl}-2-oxobenzimidazolin. F. 177 bis
178" C,
l-{l-[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-pipcridyl}-2-oxobenzimidazolin-oxolat,
F. 190 bis 192" C (Zers.),
l-!l-[3-(p-Tolylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin-oxalat.
F. 210 bis 21 TC (Zers.).
Beispiel 2
Fin Gemisch aus 2.2 g 1 -11 - [3 - (p - Fluorphenoxy)-2 - acetoxypropyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolidin, 1,1g Kaliumhydroxid, 5ml Wasser und 20ml Äthanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wird die gebildete Fällung abfiltriert und getrocknet. Man erhält das
1 - [1 - [3 - (p - Fluorphenoxyl - 2 - hydroxypropyl]-4 - piperidyl! - 2 - oxobenzimidazolin vom F. 175 bis 176 C. Nach Umkristallisalion aus Benzol schmelzen die weißen Kristalle bei 177 bis 178 C.
Beispiel 3
ίο Ein Gemisch aus 2,2 g 1-|1-[3-(p-Tolylmercapto)-
2 - hydroxypropyl] - 4 - piperidyl;■ - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin, 5.1 g Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100ml Chloroform und 150 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 0,55 g Oxalsäure in isopropanol versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 1 -'1 - [3- (p-Tolylmercapto)- 2 -acetoxypropyl] - 4 - piperidyl! - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazulin-oxalat abfiltriert und getrocknet. F. 197 bis 198 C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die weißen Kristalle bei 190 bis 200 C unter Zersetzung.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt: 1-{1-[3-(p-Fluorphenoxy)-2 - acetyloxypropyl] - 4 - piperidyl} - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin; F. 103 bis 103.5 C.
Beispiel 4
Eine Lösung von Ig 1 - |! - [3 - (p - Fluoi phenylmercapto) - 2 - hydroxypropyl] - 4 - piperidyl! - 2 - oxobenzimidazolin in 20ml Eisessig wird tropfenweise und unter Kühlung mit 0,6 g 35%igcr Wasserstoffperoxidlösung versetzt. 1 Stunde bei 20 bis 30 C gerührt und anschließend in 50 ml Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 0.25 g Oxalsäure in Isopropano] versetzt. Nach dem Abkühlen w ird das ausgeschiedene 1 -{1 -[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl] - 4 - piperidyH - 2 - oxobenzimidazolinoxalat abfiltriert und getrocknet. F. 180 bis I90C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das weiße Pulver bei 190 bis 192° C unter Zersetzung.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: -|4-Piperidyl|-2-oxübenzimida2oline der allgemeinen Formel I
    R1-f ;—W—CH2-CH- CH2-N >— N
    OR <\
    in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe. R1 ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, VV ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
  2. 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch ί und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder HilfsstolTen.
    Die chung 60%ige Hemmdosis wird nach folgender Gleiberechnet:
DE19722234332 1971-07-13 1972-07-12 1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2234332C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5222171A JPS5511670B1 (de) 1971-07-13 1971-07-13
JP5222171 1971-07-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2234332A1 DE2234332A1 (de) 1973-02-08
DE2234332B2 true DE2234332B2 (de) 1976-01-08
DE2234332C3 DE2234332C3 (de) 1976-08-19

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ID=

Also Published As

Publication number Publication date
DE2265034A1 (de) 1975-11-20
FR2145640B1 (de) 1975-10-31
GB1368012A (en) 1974-09-25
CA977348A (en) 1975-11-04
DE2234332A1 (de) 1973-02-08
SE393380B (sv) 1977-05-09
CH576466A5 (de) 1976-06-15
FR2145640A1 (de) 1973-02-23
JPS5511670B1 (de) 1980-03-26
NL7209646A (de) 1973-01-16
BE786155A (fr) 1972-11-03

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