DE2234332B2 - 1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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-
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- 7
C
100 I
= der Mittelwert des ödematisierten Pfotenvolumens
der behandelten Gruppe,
= der Mittelwert des ödematisierlen Pfotenvolumens
der Kontrollgruppe.
h 4-
ζ«) -ρ\
\p-QJ
\p-QJ
Ui-h\.
3°
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. wie Schwefelsäure, Phosphorsäure.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,
Sulfaminsäurc. Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure. Apfelsäure. Bernsteinsäure, Weinsäure.
Zimtsäure, Essigsäure. Benzoesäure. Gluconsäure und Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter
antiphlogistischer, analgetischer, sedierender, krampflösender und antihypertensiver Wirkung.
Die antiphlogistische Aktivität wurde folgendermaßen
bestimmt:
Zur Bestimmung der antiphlogistischcn Aktivität wurden einige Verbindungen der Erfindung mit
Indomethacin im Rattenpfotentest untersucht. In die Hinterpfote einer Ratte werden 0.05 ml einer l%igcn
Lösung von Carrageenin in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung injiziert. I Stunde vorher wird die zu untersuchende
Verbindung oral verabfolgt. Für jede Dosts werden sechs Ratten verwendet. Das Pfotenvolumen
wird 3. 4 und 5 Stunden nach Injektion der Carrageenin-Lösung
bestimmt und der Durchschnittswert der drei Werte für die Berechnung verwendet. Die
Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die prozentuale Hemmung des Ödems wird nach folgender
Gleichung berechnet: <*>
ii. />, P und Q haben folgende Bedeutung:
1. Verbindungen der Erfindung
ti = 200 mg/kg,
h = 50 mg/kg,
P = Hemmung bei einer Dosis von 200 mg/kg,
Q = Hemmung bei einer Dosis von 50 mg/'kg.
2. Indomethacin
ii = 20 mg/kg,
/'=10 mg/kg,
P = Hemmung bei einer Dosis von 20 mg/kg, Q = Hemmung bei einer Dosis von 10 mg/kg.
Es wurden folgende Verbindungen untersucht:
1. 1 -11 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyl|-2-oxobenzimidazolin,
2. 1 -1! - [3 - (p - Fluorphenoxy) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyl|-2-oxobenzimidazolin,
3. 1 -! 1 - [3 - (p - Fluorphcnylsulfinyl) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyll-2-oxobenziinidazolin,
4. l-ll-[3-(p-Tolylmercaptoi-2-acctyloxypropyl]-4-piperidyl!-3-acetyl-2-oxobenzimidazolin,
5. 1-jl -[3-(p-Fluorphenoxy)-2-acetyIoxypropyl]-4-piperidyl}-3-acctyl-2-oxobcnzimidazolin,
6. Indomethacin.
Ver bin dung |
Dosis | Hem in 11 η υ des Ödems |
Img kg) | Hemm dosis |
LD51, 60"/nige Hemm dosis |
(mgkg) | ,%. | 680 | (mg'kgl | ||
I | 200 50 |
71,3 39,0 |
620 | 147 | 4,6 |
2 | 200 50 |
80,0 68.0 |
>1000 | <50 | > 12,4 |
3 | 200 50 |
63,6 32,3 |
>1000 | 153 | >6,5 |
4 | 2(X) 50 |
61,6 32,1 |
720 | 192 | >5.2 |
5 | 200 50 |
67,5 31.4 |
169 | 4,2 | |
Fortsetzung
Vcr- Dosis
bindung
bindung
Hemmuni!
des
Odems
des
Odems
L D51,
6()noige Hemmdosis
(mg/kg) ("/ο I
(mg kg) (mg kg)
20
10
10
67,5
56,4
43,6
56,4
43,6
13.2
LD51,
60%ige Hemmdosis
2,19
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Ein Gemisch aus 2,77 g 1,2 - Epoxy - 3-(p - Ouorphenylmercapto)
- propan. 3,26 g 1 - (4 - Piperidyl)-2-oxobenzimidazolin
und 50 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Reaklionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die
gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1 - 11 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto)-2·
hydroxypropyl]-4-piperidyl |-2-oxobenzimidazolin
vom F. 133 bis 138 C. Nach Umkristallisation aus Benzol schmelzen die weißen Kristalle bei 157 bis
159" C.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -j 1 -[3-(p-Tolylmercapto)-2-hydroxypropyI]-4-piperidyl}-2-oxoben7.imidazolin.
F. 155 bis
157° C.
1-11 -[3-(p-Toly loxy )-2-hydroxypropyl]-4-piperi-
1-11 -[3-(p-Toly loxy )-2-hydroxypropyl]-4-piperi-
dyl}-2-oxobenzimidazolin, F. 163 bis 164 C,
1 ■! I -[3-(p-Fiuorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-pipe:ridyl}-2-oxobenzimidazolin.
F. 177 bis
178" C,
l-{l-[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-pipcridyl}-2-oxobenzimidazolin-oxolat,
l-{l-[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-pipcridyl}-2-oxobenzimidazolin-oxolat,
F. 190 bis 192" C (Zers.),
l-!l-[3-(p-Tolylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin-oxalat.
l-!l-[3-(p-Tolylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin-oxalat.
F. 210 bis 21 TC (Zers.).
Fin Gemisch aus 2.2 g 1 -11 - [3 - (p - Fluorphenoxy)-2
- acetoxypropyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolidin,
1,1g Kaliumhydroxid, 5ml Wasser und 20ml
Äthanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wird die gebildete
Fällung abfiltriert und getrocknet. Man erhält das
1 - [1 - [3 - (p - Fluorphenoxyl - 2 - hydroxypropyl]-4
- piperidyl! - 2 - oxobenzimidazolin vom F. 175 bis 176 C. Nach Umkristallisalion aus Benzol schmelzen
die weißen Kristalle bei 177 bis 178 C.
ίο Ein Gemisch aus 2,2 g 1-|1-[3-(p-Tolylmercapto)-
2 - hydroxypropyl] - 4 - piperidyl;■ - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin,
5.1 g Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 80 C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100ml Chloroform und 150 ml Wasser versetzt. Die wäßrige
Lösung wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 0,55 g Oxalsäure in isopropanol
versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 1 -'1 - [3- (p-Tolylmercapto)- 2 -acetoxypropyl]
- 4 - piperidyl! - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazulin-oxalat
abfiltriert und getrocknet. F. 197 bis 198 C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol
schmelzen die weißen Kristalle bei 190 bis 200 C unter Zersetzung.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 wird folgende Verbindung hergestellt: 1-{1-[3-(p-Fluorphenoxy)-2
- acetyloxypropyl] - 4 - piperidyl} - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin;
F. 103 bis 103.5 C.
Eine Lösung von Ig 1 - |! - [3 - (p - Fluoi phenylmercapto)
- 2 - hydroxypropyl] - 4 - piperidyl! - 2 - oxobenzimidazolin in 20ml Eisessig wird tropfenweise
und unter Kühlung mit 0,6 g 35%igcr Wasserstoffperoxidlösung versetzt. 1 Stunde bei 20 bis 30 C
gerührt und anschließend in 50 ml Wasser eingegossen, mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit
Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit
einer warmen Lösung von 0.25 g Oxalsäure in Isopropano]
versetzt. Nach dem Abkühlen w ird das ausgeschiedene 1 -{1 -[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]
- 4 - piperidyH - 2 - oxobenzimidazolinoxalat abfiltriert und getrocknet. F. 180 bis I90C
(Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das weiße Pulver bei 190 bis 192° C unter Zersetzung.
Claims (2)
- Patentansprüche: -|4-Piperidyl|-2-oxübenzimida2oline der allgemeinen Formel IR1-f ;—W—CH2-CH- CH2-N >— NOR <\in der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe. R1 ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, VV ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch ί und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder HilfsstolTen.Die chung 60%ige Hemmdosis wird nach folgender Gleiberechnet:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5222171A JPS5511670B1 (de) | 1971-07-13 | 1971-07-13 | |
JP5222171 | 1971-07-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2234332A1 DE2234332A1 (de) | 1973-02-08 |
DE2234332B2 true DE2234332B2 (de) | 1976-01-08 |
DE2234332C3 DE2234332C3 (de) | 1976-08-19 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR2145640B1 (de) | 1975-10-31 |
GB1368012A (en) | 1974-09-25 |
CA977348A (en) | 1975-11-04 |
DE2234332A1 (de) | 1973-02-08 |
SE393380B (sv) | 1977-05-09 |
CH576466A5 (de) | 1976-06-15 |
FR2145640A1 (de) | 1973-02-23 |
JPS5511670B1 (de) | 1980-03-26 |
NL7209646A (de) | 1973-01-16 |
BE786155A (fr) | 1972-11-03 |
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---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |